高血压早期肾损害的研究进展

郝永哲　程文俊

[摘要] 高血压造成的终末期肾病居原发性肾小球疾病和糖尿病肾病之后，位列第3位，与患者死亡率密切相关，因而受到研究者高度关注。本文查阅高血压肾损害相关文献后对高血压肾损害机制、早期检测指标及治疗进行综述，旨在预防及延缓高血压肾损害的发生、发展。

[关键词] 高血压；肾损害；肾脏疾病；综述

[中图分类号] R544 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）09（c）-0056-06

[Abstract] The end-stage renal disease is the third disease caused by high blood pressure， closely after primary glomerular disease and diabetic nephropathy， moreover， renal impairment in hypertension has close relationship with death rate of patients， so it attracts great attention of researchers. This article sums up mechanism of hypertensive renal impairment and early detection and treatment. The aim of this article is to prevent and delay the occurrence and development of hypertensive renal damage.

[Key words] Hypertension； Renal damage； Kidney disease； Review

高血压肾损害是高血压造成的肾脏结构和功能的改变，除夜尿增多外，无明显症状，往往得不到患者的重视。然而研究显示，在重度高血压患者中，终末期肾病发生率是正常血压患者的11倍以上，即使血压在正常高值水平也达1.9倍，所以高血压所致肾损害不容忽视。高血压早期肾损害具有可逆性，早期发现并给予适当治疗可延缓其发展，因此研究高血压早期肾损害具有重要意义。

1 高血压早期肾损害发生机制的研究进展

高血压肾损害是多种因素相互作用的结果，其病理表现主要为肾小球、肾小管的缺血性改变，可看出肾脏缺血在高血压肾损害中起主要作用。因此把高血压肾损害的发生机制分为肾脏缺血导致的连锁反应及非肾脏缺血因素。

1.1肾脏缺血导致的连锁反应

1.1.1 血流动力学改变 在原发性高血压早期，全身动脉压力升高，肾脏首先出现肾小动脉痉挛收缩，随着高血压病程的延长，叶间动脉、小叶间动脉、弓形动脉、入球小动脉发生血管重构，表现为肾小动脉硬化及玻璃样变。平滑肌细胞增生，中层肥厚，管腔狭窄，当管腔狭窄到一定程度后，肾脏血流量减少，出现肾脏缺血。同时高血压使得肾小球血管内皮细胞承受持续的压力和切应力，出现肾小球血管内皮细胞损伤、足细胞脱落。肾血管内皮细胞损伤可使抗原暴露，出现自身免疫反应，形成复合物沉积出现肾脏损害。足细胞脱落后，血管基底膜裸露，足突与肾小球囊壁粘连，启动肾小球硬化；足细胞脱落使得肾小球滤过膜屏障作用减退，大量蛋白渗漏，毛细血管袢透明样变性，加重肾小球硬化[1]；同时足细胞受刺激后发生上皮-间充质细胞转分化（EMT），EMT受转化生长因子β1（TGF-β1）的调节，诱导肾间质纤维化。有研究显示当足细胞数减少到总数的10%～20%，即开始出现肾小球硬化。

