中药植物雌激素的研究进展

赵元+郑红霞+徐颖 林娜

[摘要]植物雌激素是与人体内源性雌激素17β雌二醇结构相似的植物来源的化合物，通过与雌激素受体结合而引起拟/抗雌激素作用。该文系统梳理了近年国内外已报道的植物雌激素相关文献，其化学成分主要为黄酮类、香豆素类、木脂素类、萜类、甾体类化合物等，具有防治围绝经期综合征、骨质疏松、心血管疾病、代谢性相关疾病、癌症及调节大脑功能等多种药理作用；其作用机制主要包括经典雌激素受体通路、表觀遗传效应、激活5′腺苷磷酸激活蛋白激酶、抑制激酶、活化过氧化物酶体增殖物激活受体、调节凋亡相关的蛋白、抑制核因子κB信号通路等。植物雌激素按其功效主要分布在补虚药、活血化瘀药和清热药中，具有雌激素活性的经典名方主要为补益剂、理气药及和解剂等，该综述以期为科研人员和临床工作者进一步研究植物雌激素提供一定的参考。

[关键词]植物雌激素； 雌激素受体； 化学； 药理； 中药

Research progress in phytoestrogens of traditional Chinese medicine

ZHAO Yuan， ZHENG Hongxia， XU Ying*， LIN Na*

（Institute of Chinese Materia Medica， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China）

[Abstract]Phytoestrogens are plantderived compounds， which have a similarity in structure with human endogenous estrogen 17βestradiol. Structural likeness enables phytoestrogens to interact with estrogen receptors， not simply mimicking the effects of human steroidal estrogen but also exhibiting similar and divergent actions. The global literature relating to phytoestrogen in recent years was systematically summarized in this paper. Chemical compositions of phytoestrogens were mainly flavonoids， coumarins， lignans， terpenoids， steroids， etc.， with a character of prevention and treatment of perimenopausal syndrome， osteoporosis， cardiovascular disease， metabolic diseases， cancer， regulation of brain function and other pharmacological effects. The mechanisms of action mainly included classical estrogen receptor pathway， epigenetic effect， activation of 5′adenosylphosphoactivated protein kinase， inhibition of kinase， activation of peroxisome proliferatoractivated receptor， regulation of apoptosisrelated proteins， inhibition of nuclear factor κB signaling pathway and so on. According to their efficacy classification， phytoestrogens were mainly distributed in the tonifying medicines， bloodactivating and stasisresolving medicines and heatclearing medicines. The classical prescriptions with estrogen activity included tonifying formula， Qiregulating formula and harmonizing formula， etc. This review was aimed at providing a certain reference for the further study of phytoestrogens by researchers and clinicians.

[Key words]phytoestrogen； estrogen receptor； chemistry； pharmacology； traditional Chinese medicine

雌激素是人体内存在的一类甾体化合物，在女性生理发育和某些疾病的发生发展过程中发挥着重要作用，主要为雌二醇，其生理功效最强，其次为雌酮和雌三醇。大量研究表明，绝经期女性应用雌激素替代治疗（estrogen replacement therapy，ERT）可明显减轻妇女绝经期症状，预防骨质疏松，降低心血管疾病发病率。但长期应用雌激素易产生高血凝状态、高血压、水肿等副反应，并增加乳腺癌及子宫内膜癌的发病危险[1]。为此，人们致力于寻求雌激素替代物，其中作用比较温和的植物雌激素（phytoestrogen，PE）已成为研究的热点。PE与内源性雌激素类似，也可结合体内的雌激素受体（estrogen receptor，ER），因其活性仅为内源性雌激素的1/1 000～1/10万，故在体内具有双重调节作用，即：一方面在体内雌激素水平较低时，可与ER结合发挥雌激素样作用；另一方面，在体内雌激素水平较高时，PE因竞争性与ER 结合，占据了ER 结合部位，阻止了强活性的内源性雌激素与ER 的结合，有效地减弱了靶细胞对雌激素的应答，产生拮抗雌激素的作用[2]，因此，近年来PE又被称为“选择性雌激素受体调节剂”。1928年人们首次从植物中分离出具有雌激素活性的化学组分，1975年PE被证实存在于几百余种植物中，目前被广泛用于相关疾病的预防和治疗。本文对近年来PE的化学成分研究、药效/药理作用、作用机制以及具有雌激素活性的中药等方面的研究进行综述，以期为后续中药PE的研究奠定基础。endprint

1PE化学研究

PE是与人体雌激素17β雌二醇（E2）结构相似的植物来源的化合物，目前为止，已发现的源自中药的PE，按其化学结构主要包括六大类，分别为黄酮类、香豆素类、木脂素类、萜类、甾体类及其他类化合物。

