阿托西班、利托君、硝苯地平治疗晚期流产和先兆早产的临床分析

邱瑜 吴丽虾 胡继芬

阿托西班、利托君、硝苯地平治疗晚期流产和先兆早产的临床分析

邱瑜1吴丽虾1胡继芬2

目的 对比阿托西班、盐酸利托君、硝苯地平用于晚期流产或先兆早产的抑制子宫收缩效果及药物安全性。方法 将本院住院保胎的晚期流产及先兆早产孕妇160例，分为阿托西班、利托君、硝苯地平三组，比较三组药物的临床效果，延长孕期天数及药品不良反应情况。结果 阿托西班组抑制宫缩有效率最高，延长妊娠时间长。阿托西班、利托君、硝苯地平三组用药后保胎总有效率、延长孕期天数均差异无统计学意义（P＞0．05）。药品不良反应率，利托君组明显高于阿托西班、硝苯地平组，差异有显著统计学意义（P＜0．01）。结论 阿托西班、盐酸利托君、硝苯地平用于晚期流产或先兆早产治疗，均可有效抑制宫缩，延长妊娠时间，改善围产儿结局。阿托西班和硝苯地平副作用较小，安全可靠。

阿托西班；利托君；硝苯地平；晚期流产；先兆早产

世界各国对早产定义存在差异，很多经济较发达国家将早产下限界定为妊娠满20周或满24 周。早产儿的患病率和病死率与孕周有密切关系。有研究显示：妊娠 22～28周，每延迟1天出生的新生儿，其存活率增加 3%。若延长妊娠至 30 周，新生儿生存率可达90%[1]。抑制子宫收缩是治疗早产的主要手段，延长妊娠天数，从而能更好地促胎肺成熟和实施宫内转诊，可以降低围产儿的死亡率[2]。本研究以缩宫素受体拮抗剂阿托西班、β2受体激动剂盐酸利托君、钙离子拮抗剂硝苯地平分别用于晚期流产或早产治疗[3]，对其临床疗效分析如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年1月—2017年5月孕周在 24～33 周本院住院的有晚期流产或早产征象孕妇作为研究对象，获得其知情同意后临床分为A、B、C三组。A组为阿托西班组50例、B组为盐酸利托君组62例、C组为硝苯地平组48例。所有入选病例无继续妊娠及使用宫缩抑制剂的禁忌证。三组孕妇年龄，是否初产或经产不限，孕周、辅助生殖技术妊娠例数，差异无统计学意义（P＞0.05）。晚期流产和先兆早产定义：出现宫缩（每20分钟4次或每小时内8次），伴或不伴宫颈管缩短，超声测量宫颈管长度≤20 mm。临床表现为不规则下腹紧绷感、腰腹酸痛或伴有少量阴道流血。入院常规检查，血尿常规、肝肾功能、血糖、心电图均无异常。排除病例：宫颈扩张＞2 cm；胎膜早破；严重妊娠合并症或并发症等；母婴资料不完备；符合其中1项即排除[4-5]。见表1。

1.2 用药方法

A组使用醋酸阿托西班：按欧洲药物管理署（EDA）建议的短期方案用药[6]。因本院药房此药未中标，需患者自购，故此类孕妇均需知情同意并签署知情同意书，自购药品需附正规购药发票。无用药禁忌证和药物过敏史。自购阿托西班主要有进口制品，为辉凌（瑞士）制药有限公司；国产制品，为海南中和药业有限公司。首先静脉注射6.75 mg；继以静脉滴注阿托西班300 μg/min，溶于5%葡萄糖液500 ml共3小时；再以100 μg/min给药，15～45 h。B组：利托君100 mg溶于5%葡萄糖液500 ml中，从小剂量始，调整至最大滴数为35滴／分。宫缩缓解静滴结束前半小时开始口服利托君片，初每2小时1片，逐渐调整每4～6小时1片，日总量不超过12片。用药过程中出现心率过快、心悸不能耐受者及时改药治疗或停药[4]。C组：硝苯地平10 mg口服，半小时后仍有明显宫缩再给10 mg，宫缩减弱改为10 mg每6～8小时1次，直至宫缩消失。

1.3 观察指标

对比三组孕妇的保胎成功率、延长孕期天数，产后出血率等，药品不良反应发生情况。经过处理后，孕妇腹痛、腰酸等症状和体征缓解，阴道流血停止，宫缩消失为宫缩完全抑制。宫缩持续每次在30秒以下，频率每小时小于2次，为宫缩明显抑制。宫缩未抑制，指宫缩持续每次在30秒以上，频率每小时大于4次[7]。宫缩抑制有效率=完全抑制率+明显抑制率。

表1 三组孕妇基本资料

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件分析数据，计量资料采用 （x-±s）表示，三组间比较用F检验；计数资料采用百分数表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组宫缩抑制效果比较

A组抑制宫缩总有效率78.0%，为三组最高；B组抑制宫缩有效率64.5%；C组抑制宫缩有效率72.9%，介于A、B两者之间。但三组用药后临床效果差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.2 三组药物起效时间和延长妊娠时间比较

A组用药起效时间最短、妊娠延长时间长。B组用药起效时间最久、妊娠延长时间较短。C组用药起效时间、妊娠延长时间介于A、B两者之间。但三组药物起效时间、延长孕期天数差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.3 药品不良反应情况比较

A、B、C三组药品不良反应率分别为26.0%、54.8%、35.4%，盐酸利托君组药品不良反应率明显高于阿托西班和硝苯地平组，差异有统计学意义（χ2=10.19，P＜0.01）。三组在产后出血、恶心呕吐、头痛、低血压等方面差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