1.1.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 高血压导致的肾脏缺血使得肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活，肾素促使血管紧张素Ⅱ及醛固酮分泌增多，在高血压肾损害中发挥重要作用。血管紧张素Ⅱ直接作用于肾血管平滑肌细胞，导致出球及入球动脉收缩，肾小球压力进一步升高，血流量减少，加重肾脏缺血。同时高压力使得内皮细胞、足细胞、肾小管上皮细胞损伤，发生免疫炎性反应，肾小球滤过膜通透性增加，产生趋化因子吸引炎症细胞释放炎性因子、活性氧、血管活性物质等触发间质细胞外基质大量产生出现肾损害。文献报道趋化因子配体16（CXCL16）引起肾脏炎症和肾纤维化，在高血压肾损害中起促进作用。Xia[2]给野生型及CXCL16敲除的大鼠注射血管紧张素，4周后比较发现，二者在血压升高上类似，但CXCL16敲除的大鼠无蛋白尿及肾脏纤维化。另有研究表明血管紧张素Ⅱ诱导系膜细胞增生，产生TGF-β。TGF-β被认为是促肾脏纤维化的主要物质[3]，其促进细胞外基质形成及沉积，抑制细胞外基质降解，使得细胞外基质大量聚集在系膜区导致肾小球硬化；它还可诱导肾小管上皮细胞转分化为α-平滑肌肌动蛋白阳性的肌成纤维细胞，使得肾间质纤维化[4]。血管紧张素Ⅱ还可促进平滑肌细胞膜上的还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶活性增高使得活性氧（ROS）生成增加，激活氧化应激[5]。ROS是导致肾损害的关键物质。ROS使舒血管活性物质一氧化氮（NO）灭活加速，利用度降低，血管内皮舒张功能受损，血管内皮通透性增加，白细胞黏附增加，可降解肾小球基底膜而使肾小球损伤。ROS与细胞内NF-κB结合使得促纤维化因子生成；ROS使脂质氧化，致使血管重塑造成肾损害[6]。血管紧张素Ⅱ刺激内皮素-1（ET-1）合成可使肾皮质、髓质血管收缩、基质过度增生出現肾缺血加重；ET-1也可促进炎性反应和纤维化。血管紧张素Ⅱ刺激醛固酮产生，醛固酮通过NADPH氧化酶途径促氧化，产生氧化应激引起肾损害；通过NF-κB激活TGF-β，参与肾脏炎性及纤维化反应；醛固酮本身亦可引起肾小动脉硬化，是导致肾损害的独立危险因素[7]。

1.2 非肾脏缺血因素

1.2.1 基因的作用 一些研究提示高血压肾损害与遗传基因有一定关系。张琪等[8]研究发现醛固酮合酶基因-344C/T多态性与原发性高血压早期肾损害有关，T等位基因易发生高血压早期肾损害，其导致高血压早期肾损害主要依赖于血压的改变。 还有研究发现非肌性肌球蛋白重链9（MYH9）蛋白在足细胞上表达，其多个单核苷酸多态性与高血压肾损害发生ESRD有关。Parsa等[9]对非裔美国人肾病和高血压研究发现，载脂蛋白L1（APOL1）基因突变出现2个易患基因则引起肾功进展。endprint

1.2.2 miRNA的作用 微小RNA（miRNA）是在真核生物中发现的一类内源性非编码单链RNA，其通过与目标miRNA分子结合发挥调控基因功能，参与疾病的发生、发展。近年有较多针对miRNA的研究，发现miRNA429、miRNA200a、miRNA200b、miRNA192、miR NA205、miRNA21等在高血压肾损害患者肾组织内含量较高，且其升高水平与肾损害严重程度呈正相关，考虑其在高血压肾损害中有调控作用，导致肾脏纤维化及肾功能减退[10]。

1.2.3 CD40的作用 CD40是肿瘤坏死因子受体家族的成员，对CD40在高血压肾损害中的研究显示其在缺血性肾病中与肾病进展有关。Haller[11]运用锌指核酸酶技术把高血压肾损害大鼠CD40基因进行突变，然后给大鼠0.3%～2%的含盐饮食，结果CD40突变的大鼠与正常大鼠比较尿蛋白排泄率，血肌酐水平明显降低，肌酐清除率明显升高，表示CD40突变对肾脏有保护作用，在持续高盐饮食下，CD40突变仍可明显减少肾脏纤维化，也说明CD40与高血压肾损害直接相关，它是独立于血压以外，影响肾脏纤维化和尿蛋白的因素。

1.2.4 其他因素的作用 近年研究发现铁因诱导氧化应激，催化高活性活化氧形成，引起组织及细胞损伤，而参与高血压肾损害的病理过程，限制铁摄入后尿蛋白、肌酐比明显降低，可减轻肾损害[12]。其他如种族、糖尿病、胰岛素抵抗、出生时低体重、是否有潜在肾病、吸烟、饮酒等都可影响高血压肾损害。有研究显示黑人易出现高血压肾损害且进展迅速，程度严重，更易出现终末期肾病。糖尿病患者合并高血压发生肾损害更常见。胰岛素抵抗与高血压肾小球硬化相关。