11黄酮类

黄酮类PE包括黄酮（flavone）、异黄酮（isoflavones）、黄酮醇（flavonols）、二氢黄酮（dihydroflavone）、查耳酮（chalcone）等。具有雌激素样活性的黄酮主要包括异黄腐醇（isoxanthohumol）[3] 、8异戊烯基柚皮素（8prenylnaringenin）[3]、黄腐酚（xanthohumol）[4] 、芹菜素（apigenin）[5] 、黄芩素（baicalein）[6]、汉黄芩素（wogonin）[7] 等。异黄腐醇对人细胞系典型细胞具有抗增殖活性，如乳腺癌（MCF7）、卵巢癌（A2780）、前列腺癌（DU145和PC3）和结肠癌（HT29和SW620），并显著降低浸润性乳腺癌MDAMB231转化生长因子β的表达[3]，其结构式见图1。孙枝红等[4]报道黄腐酚在MCF7，MDAMB231细胞中通过抑制Notch信号通路中Notch1的表达，从而抑制乳腺癌细胞的生长。汉黄芩素是中药黄芩的活性成分，黄恺飞等[7]的研究表明其可明显抑制乳腺癌细胞生长和增殖，并抑制MDAMB231细胞迁移、黏附、侵袭，其对MDAMB231细胞的侵袭和黏附影响可能与其降低ICAM1，MMP2，MMP9表达有关。

异黄酮类是自然界中的一类含有葡萄糖或者碳水化合物部分的无生物活性的糖苷复合物。人类饮食以大豆为原料的食物或饮料，如豆腐、豆豉、黄豆酱等，吸收到人体后最初的产物就是异黄酮类，异黄酮类通过成人肠道菌群被代谢为雌马酚，其非结合形式（糖苷配基）是生物活性形式。具有雌激素样活性的异黄酮主要包括黄豆苷元（daidzein）[8]、染料木素（genistein）[9]、葛根素（puerarin）[10]、毛蕊异黄酮（calycosin）[11]、芒柄花黄素（formononetin）[12]、鹰嘴豆芽素A（biochanin A）[13]、鸢尾黄酮苷（tectoridin）[14]、鸢尾黄酮（tectorigenin）[14]、鸢尾苷元（irigenin）[14]等。其中黄豆苷元和染料木素是异黄酮类的2种典型标志物。黄豆苷元是中药葛根中含有的具有极高临床应用价值的成分，薛金玲[8]研究表明给予黄豆苷元胶囊3个月后可明显降低围绝经期综合征患者血清FSH，LH水平，升高E2水平，改善烘热汗出、烦躁易怒等症状。孟庆书等[9]的研究也表明黄豆苷元和染料木素均能产生类雌激素样作用，均可通过ER的2种亚型ERα和ERβ激活雌激素反应原件（estrogen receptor element，ERE）报告基因的转录，且这种转录激活作用能被ER拮抗剂ICI 182780所阻断。郑高利等[10]研究表明葛根素和葛根总异黄酮具有ER调节剂的特性，对雌激素低下动物显示弱雌激素活性，对正常雌激素水平动物无明显雌激素样活性，而在合用E2时，则部分抑制E2的促子宫生长作用。匡文娟等[11]研究表明低浓度的毛蕊异黄酮促进MCF7细胞增殖，而高浓度毛蕊异黄酮抑制MCF7细胞增殖，并且呈剂量依赖性。同时，低浓度的毛蕊异黄酮能减少MCF7细胞凋亡率，并且显著降低Bax表达水平，增加Bcl2表达水平。金月梅等[12]研究发现芒柄花黄素可以明显抑制宫颈癌细胞增殖，促进细胞凋亡，降低肿瘤细胞的生长速率。芒柄花黄素作用于宫颈癌HeLa细胞后，促进Bax和Caspase蛋白表达，降低Bcl2表达，抑制P13K/Akt信号通路。

具有雌激素样活性的黄酮醇类物质包括山柰酚（kaempferol）[15]。Guo A J等的研究表明山柰酚激活大鼠成骨细胞转染ERERE荧光素酶报告基因的转录活性，并诱导ERα磷酸化，促进成骨细胞的矿化过程，且用ER拮抗剂ICI 182780预处理成骨细胞可完全阻断诱导效应，证实山柰酚诱导效果由ER介导，具有雌激素样活性[15]。

