前S1抗原在乙型肝炎病毒诊断和治疗中的研究进展

黄丽丽　吴玉璘

[摘要] 前S1抗原是位于乙型肝炎病毒（HBV）颗粒表面的一种膜蛋白。近些年有临床研究显示，前S1抗原在乙肝感染的早期就能出现在血清中，可用于乙肝病毒感染的早期诊断。前S1抗原与HBV-DNA、HBeAg检测高度符合，是HBV-DNA、HBeAg检测指标的补充和对照；前S1抗原的转阴时间及持续阳性提示了乙肝病毒感染后的疾病转归。因此，前S1抗原可作为HBV诊断和治疗的重要依据。本文就前S1抗原的结构和功能，其在HBV感染有关的肝脏疾病中的临床应用进行综述。

[关键词] 乙肝；前S1抗原；急性肝炎；慢性肝炎；肝癌

[中图分类号] R512.6 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）09（c）-0062-04

[Abstract] Pre-S1 antigen is a membrane protein which is located at the surface of hepatitis B virus （HBV） particle. Recently，a lot of studies suggested Pre-S1 antigen could be detected in blood and used as a marker of the early infection of HBV. The detection of Pre-S1 antigen is highly consistent with the detection of HBV-DNA and HBeAg to be the supplement and reference. The clearance time and continuing positive of Pre-S1 antigen could respectively indicate the prognosis of the infection of HBV. Therefore， Pre-S1 antigen could be used as an important tool for the diagnosis and therapy of hepatitis B virus infection. In this study， we will summarize the structure and function of Pre-S1 antigen and it clinical use in liver diseases associated with hepatitis B virus infection.

[Key words] Hepatitis B； Pre-S1 antigen； Acute hepatitis； Chronic hepatitis； Liver cancer

乙型肝炎病毒（HBV）感染是世界流行疾病，也是全球关注的焦点，因为地区差异，不同国家地区的情况会有所不同。世界卫生组织报道全世界曾感染过乙肝约有20亿人，全球每年约有100万人死于HBV感染疾病[1]。我国是HBV全球感染的高发地区，长期以来，HBV的感染率、发病率、患病率等均排名世界前列，其中流行率达7.2%[2]。开展HBV血清标志物检测，了解HBV感染机制，监测HBV复制情况，成为了临床上HBV诊断和治疗的重要依据。目前，HBV五项血清标志物和HBV—DNA检测是HBV感染和复制的常用检测评判指标。近些年来随着免疫学和分子生物学的不断发展，有临床研究显示，前S1抗原与HBV-DNA的检测一致性较好，能够反应HBV感染者的病毒复制情况，前S1抗原的检测与HBV-DNA意义相似[3-6]。本文就HBV前S1抗原近些年的研究进展进行综述。

1 HBV前S1抗原的基因结构

HBV-DNA由3200个碱基对构成，主要包含了正链（S）和负链（L）两个部分。其中的负链核苷酸序列至少有4个开放读码框：S、C、P、X区；其中S区分为3区：前S1区、前S2区、S区。S1区编码108～119个氨基酸的前S1蛋白，S2区编码55个氨基酸的前S2蛋白，S区编码226个氨基酸的S蛋白。前Sl抗原由乙肝病毒前S1基因编码，主要存在于完整的Dane颗粒、管型颗粒表面，而前S1蛋白上的氨基酸21～47片段是HBV感染起重要作用的片段，机体感染HBV后，HBV不能直接破坏肝脏，病毒会附着于肝细胞表面，这时候通过该氨基酸片段的介导作用HBV病毒就能够侵入肝细胞，从而损害肝细胞，所以该氨基酸片段也是导致HBV传染的重要片段。

2 HBV前S1抗原的免疫原性

前S1抗原位于完整的HBV病毒颗粒表面，HBV特异结合肝细胞的主要位点位于前S1区的21～47肽段，而前S1序列中又有相关的T细胞、B细胞表位，所以前S1抗原具有一定的免疫原性，在免疫反应中能够参与宿主对病毒的免疫识别，从而诱导机体产生相应抗体。有研究显示HBV的前S区突变会形成免疫选择，导致HBV持续感染加速疾病进程，甚至恶化为原发性肝癌[7]。前S1抗原在乙肝疫苗中具有较强的免疫原性，能够刺激机体产生免疫应答，激发体液免疫和细胞免疫，若前S1抗原区段缺失会引起免疫选择，从而导致肝损伤，影響疾病转归。