2 目前高血压早期肾损害检测指标研究进展

近年越来越多的研究者注意到高血压肾损害的危害，对高血压肾损害机制不断研究了解，发现许多与高血压肾损害有关的指标。它们在高血压早期肾损害时就有不同的表现，较早发现、诊断高血压早期肾损害，从而使得预防、治疗高血压早期肾损害成为可能。原来尿素、肌酐是肾功能的常规检测指标，但其敏感性差，肾小球滤过率（GFR）下降50%以下才有升高，且受饮食、年龄、体重影响较大，尤其是中老年人，肌肉含量随增龄降低，内生肌酐绝对数量不足，所以GFR下降但肌酐却可能正常，不能早期发现高血压肾损害。近年来发现以下指标能够反映高血压早期肾损害。

2.1 肾小球功能减退的指标

2.1.1 肾小球滤过率 肾小球滤过率（GFR）是衡量肾功能的金标准。早期经典的菊粉清除率、双血浆法测定GFR由于检测繁琐、价格昂贵等因素制约不能为临床常规使用。公式法所计算的eGFR虽较常规使用，但公式选择上有一定要求。目前99mTc-DTPA肾动态显像（Gates法）测定GFR应用较广。99mTc-DTPA是一种几乎全部被肾小球滤过而不被肾小管吸收和分泌的放射性物质，利用Gates法能准确反映肾小球滤过率（GFR）。李明浩[13]对肾动态显像Gates法测定的GFR和双血浆法（美国核医学会推荐测定GFR金標准）测定的GFR进行比较，两者在轻-中度肾功能不全中，GFR有很高符合度，说明Gates法测定的GFR值得信赖。99mTc-DTPA肾动态显像不仅可以得到双肾总GFR，而且可以同时获得双肾血流灌注、双肾实质摄取及排泄影像，通过肾功能曲线可以得到双肾摄取高峰时间、半排时间及分肾GFR等指标，可全面评价肾功。杨自更等[14]发现在早期高血压当中，大多肾功能检测都在正常范围时，肾动态显像已发现峰值下降、峰时延长、半排时间延长以及GFR下降等高血压早期肾损害变化，且单纯测定GFR在高血压早期肾损害阳性率为81%，结合曲线阳性率增高为92.1%。也有Gates法测定GFR的临床实践中发现高血压肾损害GFR由早期到后期经历了先高后低的抛物线型改变，考虑出现高滤过改变可能为肾脏早期代偿性功能变化。

2.1.2 血清胱抑素C 血清胱抑素C为低分子量蛋白质，由有核细胞分泌，其突出特点为肾小管无分泌，仅在肾小球滤过，在近曲小管被重吸收及代谢，不会重新入血，不受饮食、年龄等影响，所以是评价肾小球功能最好的指标。且肾小球轻微损伤，血胱抑素C即升高，升高幅度与损伤程度呈正相关[15]。Pei等[16]将基于胱抑素C公式计算的eGFR与其他3个基于血肌酐的公式计算的eGFR（CKD-EPI、Cockcroft-Gault和MDRD）进行比较，发现eGFR胱抑素C能准确评估CKD患者轻-中度损伤时的肾功能，而其他公式适用于正常肾功和严重肾功能损伤者，认为基于胱抑素C公式计算的eGFR在高血压早期肾损害者有较高敏感性。

2.1.3 尿微量白蛋白 尿微量白蛋白为带有负电荷的大分子蛋白，当肾小球基底膜受损，尿中含量升高。目前尿微量白蛋白已被认为是识别高血压早期肾损害敏感可靠指标，且与高血压患者心血管疾病发病率及死亡率有关，被列为高血压患者常规检查，尤其24 h尿微量白蛋白意义更大，但目前因其标本收集繁琐，常用随机尿微量白蛋白/尿肌酐（UACR）替代。

2.1.4 尿足细胞标志蛋白水平 足细胞是特化的肾小球脏层上皮细胞，受损后脱落至肾小囊中，随尿液排出，它的出现提示肾小球滤过膜受损、有肾小球硬化。采用免疫荧光法、免疫酶联法检测足细胞上的标志蛋白来检测尿中的足细胞，其中尿足细胞标志蛋白（PCX）是最有特异性的标志蛋白，只存在于足细胞上。李美荣等[17]研究发现高血压组尿PCX水平高于正常人，且随血压级别升高而升高，说明高血压早期就存在肾小球滤过膜损伤。

2.1.5 转铁蛋白 刘津等[18]研究发现早期肾损害患者尿转铁蛋白阳性率高于其他尿微量蛋白，考虑与其带较少负电荷，当肾小球基底膜受损后比白蛋白更易漏出。

2.2 肾小管功能减退指标.