具有雌激素样作用的二氢黄酮类化合物包括槲皮素（quercetin）[16]、甘草苷（liquiritin） [17] 、柚皮苷（naringin）[18]。李炜等[16]研究表明槲皮素能显著促进T47D细胞的增殖，而抑制ER阴性MDAMB231细胞，且槲皮素促进T47D细胞增殖作用可被ER拮抗剂ICI 182780所拮抗，可明显诱导T47D细胞ERα蛋白表达，而对ERβ表达没有影响，其结构式见图1。甘草苷为ERβ选择性激动剂，能够像雌激素一样拮抗Aβ25～35导致的细胞凋亡，ER拮抗剂ICI 182780可以部分拮抗甘草苷的抗细胞凋亡作用，说明甘草苷抗Aβ的神经保护作用至少部分是通过ER途径实现的[17]。

查尔酮类PE包括甘草查尔酮A（licochalcone A）[19]、异甘草素（isoliquiritigenin） [20]。Kang T H等[19]的研究表明甘草查尔酮A可以剂量和时间依赖地调节Sp1和凋亡相关蛋白，在乳腺癌细胞MCF7和MDAMB231中显示出抗增殖和凋亡的雌激素样活性。

12香豆素类

香豆素类PE的基本母核为苯并α吡喃酮，如拟雌内酯（coumestrol）[21]、补骨脂素（psoralen）[22]、异补骨脂素（isopsoralen）[23]、蛇床子素（osthole） [24]、欧前胡素（imperatorin）[25]等。拟雌内酯是紫花苜蓿植株体内的主要PE，Lim W等[21]的研究表明拟雌内酯通过PI3K和ERK1/2MAPK通路发挥妇科肿瘤化疗的作用，是一种潜在的新型治疗方案，可增强化学预防活性，对抗上皮性卵巢癌的发展，其结构式见图2。补骨脂素是中药补骨脂中所含有的一种重要活性成分，能够显著促进T47D和Ishikawa细胞增殖，可使T47D细胞PR mRNA表达显著增加，表现出雌激素样作用，而且这些效应可被ICI 182780拮抗，还可诱导T47D细胞ERα，ERβ表达明显增加，其雌激素样作用是通过ER途径介导[22]，结构式见图2。赵丕文等[23]的研究表明异补骨脂素能够促进T47D细胞增殖，提高细胞分裂增殖指数，且该作用可被ICI 182780所拮抗；還可使雌激素调节蛋白pS2 mRNA和蛋白表达增加，同时加入ICI 182780可部分拮抗异补骨脂素对pS2表达的诱导和促进作用。蛇床子素是中药蛇床子中的香豆素类化合物，其可增大雌性大鼠子宫系数，增加阴道脱落细胞角化指数，增加子宫ERβ的表达，蛇床子素的雌激素样作用可能与其增加子宫ERβ的表达及提高血清E2水平有关[24]。endprint

13木脂素类

木脂素类在PE中含量较多，它们是植物细胞壁的成分。植物中存在的木脂素需经肠道菌群转化为肠木脂素（enterolignans），才能呈现出一定的雌激素样活性。具有雌激素活性的木脂素类主要包括去甲二氢愈创木酸（nordihydroguaiaretic acid）[26]、开环异落叶松树脂酚（secoisolariciresinol，SECO）[27]、开环异落叶松树脂酚二葡萄糖苷（SDG） [28]、松脂醇（pinoresinol，PNR）[29]、罗汉松脂素（matairesinol，MAT）[30]、丁香素二葡萄糖苷[6]、五味子甲素（deoxyschizandrin）[31]、五味子乙素（γschizandrin）[31]等。姚广印等[27]的研究表明SECO能显著减少去卵巢（OVX）小鼠的悬尾不动时间和强迫游泳不动时间，通过BDNF介导的Akt/pAkt信号通路显示出抗抑郁效果，其作为潜在的治疗更年期抑郁药物具有良好的应用前景，结构式见图3。SDG在亚麻籽中含量最高，是亚麻木酚素中最主要的生物活性成分之一，姜晶晶等[28]的研究表明SDG被胃肠道微生物代谢转变成动物木脂素吸收入血，SDG和其代谢产物被吸收入血后，肠二醇和肠内脂能够到达乳腺组织中，提示SDG和/或其代谢产物可能与乳腺中的ER直接结合，表达类似于E2的生物效应，促进乳腺发育。LópezBiedma A等[29]的研究表明松脂醇在人乳腺肿瘤细胞中显示出细胞毒性，抗增殖和促氧化活性，与其ER状态无关。此外，松脂醇表现出抗氧化活性并防止与人乳腺上皮细胞中的氧化应激相关的DNA损伤，结构式见图3。王建华等[31]的研究表明木脂素类PE五味子甲素和五味子乙素，可提高成骨细胞血清总碱性磷酸酶的活性，对成骨细胞分泌骨钙素无影响，在体外有促进去卵巢大鼠成骨细胞增殖和分化的作用。