3 HBV前S1抗原的反式转录激活功能

HBV的包膜蛋白有3种：大蛋白、中蛋白和小蛋白。其中大蛋白为前S1抗原、前S2抗原、S抗原的合称；中蛋白为前S2抗原和S抗原的合称；小蛋白就是指S抗原。这三种蛋白都是Ⅱ型跨膜糖蛋白。研究发现HBV-DNA整合并且重装时，前S1抗原结合了DNA的结合域，这时的前S1抗原具有反式激活作用[8]。前S1抗原是由前S1基因编码的一种蛋白，与肝硬化的发生有一定关联，它能够被多种因素反式激活，前S1抗原的反式激活蛋白5（PS1TP5）开放读码框长度为438 bp，它编码145个氨基酸。PS1TP5在一定程度上能够参与人类的免疫调节、物质代谢和信号转导等活动，而且它与肝脏的肝纤维化、肿瘤发生有密切关联。因为HBV前S1蛋白具有反式激活作用，纪冬等[9]成功克隆了前S1蛋白反式激活基因PS1TP1的启动子DNA序列，而且该序列的活性也得到了基因技术的确证，应用噬菌体展示技术筛选出其结合蛋白，该实验提示了PS1TP1与人类体内的信号转导途径有一定关联，展示了相关基因的功能，为HBV机制的研究打开了新的思路。endprint

4 HBV前S1抗原的临床意义

4.1 HBV前S1抗原与HBV血清检测标志物的相关性

4.1.1 HBV前S1抗原与HBsAg的相关性 HBsAg是乙肝感染的标志，HBsAg阳性出现在急、慢性乙型肝炎病毒患者或无症状的HBsAg携带者的血清中。但是HBsAg阳性不能表明HBV是否处于病毒复制状态，而且HBsAg阴性也不能排除没有感染HBV。

冷俊等[10]通过检测452例HBsAg阳性标本的前S1抗原，以此研究分析了前S1抗原与不同乙肝模式间的相应关系，其中大三阳、HBsAg加抗-HBc（+）以及小三阳的前S1抗原阳性率分别为88.73%、72.04%、60.83%，而其余HBsAg阴性的各种模式中前S1抗原检测均为阴性，说明前S1抗原与HBsAg有较好的相关性，两者均可作为HBV感染的检测指标。

4.1.2 HBV前S1抗原与HBeAg的相关性 HBeAg是HBV复制的检测指标，临床上一般HBeAg阳性同时伴随着HBsAg的阳性。在乙肝两对半模式中的大三阳即HBeAg阳性，乙肝病毒复制处于活跃阶段，此时血清具有较强的传染性。若急性乙肝患者的HBeAg阳性持续3个月以上，则有转向慢性乙型肝炎的倾向。HBeAg阴转一般表示病毒复制水平降低，病变趋于静止，但并不意味着乙肝病毒复制的停止。

熊格等[11]在对248例的乙肝患者进行血清检测后，发现HBV-DNA的阳性率为62.5%，前S1抗原阳性率为56%，HBeAg的阳性率为36.3%，HBeAg的阳性率最低，这提示了HBeAg阴性并不意味着病毒复制的终止，HBeAg阴性患者的传染性不能忽视，同时也表明了前S1抗原能够辅助判断HBV的感染和复制。Castelain等[12]也同样认为HBeAg阴性并不意味HBV复制的停止，这可能与HBeAg阴性的乙肝患者的C区发生了基因突变有关联。

4.1.3 HBV前S1抗原与谷丙转氨酶的相关性 谷丙转氨酶（ALT）是肝脏的相关指标，血液中检出高水平的ALT，主要是由于肝脏细胞发生了损害。所以肝脏部位的病变，如病毒性肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝脓肿、肝癌等肝脏疾病都会导致血液中的ALT不同程度的升高。ALT与肝细胞受损程度直接相关，是反映肝细胞受损和坏死的指标。

王小杰等[13]从临床选取了200例乙肝患者的标本，并对这些标本分别进行HBV前S1抗原和ALT检测。实验结果显示159例的ALT升高组中前S1抗原阳性123例，阳性率达77.4%，在41例的ALT正常组中前S1抗原阳性16例，阳性率达39%。分析实验结果，可以看出肝细胞早期损伤时，前S1抗原反应较晚，而ALT反应出现相对较早。所以前S1抗原和ALT的联合检测一定程度上可作为慢性乙型肝炎患者的复检指标，从而指导该类患者的下一步治疗。而林凤金等[14]的研究中其选取的195例ALT正常的HBV感染无症状HBsAg阳性者中前S1抗原阳性的有47例，阳性率占24.1%，说明HBV携带者在ALT正常情况时也不能排除其病毒复制的发生，也同样印证了前S1抗原和ALT联合检测的必要性和互补性。

4.1.4 HBV前S1抗原与HBV-DNA的相关性 乙肝前S1抗原与HBV-DNA有较好的相关性。Xia等[15]发现乙肝前S1抗原能反映乙肝病毒的感染，检测结果显示与HBV-DNA相关。罗慧琴等[16]检测了225例标本的HBV血清标志物和前S1抗原及HBV-DNA，结果大三阳组前S1抗原阳性率为96.66%，HBV-DNA阳性率为95%；小三阳组前S1抗原阳性率为93.10%，HBV-DNA阳性率为50.86%；在HBsAg阳性标本中，前S1抗原阳性率为94.74%，HBV-DNA阳性率为66.32%，这提示了HBV-DNA和HBV前S1抗原有较高的相关性，对其进行联合检测有利于乙肝病情的判断和诊治，提高乙肝疗效。许多资料研究也证实了前S1抗原与HBV-DNA的较高符合率，前S1抗原可作为乙肝复制的标志[17-20]。