2.2.1 尿α1-微球蛋白和尿β2微球蛋白 尿α1-微球蛋白和尿β2微球蛋白都经肾小球滤过，近曲小管重吸收，当缺血等引起肾小管损害时，由于它们滤过速度远超过肾小球重吸收速度，尿中含量升高，且α1-微球蛋白不受尿液酸碱度等影响，更能敏感反映肾小管早期损害。有研究表明肾小管重吸收功能每下降1%时，尿中β2 微球蛋白可增加30%。endprint

2.2.2 尿视黄醇结合蛋白 正常血浆中的尿视黄醇结合蛋白（RBP）多数是结合状态，不能被肾小球滤出，游离状态的RBP在肾近曲小管被重吸收及代谢，尿中含量甚微，当滤过膜及肾小管受损，尿中RBP升高。人体内RBP有3种形式：RBP、RBP1、RBP2，引起肾功能不全主要为RBP2较多。研究发现尿蛋白阴性的高血压患者尿RBP水平高于健康人，尿蛋白阳性的高血压患者尿RBP水平更高，尿RBP可反映高血压早期肾损害。

2.2.3 尿N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶 尿N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）为溶酶体水解酶，在肾脏合成及储存，尤其在肾脏近端小管含量丰富。NAG有多种同工酶，肾损害主要为NAG-B同工酶升高。NAG正常不被肾小球滤过，尿中含量极少，当肾小管损害后尿中NAG含量升高，是反映肾小管功能受损的指标。有研究发现其在高血压早期肾损害中的阳性率为98.1%，且可作为估计病情及观察疗效的指标，当病情好转，含量下降。

2.2.4 尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL） NGAL是分子量小的分泌性蛋白，它在肾近曲小管上皮细胞受损后大量分泌，使得肾小管间质中的中性粒细胞凋亡，从而保护肾组织不受炎性细胞破坏；同时诱导肾间充质细胞向肾小管上皮细胞转化，使得肾小管上皮细胞再生从而保护肾脏功能。Mishra等[19]给小鼠注射重组NGAL发现由肾脏缺血-再灌注引起的肾小管损伤减轻也证实NGAL对肾脏的保护作用。肖鸯鸯等[20]研究认为NGAL不但可作为早期高血压肾损害的检测指标，还能协助评估血压控制情况，对其他脏器损害也有预测价值，是最有应用前景的肾早期损害的标志物。

2.2.5 尿肾损伤分子-1 尿肾损伤分子-1（KIM-1）是受损近曲小管上皮细胞的黏附分子， KIM-1参与肾脏损伤和修复，作为早期肾损伤标志物敏感性和特异性较高。它的特点为在正常肾组织不表达，在损伤的肾小管上皮细胞持续存在，直到恢复后才消失[21]。肖鸯鸯等[20]研究提示尿NGAL、KIM-1在高血压患者中随蛋白尿的增加而升高，且与eGFR呈负相关。

2.3 肾血管内皮细胞损伤的指标

血清TGF-β1被认为是促肾脏纤维化的主要物质。有文献提示高血压患者TGF-β1明显升高，与蛋白排泄率相关，测定其水平可发现高血压早期肾损害，也可监测病情评估疗效。

2.4 腎血流动力学指标

2.4.1 双肾CT灌注扫描 CT 灌注成像是通过获得血流灌注、对比剂平均通过时间和对比剂峰值时间来评价组织局部血流动力学的变化情况。王艳等[22]对高血压患者进行肾血流检测比较，发现肾皮质血流量减少，皮质及髓质对比剂平均通过时间延长，血流量与GFR呈正相关，对比剂平均通过时间、肾脏强化CT值上升时间与GFR呈负相关。该结果也说明高血压早期出现皮质血流循环不均匀，符合高血压肾损害病理。