14萜类

已报道的具有雌激素活性的萜类化合物主要包括单萜类、二萜类及三萜类等。其中单萜类又包括单萜烯化合物如补骨脂酚（bakuchiol）[32]，环烯醚萜如京尼平（genipin）[6]。二萜类包括丹参酮ⅡA（tanshinone ⅡA）[33]，隐丹参酮（cryptotanshinone）[33]，二氢丹参酮（dihydrotanshinone）[33]等；三萜類主要包括人参皂苷（ginsenoside Rb[34]3，ginsenoside Re[35]，ginsenoside Rg[35]1，ginsenoside Rb[36]1，ginsenoside Rg[37]3，ginsenoside Rh[38]2）、柴胡皂苷d（saiko saponind，SSd）[39]、甘草次酸（enoxolone）[40]、三七皂苷R1（notoginsenoside R1，NGR1）[41]、白桦脂酸（betulinic acid）[42]、齐墩果酸（oleanolic acid）[43]等。其中补骨脂酚、丹参酮ⅡA、人参皂苷Re和人参皂苷Rg3结构式见图4。补骨脂酚为中药补骨脂雌激素样作用的有效成分之一，寿清耀等[32]的研究表明补骨脂酚能显著增加子宫质量和子宫系数，具有较强的类雌激素样作用。Pan Y T等[34]的研究表明人参皂苷Rb3可以增强SOD活性，降低MDA含量，提高NOS，NO，ET1和iNOS mRNA表达水平，同时降低eNOS mRNA表达和Akt磷酸化水平，这些作用被ER拮抗剂ICI 182780所阻断，说明GRb3可以通过ER起到保护血管内皮细胞的作用。彭彬等[35]的研究表明，在一定浓度范围内，人参皂苷Re、人参皂苷Rg1能促进小鼠骨髓间充质干细胞（MSC）的体外增殖，人参皂苷Re促进MSC体外增殖的作用机制至少包含加速细胞周期的运转和加速DNA合成，其信号转导可能与ER介导途径及MAPKERK1/2通路有关。Hashimoto R等[36]的研究表明人参皂苷Rb1通过刺激ER，从而激活ERK1/2和Akt，抑制SAPK/JNK和p38，从而保护PC12细胞免受半胱天冬酶3依赖性细胞凋亡。人参皂苷Rg3能显著抑制MCF7细胞的增殖，减少G0/G1期及S期细胞比例，显著增加G2/M期细胞比例；同时亦明显提升细胞凋亡比率，而降低细胞侵袭指数，且呈现良好的剂量、时间依赖性。人参皂苷Rg3能抑制MCF7细胞的增殖和侵袭，其作用机制可能与其能降低MMP9基因的表达有关[37]。柴胡皂苷d是柴胡重要药理学成分之一，李勇等[39]的研究表明柴胡皂苷d可促进阴道上皮细胞角化率，升高血清E2水平，升高子宫指数和肾上腺指数，在体内具有弱雌激素样作用，可能是一种潜在的PE。李建民等[40]的研究表明甘草次酸具有促进MCF7细胞增殖作用，上调MCF7细胞ERα，ERβ基因和蛋白的表达，且其雌激素样作用可能是ER介导产生的。朱慧琼等[43]的研究表明齐墩果酸片可明显增加围绝经期妇女CD4+，CD4+/CD8+，上调血清中IL2，IFNγ，ER水平，增强免疫功能，明显改善女性围绝经期综合征的免疫功能。

15甾体类

其中强心苷类PE如地高辛（digoxin）[44]、洋地黄（digitalis）[44]。具有雌激素样活性的甾醇类如β谷甾醇（βsitosterol）[45]、β蜕皮甾酮（βecdysterone）[46]、薯蓣皂苷元（diosgenin）[47]等。陶仕英等[45]的研究表明β谷甾醇可诱导ERα，ERβ及PS2 mRNA表达，且上调ERβ更显著，对PS2 mRNA的诱导作用可以被ICI 182780抑制，能够上调ERα和ERβ蛋白表达，且可以被ICI 182780抑制；表明β谷甾醇可以通过ER途径调节下游靶基因的表达而发挥PE样作用。赵丕文等[46]研究表明β蜕皮甾酮能够促进MCF7细胞增殖，加入ER拮抗剂ICI 182780可抑制其促增殖作用。地高辛、β谷甾醇其化学结构见图5。Yen M L等[47]的研究表明薯蓣皂苷元经由ER相关的PI3K/Akt 通路调节，能够显著上调血管内皮生长因子A，并促进前成骨细胞样细胞的血管生成，表明薯蓣皂苷元具有雌激素样活性。endprint