关于不良反应而终止治疗，利托君组静滴过程中容易出现心动过速、心悸等，甚至肺水肿等不良反应，必须及时停药，导致保胎失败。孕妇心动过速为其最常见不良反应，利托君组有7例因心动过速症状较重，不能耐受而终止治疗；阿托西班组未发生因不良反应而终止治疗情况。硝苯地平的副作用主要为头痛、恶心等，偶有低血压，研究中硝苯地平组3例用药后出现恶心，血压稍有下降，但孕妇均能耐受。另外，研究中有宫缩抑制无效紧急终止妊娠出现产后出血情况，其中阿托西班组、利托君组各2例，均为子宫收缩乏力性出血，故建议分娩前紧急停用上述药物时，应及时使用缩宫素或卡前列素氨丁三醇促进宫缩，以预防产后出血的发生。

3 讨论

晚期流产及早产是由多种因素参与的复杂过程，包括感染和炎症、胎盘出血、子宫过度膨胀和免疫因素等[8]，是导致围产儿发病和死亡的重要原因。如何合理使用宫缩抑制剂、减少对母胎不良反应备受关注。

本次研究未选择硫酸镁作为研究对象，很多国外数据提示，硫酸镁作为宫缩抑制剂作用微弱，却有心血管和呼吸系统不良反应，并可导致胎儿骨骼脱钙，造成新生儿骨折。ACOG以及SMFM专门于2016年联合发布共识[9]，更改了硫酸镁致畸类别。目前已将其从妊娠期用药安全性分类中的A类降为D类，对于硫酸镁使用时机和使用剂量尚有争议。有研究发现硫酸镁对于早产儿有益，Mercer BM等报道硫酸镁有神经保护作用，可降低血管不稳定性和缺氧所致的损伤，减少早产儿脑瘫的发生[10]。

表2 三组孕妇宫缩抑制效果比较

表 3 三组药物起效时间和延长妊娠时间比较

表4 药品不良反应发生率

阿托西班是唯一具有子宫特异性的宫缩抑制剂，是抗利尿激素和缩宫素的混合受体拮抗剂，抑制前列腺素F2α的产生，呈剂量依赖性抑制缩宫素对子宫的收缩作用，目前临床效果最优且安全性好。但阿托西班的价格较昂贵，因涉及孕妇家庭经济是否可承受，必须征得孕妇及家属同意。

钙离子拮抗剂如硝苯地平有强大子宫平滑肌松弛作用，达到抑制宫缩从而延长妊娠天数。硝苯地平能促进血管平滑肌松弛、扩张，使胎盘血流增加，改善胎儿宫内缺氧和新生儿结局[4，11]。并且其无明显加重产后出血发生率，此与国外研究数据相符[12]。

盐酸利托君在治疗早产方面效果显著，但其对母儿的不良反应不能忽视，尤其在心血管方面，限制了其在临床上的使用。英国皇家妇产科医师学会（RCOG）2003年版宫缩抑制剂的使用指南显示：源于不良反应的高发生率，很难推荐使用β2受体激动剂为一线宫缩抑制剂，建议使用阿托西班或硝苯地平[13-14]。

2014年我国早产临床诊断与治疗指南强调，宫缩抑制剂持续应用不推荐超过48小时，且尽量避免联合用药[15]。这是出于避免增加药物不良反应的考虑。但在临床上，宫缩抑制剂的使用往往会超过48小时，所以如何按指南要求规范操作，仍任重道远，需权衡利弊。

综上所述，阿托西班、盐酸利托君、硝苯地平在用于晚期流产或先兆早产治疗，均能有效抑制子宫收缩，延长分娩孕周，差异无统计学意义（P＞0.05）。阿托西班虽价格较昂贵，但性价比较高，高效安全。硝苯地平在晚期流产及先兆早产保胎过程中，孕妇一般耐受性较好，无严重降血压作用，经济安全[16]。

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Analysis of Atosiban, Ritodrine and Nifedipine in Treating Late Abortion and Threatened Premature Delivery

QIU Yu1 WU Lixia1 HU Jifen2 1 Department of Obstetrics, Xiamen Maternal and Children Hospital, Xiamen Fujian 361000, China; 2 Department of Obstetrics, The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University,Fuzhou Fujian 350004, China

ObjectiveTo investigate the clinical effects and safety of 3 types of uterine contractions inhibitors, atosiban, ritodrine and nifedipine in treating threatened premature delivery.Methods160 pregnant women with late abortion and threatened premature delivery in our hospital were enrolled in this study. The patients were divided into 3 groups, atosiban group, ritodrine group and nifedipine group. The time-to-effect, success rate of fetus protection and the adverse reactions after medication were observed among 3 groups.ResultsThere were no statistical differences by comparison in the aspects of the time-to-effect, success rate of fetus protection, prolonged pregnancy duration among 3 groups(P＞ 0.05).The adverse reaction rate of the ritodrine, hydrochloride group was significantly higher than that of the atosiban group and the nifedipine group, and there were significant difference between them(P＜ 0.01).ConclusionRitodrine,atosiban and nifedipine can effectively restrain uterine contractions, prolong gestational age, and improve neonatal outcome for treating threatened premature labor, but nifedipine and atosiban had less maternal side effects and more tolerability. They are safer than ritodrine in the treatment of threatened premature labor.

atosiban; ritodrine; nifedipine; late abortion; threatened premature delivery

R714

A

1674-9316（2017）21-0084-04

10．3969/j．issn．1674-9316．2017．21．044

1厦门市妇幼保健院产科，福建 厦门 361000；2福建医科大学附属第一医院产科，福建 福州 350004

，胡继芬