2.4.2 肾动脉彩色多普勒超声血流成像术 因为高血压早期肾脏病变初始为肾血管收缩，使用肾动脉彩色多普勒超声血流成像术（CDFI）测定阻力指数（RI）可以早期发现高血压肾损害。蓝翔等[23]研究提示叶间动脉在肾脏各级动脉中敏感度最高，说明早期肾损害的起始在肾微小血管，血管阻力增加，顺应性下降，出现肾脏动脉血流动力学异常，这也正是临床常检测叶间动脉RI原因。有研究提示RI≥0.63时原发性高血压所致的轻度肾功能异常的危险性将增加一倍。

2.5 其他指标

2.5.1 脂联素 近年来有关脂联素（ADPN）与高血压肾损害的关系研究较多。一些研究发现高血压患者血清ADPN降低，其中伴肾损害患者ADPN水平显著降低，且ADPN水平随着收缩压、舒张压、平均动脉压水平增高而降低，呈负相关[24-25]。动物实验发现ADPN敲除的小鼠肾脏病变严重，给予ADPN治疗后可明显减轻病变[26]，上述改变的确切机制尚不清楚。目前推测ADPN是脂肪组织分泌的蛋白质，可以改善胰岛素抵抗、抗动脉粥样硬化、抗炎，而高血压肾损害患者多数伴有胰岛素抵抗，胰岛素抵抗可使高血压肾硬化加速进展，所以高血压肾损害患者ADPN呈较低水平，同时给予补充ADPN后因改善胰岛素抵抗、抗炎而减轻肾脏损伤。

2.5.2 神经肽Y 研究发现高血压肾损害患者血浆神经肽Y（NPY）明显升高，NPY是一种血管活性肽，其在肾脏代谢，当肾功能受损，血浆NPY水平升高，其为高效血管收缩剂，通过血压升高使肾脏处于高灌注，同时NPY通过作用于Y2受体降低肾小球滤过率，上述作用无疑促进肾脏进一步损害[27]。

从上述检测指标可以看出，高血压早期肾损害最早是单一检测总体肾功能，之后发展到检测肾小球、肾小管、内皮细胞的功能同时评价有无相关损害，目前更多的是在上述检测的基础上联合影像学采用无创检查方法检查肾血流动力学情况，目的是希望从多方面衡量及评价肾损害，可见高血压早期肾损害检测指标的发展趋势是不断全面深入发展的，这也为今后的治疗提供方向、靶点。

3 高血压早期肾损害的治疗

高血压的血压程度与肾损害密切相关，只有持续有效的降压，降低肾小球高灌注才能真正减轻、控制高血压肾损害，这是首要步骤。高血压肾损害患者的降压目标值是降压治疗首先要确定的问题。SPRINT研究发现对无基础肾病患者，强化降压（收缩压≤120 mmHg）肾功能下降30%，而对有肾损害者，强化降压及标准降压之间无明显差异，说明强化降压无明显获益[28]。但也有研究发现对于有微量白蛋白尿患者血压控制在<130/80 mmHg可有效延缓肾病进展，故指南对CKD患者血压水平要求适当放宽，血压控制在<140/90 mmHg，对有蛋白尿及轻度肌酐升高患者采用相对严格的降压治疗策略。中国高血压防治指南2010、2013年欧洲心脏病学会/欧洲高血压协会（ESC/ESH）高血压指南、2014年美国高血压学会/国际高血压学会（ASH/ISH）高血压指南、2014年日本高血压指南（JSH）、2014年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）均建议有蛋白尿者收缩压控制在<130 mmHg[29]，不推荐强化降压治疗，更强调长期平稳降压，注重远期预后的重要性，同时降压应注意患者年龄、病因、尿白蛋白排泄率、心脑血管合并症等，坚持个体化治疗原则，达到延缓肾病进展同时降低心脑血管并发症。从国内外指南可以看出降压策略无论是放宽还是严格，均主要体现在收缩压上，即将收缩压控制在<（140±10）mmHg。endprint