16其他类

鞣质类PE，如具有雌激素活性的二苯乙烯单体中，白藜芦醇（resveratrol）[48]被認为是主要的活性成分，具有多种药理活性。刘兆平等[48]研究表明白藜芦醇可明显促进未成熟小鼠阴道开口和阴道上皮角化，显著增加子宫重量及其系数，并可使子宫内膜柱状上皮增厚或腺体增生，表明白藜芦醇在体内具有雌激素样作用，结构式见图6。

真菌类新型PE如α玉米赤霉醇（αzearalanol，αZAL）[49]、α玉米赤烯酮（αzearalenone，ZEN）[50]、虫草素（cordycepin）[51]。α玉米赤霉醇属于二羟基苯酸内酯类化合物，研究表明αZAL可以改善卵巢切除诱导的记忆损伤，并以类似于E2的方式调节脑源性神经营养因子TrκB对神经发生的表达[49]，结构式见图6。α玉米赤霉醇是最近新发现的一种真菌类PE，是α玉米赤烯酮的还原产物，αZAL与ZEN相似，均具有雌激素样生物学效应[50]。税晓容等[51]的研究表明虫草素对乳腺癌细胞的增殖具有抑制作用，细胞中超氧化物歧化酶（SOD）的含量则随虫草素使用浓度增大而增多。表明虫草素抑制乳腺癌细胞的增殖，并可能通过对SOD的上调作用来抑制乳腺癌细胞的异常增殖以及肿瘤的恶化。

环肽[52]类PE中，Segetalin A，B，G和H为王不留行Vaccaria segetalis的种子中分离得到的环肽化合物，可使切除卵巢的SD种母鼠子宫增重，有明显的雌激素样活性。其中A为环六肽化合物（甘缬脯缬色丙），B为环状的甘缬丙色丙结构。G为环状甘丙赖酪缬结构，H为环状甘苯丙丝酪精结构。

具有雌激素活性的酚类化合物包括双酚A（bisphenol A）[53]、双酚AF（bisphenol AF）[53]等。Yin Li等[53]的研究表明双酚A和双酚AF作为ERα的激动剂，均以剂量依赖的方式表现出强烈的雌激素活性，其雌激素元件介导的活性是通过ERα的AF2功能来实现的，内源性ERα靶基因和快速信号通过p44/42 MAPK通路被激活。

2PE药效/药理作用研究

21PE的有益作用

211对围绝经期综合征的影响围绝经期综合征主要表现为月经变化、血管舒缩功能不稳定（如潮热、出汗）、乏力、情绪易激动、多虑、抑郁、心悸、失眠等，其出现的主要原因是由于卵巢功能的衰退，体内雌激素水平急剧下降，自主神经功能调节受到影响。现代医学一般认为女性更年期综合征的症状严重程度与体内雌激素分泌减少的程度与速度呈正相关，西医对更年期综合征多采取HRT，但鉴于HRT的风险性，安全性更强、副作用更小的天然雌激素替代品PE在缓解围绝经期综合征中发挥了越来越大的作用。例如PE白藜芦醇能选择性地作用于ER，有效缓解妇女更年期综合征产生的许多临床症状，如血管舒缩，神经以及心脏活动不适等症状[54]。张新容等[55]的研究表明采用PE大豆异黄酮治疗围绝经期综合征，可以显著降低Kupperman 评分，有效改善围绝经期综合征的临床症状，调节围绝经期综合征患者体内激素水平，且疗效与激素替代疗法无显著性差异。叶喜阳等[56]的研究显示PE淫羊藿黄酮可对药物性卵巢去势后引起的雌激素水平低下而出现的更年期症状起到有效的预防和治疗作用，且不改变血清E2浓度，不作用于子宫内膜。