徐新蓉等[21]对1886份标本进行乙肝五项，HBV前S1抗原、HBV-DNA含量检测，结果检测出前S1抗原阳性316例，阳性率为16.76%，HBV-DNA阳性245例，阳性率为13%。而在280例的HBV-DNA阳性标本中，前S1抗原阴性的有35例，前S1的漏查率为12.5%，而同时在前S1抗原阳性标本中又有22.4%的HBV-DNA漏查率，这提示了前S1抗原与HBV-DNA既关联又交叉，又各具独立性，两者相互依存并且相互补充。从这两者相互独立性来讲，单纯地以HBV前S1抗原指标来代替HBV-DNA检测是不可取的。除此，还观察了HBV-DNA含量与前S1抗原阳性率的关系，发现前S1抗原的阳性可能间接反映了HBV的高拷贝复制。

4.2 HBV前S1抗原在各类肝脏疾病中的应用价值

4.2.1 HBV前S1抗原在急性肝脏疾病中的应用价值 人体一旦感染HBV后，機体对其产生免疫应答，生成前S1抗体，所以在HBV感染的早期就能检测到前S1抗原，可以将其作为HBV感染早期的诊断指标[22]。急性肝炎感染时，由于HBV病毒的入侵，宿主引起免疫应答，前S1抗原具有很强的免疫原性，诱导机体产生相应抗体，而此时前S1抗体的出现说明了急性HBV病情趋于缓解，是急性肝炎转变为恢复期的标志。同时在急性乙型肝炎时，密切监测前S1抗原转阴情况可对HBsAg的转阴作出预测，若在急性肝炎早期观察到前S1抗原转阴，则预示良好的预后，其免疫清除的效果较好，病程较短[23]。由此可见，对急性乙型肝炎患者进行HBV前S1抗原及抗体的检测能够辅助判断其病情程度和预后。

4.2.2 HBV前S1抗原在慢性肝脏疾病中的应用价值 有资料显示，HBcAg阳性组和阴性组的前S1抗原检出率比较，阳性组明显高于阴性组，说明了前S1抗原与HBcAg密切关联，提示了慢性肝炎患者若无条件开展肝组织活检和免疫组化检测可以通过检测前S1抗原大致了解HBcAg是否存在，从而辅助判断HBV病毒的复制及预后[24]。endprint

拉米夫定是治疗慢性乙型肝炎患者的一种药物，它可以通过抑制HBV-DNA的多聚酶来抑制病毒复制[25]。陈洁等[26]的研究结果显示前S1抗原在监测拉米夫定的抗病毒疗效方面具有重要意义，前S1抗原阳性时，表明慢性乙型肝炎患者的肝脏损伤严重，但经拉米夫定治疗后，前S1抗原渐渐阴转，所以前S1抗原有辅助判断慢性乙型肝炎患者的抗病毒疗效作用。还有学者认为，针对乙肝病毒前S1基因同聚嘌呤区，加入反基因锁核酸能够有效抑制慢性肝炎病毒的复制，为慢性乙型肝炎的治疗提供了有效的靶基因，也为反基因治疗提供了理论依据[27]。除此，文献显示，在慢性乙型肝炎患者的治疗中，聚乙二醇干扰素α-2a同样可以抑制病毒复制，使得慢性乙型肝炎患者获得较好的前S1抗原和HBeAg的转阴率[28]。

4.2.3 HBV前S1抗原在肝硬化及肝癌疾病中的应用价值 前S1抗原是HBV病毒复制的标志，近些年来在临床上的检测应用越来越普遍。前S1抗原的阳性率以慢性活动性肝炎患者最高，说明HBV的活动性复制伴有肝脏的损害，若检测到前S1抗原的持续阳性，则说明HBV在体内的持续性复制，此时需警惕该类患者向肝硬化和肝癌疾病方向转变，说明了前S1抗原也可用来辅助判断慢性乙型肝炎的慢性发展程度及预后。此外，有文献研究显示乙肝前S区的缺失突变与肝癌的发生发展密切相关，也是肝癌发生的独立危险因子[29-30]。

对于世界性流行的乙型肝炎病毒，预防、控制、治疗乙肝的道路必定任重而道远，而自20世纪80年代起研究报道的HBV前S1抗原为探索HBV的发展机制、对其进行诊断、治疗及预后判断打开了新的篇章。然而，前S1抗原在持续阳性导致的乙肝慢性发展，甚至发展为肝硬化、肝癌的具体机制还不完善，还有HBV基因不断变异带来新的问题，所以对前S1抗原的研究还需不断加强。相信随着对HBV前S1抗原的进一步探索研究，其在乙肝的诊断及治疗上的更大价值会不断地被发现和利用，从而造福人类。

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（收稿日期：2017-06-05 本文编辑：李岳泽）endprint