在降压药物的选择上，目前各国高血压防治指南里公认对肾脏有保护作用的药物为血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂（ARB）。其可扩张入球小动脉，改善肾血流动力学，降低蛋白尿、抑制细胞外基质沉积，抗氧化应激，延缓肾小球硬化从而保护肾脏功能，但其到肾功能损害后期可使GFR降低。高血压肾损害患者应用上述药物时需注意选择对肾组织渗透力高的药物，如贝那普利，可抑制局部RASS，发挥最大治疗效益；对出现肾功不全者建议选择肾脏及肾外双通道排泄药物，如福辛普利，可防治药物蓄积增加不良反应。醛固酮本身可引起肾小动脉硬化，是独立危险因素，有临床研究证实依普利酮这个醛固酮受体拮抗剂可降低高血压患者的蛋白尿。而新型肾素阻滞剂，如阿利吉仑因能完全阻断RAAS系统发挥降压及肾脏保护作用，有一定应用前景，但在2型糖尿病合并心肾损害患者给予ACEI/ARB基础上加用阿利吉仑试验中出现严重不良事件，考虑此联合用药方案不能使患者受益。中国高血压防治指南2010指出高血压肾损害必要时可联合应用2～3种降压药物，其中应包括一种RAAS阻滞剂（ACEI或ARB），同时遵循从小剂量开始，优先选择长效制剂，联合用药及个体化原则。在联合用药方案上，目前证据不支持ACEI+ARB、ACEI/ARB+醛固酮受体拮抗剂、ACEI/ARB+肾素阻滞剂。

钙离子拮抗剂（CCB）可改善肾血流动力学、减轻肾小球肥大所致损伤、促进一氧化氮产生、降低残存肾单位代谢，从而减轻高血压所致肾损害，且降压效果可靠。他汀类调脂药物可通过抑制肾脏局部炎性反应、抑制局部TGF-β1表达、抑制肾小球细胞外基质积聚而保护肾脏，它的降脂以外的新作用受到人们的关注。有研究者对阿托伐他汀钙片在高血压早期肾损害患者治疗中的临床效果进行观察，发现大剂量组（阿托伐他汀钙片40 mg）尿微量白蛋白、β2微球蛋白水平均低于对照组、小剂量组（阿托伐他汀钙片10 mg）和常规剂量组（阿托伐他汀钙片20 mg），对肾功能有保护作用[30]。还有一些研究发现中药黄芪、雷公藤甲素、连黄降浊颗粒对高血压肾损害有一定治疗作用[31-32]。当然调整生活方式、戒烟限酒是公认的基本性治疗方案。

相信通过对高血压早期肾损害的不断深入研究以及医疗技术水平不断提高的前提下，高血压早期肾损害可得到有效的预防及治疗，从而提高高血压患者的生活质量。

[参考文献]

[1] 李敏侠，孙雪峰.高血压肾损害研究进展[J].临床内科杂志，2016，33（5）：293-295.

[2] Xia Y. Critical role of CXCL16 in hypertensive kidney injury and fibrosis [J]. Hypertension，2013，62（6）：1008-1010.

[3] 赵庆高，肖青，杨惠民，等.原发性高血压肾损害的病理改变及机制研究[J].中国心血管病研究，2015，13（3）：204-207.

[4] 吴睿轩，程锦国.温莪术对TGF-β1诱导肾小管上皮细胞转分化及细胞外基质的影响[J].浙江中医雜志，2013， 48（1）：21-22.

[5] Araujo M，Wilcox CS. Oxidative stress in hypertension：role of the kidney [J] Antioxid Redox Signal，2014，20（1）：74-101.

[6] Cmwley SD. The cooperative roles of inflammation and oxidative stress in the pathogenesis of hypertension [J]. Antioxi Redox Signal，2014，20（1）：102-112.

[7] Ando K，Ohtsu H，Uchida S，et al. Anti-albuminuric effct of the aldosterone blocker eplerenone in non-diabetic hypertensive patients with albuminuria：a double-blind，randomised，placebo-controlled trial [J]. Lancet Diabetes Endocrinol，2014，2（12）：944-953.

[8] 张琪，范贵娟，张杰，等.醛固酮合酶基因-344C/T多态性与原发性高血压早期肾损害的相关性[J].中华肾脏病杂志，2016，32（5）：345-349.

[9] Parsa A，Kao WH，Xie D，et al. APOLl risk variants，race，and progression of chronic kidney disease [J]. N Engl J Med，2013，369（23）：2183-2196.

[10] Wang G，Kwan BC，Lai FM. Intrarenal expression of miRNAs in patients with hypertensive nephrosclerosis [J]. Am J Hypertens，2010，23（1）：78-84.