212对骨质疏松的影响绝经后骨质疏松症是由于绝经后女性体内雌激素水平下降，骨组织ER的表达减少，骨形成与骨吸收的动态平衡被打破。PE通过与细胞内的ER结合，调控基因转录，维持骨形成与骨吸收的动态平衡，可显著改善因雌激素减少而引起的骨质疏松症。例如，PE葛根素呈浓度依赖性促进对体外培养老年女性骨质疏松症患者成骨细胞增殖，具有提高成骨细胞增殖活性的作用，其通过促进成骨细胞增殖及增加成骨细胞数量，有利于防治老年骨质疏松[57]。PE αZAL可降低破骨细胞活性、降低IL1，IL6，抑制骨吸收，增加血清E2和CT的水平及子宫内膜的厚度，显示出对绝经后骨质疏松症的预防和治疗效果[58]。PE大豆异黄酮可增加去势大鼠骨密度，提高去势大鼠成骨细胞ERα的表达，促进成骨细胞增殖[59]。

213对心血管疾病的影响由于雌激素水平的降低，心血管疾病和动脉粥样硬化进展的风险在绝经后显著增加。PE具有抗动脉粥样硬化作用，可用于预防和治疗心血管疾病，其对心血管系统的影响主要表现为对脂质的调控、对血管内皮细胞的调控、对血管平滑肌增殖和移行的影响、舒张血管、抗氧化作用及对血小板的影响。在绝经后妇女中使用富含PE异黄酮的草药制剂可以抑制新的动脉粥样硬化病变的形成并减少现有病变的发展，缓解绝经期女性相关的血脂异常和脂肪肝[60]；PE西洋参茎叶总皂苷具有提高去势动脉粥样硬化雌性小鼠血清E2水平、改善脂质代谢紊乱、减轻氧化应激反应、抑制炎症反应及促进蛋磷酸化等作用[61]。张华屏等[62]还在细胞水平上证明，PE染料木素可通过促进内皮型一氧化氮合成酶表达，抑制核因子κB的表达，保护血管内皮细胞，从而达到降低动脉粥样硬化危险性的可能。PE去甲二氢愈创木酸增加LKB1的磷酸化和表达，由LKB1和ERα之间的相互作用介导显著减弱血管紧张素Ⅱ诱导的血管平滑肌细胞增殖[63]，可降低女性的心血管疾病发病率。刘玉玲[64]的研究表明PE染料木素具有拮抗血管内皮依赖性舒张功能损伤、保护血管内皮的作用，改善对氧磷损伤的血管内皮依赖性舒张功能，下调血管组织p22phox，Nox4 mRNA和蛋白的表达。

214对代谢性相关疾病的影响随着雌激素水平降低，胰岛素抵抗、2型糖尿病、高脂血症等代谢疾病的发病率也随之逐渐升高，雌激素减少可能是绝经后女性2型糖尿病患者易合并血脂代谢异常、高血压病的原因之一[65]，女性绝经后血脂代谢异常和代谢综合征的发生可能受雌激素水平降低的影响[66]。研究表明补充PE对肥胖，代谢综合征和2型糖尿病等代谢性疾病具有有益的作用。如Liu Y等[67]的Meta分析报道了PE染料木素可显著改善绝经期妇女的葡萄糖代谢，显著降低胰岛素水平和胰岛素抵抗。Zhang Y B等[68]的研究表明PE大豆异黄酮可改善亚洲绝经后妇女的葡萄糖代谢和胰岛素调节。endprint

215对癌症的影响雌激素是女性体内非常关键的调节激素，在多种妇科肿瘤等疾病的发生发展和转归中也起着重要作用；PE作为具有雌激素活性的植物來源的化合物，可用于预防和治疗多种癌症，如乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌。如PE黄腐醇对典型的乳腺癌（MCF7），卵巢癌（A2780），前列腺癌（DU145和PC3）和结肠癌（HT29和SW620）细胞均表现出抗增殖活性[4]。PE松脂醇[29]、丹参酮I[33]、补骨脂酚[69]具有抗乳腺癌的作用；PE芒柄花黄素可以作为宫颈癌未来的抗癌药物[12]；PE射干及其成分可以抑制前列腺癌细胞增殖以及控制与前列腺细胞的肿瘤转化相关的一些基因的失调表达[14]；PE鹰嘴豆芽素A作为促氧化剂，可增强体外结肠肿瘤细胞的放射毒性[70]。

216对大脑功能的影响大量体内外实验研究表明，雌激素在神经生长和再生、神经保护、认知和情绪调控中发挥着重要的生理作用，PE类天然药物作为雌激素的替代物，在中枢神经系统中也有广泛而重要的作用，且作用相对温和，毒副作用小，如拮抗β淀粉样蛋白（βamyloid，Aβ）的毒性、减少Aβ的产生、改善胆碱能神经功能、抗氧化应激和清除自由基、降低Tau 蛋白的过度磷酸化、抑制细胞凋亡以及改善脑血液循环和脑代谢等。Tian Z等[71]的研究表明PE芒柄花黄素能够保护神经元免受N甲基D天冬氨酸诱发的兴奋性毒性损伤，抑制细胞凋亡，为临床治疗中枢神经系统神经退行性疾病提供了一个潜在的方法。