[11] Haller ST. Targeted disruption of CD40 in a genetically hypertensive rat model attenuates renal fibrosis and proteinuria，independent of blood pressure [J]. Kidney Int，2016（8）：10-20.endprint

[12] Sawada H，Naito Y，Oboshi M，et al. Iron restriction inhibits renal injury in aldosterone/salt-induced hypertensive mice [J]. Hypertens Res，2015，38（5）：317-322.

[13] 李明浩.肾动态显像Gates法评估肾小球滤过率的准确性和可靠性分析[J].中国临床医学影像杂志，2014，25（12）：894-896.

[14] 杨自更，郭勇，蔡冰冰，等. SPECT肾动态显像测定肾功能在原发性高血压早期肾损害中的应用价值[J].现代医药卫生，2009，25（19）：2897-2898.

[15] Ortu？觡o-Aandériz F，Cabello-Clotet N，Vidart-Simón N，et al. Cystatin C as an early marker of acute kidney injury inseptic shock [J]. Rev Clin Esp，2015，215（2）：83-90.

[16] Pei XH，He J，Liu Q，et al. Evaluation of serum creatinine and cystatin C based equations for the estimation of glomerular filtration rate in a Chinese population [J]. Scand J Urol Nephrol，2012，46（3）：223-231.

[17] 李美榮，穆芳.血清胱抑素C和尿足细胞标志蛋白水平与原发性高血压早期肾损害的相关性研究[J].南昌大学学报，2015，55（3）：81-82.

[18] 刘津，李海平，金岩，等.联合检测尿微量特定蛋白评估早期肾损害[J].临床医学，2015，35（1）：1-3.

[19] Mishra J，Mori K，Ma Q，et al. Amelioration of ischemic acute renal injury by neutrophil gelatinase-associated lipocalin [J]. J Am Soc Nephrol，2004，15（12）：3073-3082.

[20] 肖鸯鸯，李秋月，张莉，等.尿肾损伤分子-1和中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白对高血压肾损害的诊断价值[J].广东医学，2015，36（5）：705-708.

[21] Urbschat A，Obermuller N，Haferkamp A. Biomarkers of kidney injury [J]. Biomarkers，2011，16（1）：22-30.

[22] 王艳，史大鹏，朱绍成，等.原发性高血压患者肾脏血流动力学变化的CT灌注研究[J].中国医学影像学杂志，2013，21（4）：286-290.

[23] 蓝翔，季乃军，童丽军，等.高血压早期肾损害肾内血流动力学异常临床分析[J].心血管病防治知识，2015（12）：11-13.

[24] 冀元元，张晓刚.血清脂联素与不同程度原发性高血压患者的相关性分析[J].重庆医学，2013，42（15）：1765-1766.

[25] 茶春丽，代留玲，李俊.脂联素与高血压肾病关系的研究进展[J].医学新知杂志，2015，25（4）：277-278.

[26] Zoccali C，Mallamaci F. Adiponectin and leptin in chronic kidney disease：causal factors or mere risk markers [J]. I Ren Nutr，2011，21（1）：87-91.

[27] 杜云，徐珞，鞠燕，等.神经肽Y与原发性高血压靶器官损害的相关性研究[J].泰山医学院学报，2014，35（9）：845-847.

[28] SPRINT Research Group，Wright JT Jr，Williamson JD，et al. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control [J]. N Engl J Med，2015，373（22）：2103-2116.

[29] 尤玲，崔炜.不同高血压人群的降压目标值[J].临床荟萃，2015，30（11）：1211-1213.

[30] 刘玉玲.阿托伐他汀钙片对高血压早期肾损害肾动脉血流动力学、炎性因子及肾功能影响[J].中国中西医结合肾病杂志，2016，17（5）：433-435.

[31] 陈朝红，洪亦眉.雷公藤甲素对血管紧张Ⅱ诱导足细胞损伤的保护作用及其机制研究[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2010，19（6）：508-515.

[32] 郭兆安，刁亚军.连黄降浊颗粒对自发性高血压大鼠肾脏功能和结构的保护作用[J].中国中西医结合肾病杂志，2008，9（2）：130-133.

（收稿日期：2017-06-11 本文编辑：李岳泽）endprint