217其他作用此外，PE对实验性自身免疫性甲状腺炎、糖尿病性视网膜病变、子宫内膜异位症、肝细胞中的葡萄糖摄取功能障碍、抗病毒、抗抑郁等方面也均具有治疗作用，如PE拟雌内酯在实验性自身免疫性甲状腺炎中抑制自身抗体产生[72]；口服PE芒柄花黄素可以作为抗氧化药物治疗糖尿病性视网膜病变[73]；PE葛根素可以抑制子宫内膜异位基质细胞的增殖，可以作为治疗子宫内膜异位症的一种潜在药物[74]；PE毛蕊异黄酮可以改善AGEs导致的肝细胞葡萄糖摄取功能障碍[75]；PE异黄酮染料木素可能成为靶向病毒蛋白的候选药物[76]；PE染料木素对卵巢切除小鼠有显著的抗抑郁作用，其作用途径可能与ERβ和五羟色胺1A受体有关[77]。

22PE可能的副作用

内分泌干扰物是指以改变内分泌系统的结构和功能，产生副作用为特征的一类化合物。对PE的内分泌干扰特性的认识追溯到1940年，在澳大利亚三叶草丰富的牧场放牧的母羊有异常高的不育率、流产率和生殖异常后代的数量。PE应被认为是现代内分泌干扰物[78]，它们具有引起不良健康影响的潜力，如不孕和对雌激素敏感器官癌症增加的风险。但临床研究经常报告没有不良反应。Karasneh R A等[79]对PE强心苷和乳腺癌风险之间关联进行了观察性研究，其系统综述和荟萃分析表明使用强心苷使乳腺癌风险增加了34%，但不清楚这种关联是否反映因果关系。因此需要进一步的观察性研究验证这种联合，特别是ER阳性乳腺癌，并探讨潜在的混杂变量的作用。

3PE的作用机制

31ER作用机制

经典的雌激素作用通路是雌激素首先与相应的ER结合，ER有2种亚型，ERα，ERβ，它们存在于啮齿类、灵长类动物和人类中。ER被雌激素样化合物激活后，可通过2条熟知的途径实现各种生理效应，第一条ERE途径，E2与ER结合后，ER与原伴侣蛋白（或阻遏物）的结合解离，受体二聚化形成二聚体复合物（ERαα，ERαβ，ERββ），ER 随后将以二聚体的形式最终结合到靶基因的ERE序列并激活靶基因，此时其LBD 区域构象改变，暴露出了ER 激活基因转录的主要功能区（AF2），辅调节蛋白可结合到该表面，从而进一步激活基因转录，继而由mRNA 翻译出的蛋白质将表现出各种生理效应。另外一条是激活蛋白（AP1）途径。AP1是包含2个蛋白（cJun和cFos）的转录因子，cJun可直接结合到靶基因启动子的特异序列上。即配体结合ER后，ER再与转录因子AP1结合，AP1再结合在靶基因启动子特异序列上，从而调节靶基因转录。同时AP1途径也需要A/B结构域上AF1的存在，而且也可能募集辅调节蛋白至AF1结构域上。破坏了AF2表面，使与ERE结合的E2的激活作用丧失，而AF2突变后，AP1途径仍被保留。这2种途径均属于核雌激素受体ERα和ERβ的调控。另外，在细胞膜上也存在着ERα和ERβ，但是数量极少，只占到2%～3%。通过直接激活与膜结合的信号通路，在数秒或几分钟内发生雌激素作用，如雌激素调节血管张力的快速效应。

32表观遗传效应

表观遗传是指DNA序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变。这种改变是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质发生的改变，且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递。PE通过表观遗传学改变的作用调节基因活性，影响DNA甲基化，组蛋白修饰和非编码RNA，导致细胞增殖或诱导其凋亡。在生长和发育的关键时期，PE能够干扰前列腺和子宫的靶组织中的正常细胞发育，导致表观基因发生变化。如Scbg2a1基因，一种发育重编程靶标，其表观遗传状态可以通过早期暴露于大鼠前列腺中的双酚A而改变[80]。PE大豆异黄酮作为一种天然的表观遗传修饰剂能够通过逆转关键抑癌基因启动子甲基化，激活抑癌基因，抑制乳腺癌细胞的生长，在乳腺肿瘤的预防和治疗中发挥重要作用。表观遗传学驱动的新的治疗候选方案值得在未来的前列腺癌“组学”研究中进一步考虑[81]。

33激活5′腺苷磷酸激活蛋白激酶（AMPK）

AMPK是一种极其重要的蛋白激酶，对细胞能量代谢、生长分化、心血管疾病及肿瘤等疾病的病理进程中等发挥关键作用。肝激酶B1、钙/钙调蛋白依赖蛋白激酶激酶β、转化生长因子β激活激酶是可激活AMPK的3种激酶，生理状态下，单磷酸腺苷也可激活AMPK。激活的AMPK可激活其下游通路，从而发挥一系列重要作用，如调控营养物质代谢、抑制促炎因子的合成释放、影响肿瘤细胞生长等。而PE中很多物质均是通过激活AMPK来发挥一系列的重要生理功能，如PE去甲二氢愈创木酸抑制血管平滑肌细胞（VSMC）增殖的有益效果由肝激酶B1和ERα之间的相互作用介导，增加肝激酶B1的磷酸化和表达，显著减弱血管紧张素Ⅱ诱导的VSMC增殖，增加ERα表达[26]。endprint

34激酶抑制剂

激酶（kinase）是一类从高能供体分子（如ATP）转移磷酸基团到特定靶分子（底物）的酶，这一过程即磷酸化。人类激酶组由数百种蛋白激酶组成，其中多种蛋白激酶与疾病相关，这是PE对健康影响的一种可能作用模式。如酪氨酸蛋白激酶促进了自身酪氨酸残基和其他蛋白质的磷酸化作用，其磷光调节对多种大脑反应有关键作用，包括突触可塑性、神经节点增殖和神经损伤的反应。通过抑制酪氨酸蛋白激酶，染料木黄酮可潜在降低肿瘤发生率；高剂量时具有神经保护作用，提升心血管功能，阻碍肿瘤血管。基因组研究表明磷酸肌醇3激酶/AKT信号是宫颈癌最常见的失调的途径之一，芒柄花黄素抑制AKT的磷酸化和以剂量依赖的方式诱导宫颈癌细胞系HeLa的凋亡[82]。

35活化过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）

PPARs是核激素受体家族中的配体激活受体，已经发现了它的3种亚型（PPARα，PPARβ/δ，PPARγ），激活PPARs 靶点特别有助于PE对代谢相关性疾病的作用。激活核受体过氧化物酶体增殖物激活受体γ可用于治疗糖尿病，例如PE人參皂苷能有效提高PPARγ mRNA的表达[83]。PPARs不但参与激素和生长因子等胞外信息的传递，还和细胞的恶变和增殖有关。戎嵘等[84]的研究结果也初步证实PPARγ信号途径激活是介导PE大豆异黄酮抗乳腺癌作用的分子机制之一；此外，PE大豆苷原可通过调节ERs和PPARγ等受体表达间接影响成骨细胞的药物反应[85]。

36调节凋亡相关的蛋白

细胞凋亡是一个主动过程，涉及一系列蛋白的激活、表达及调控等过程，其中Caspase家族蛋白、Bcl2家族蛋白和p53蛋白、Survivin蛋白等在凋亡的信号转导中扮演着重要角色。很多种PE即是通过调节凋亡相关的蛋白来达到防治癌症的目的，如PE补骨脂酚通过Caspase家族和Bcl2家族蛋白的表达增加，诱导S期阻滞和细胞凋亡展示体外和体内抗乳腺癌作用[86]。PE丹参酮I活化半胱天冬酶3，下调抗凋亡蛋白Bcl2水平和上调促凋亡蛋白Bax的水平，对抗人乳腺癌细胞[33]。PE芒柄花黄素通过增加Bcl2和前Caspase3的水平和降低Bax和Caspase3的水平[71]。

37抑制核因子κB（NFκB）信号通路

NFκB信号通路经多种刺激因子诱导后，在下游调节白细胞介素相关基因、凋亡抑制因子等多种基因的表达，不仅参与机体免疫调节、炎症反应及肿瘤等生理病理过程，还参与感染、细胞周期调控、细胞分化及凋亡等。Toll样受体4（TLR4）介导先天免疫反应，TLR4激动后通过诱导核因子κB（NFκB）激活，调控炎症因子的表达起到抗炎降脂的作用。很多PE即是通过这一机制来实现抗炎的作用，例如PE黄豆苷元通过TLR4/NFκB途径减弱脂多糖诱导的急性肺损伤，抑制TLR4MyD88NFκB通路[87]。PE银杏黄酮通过TLR4/NFκB炎症通路对非酒精性脂肪肝小鼠模型起到一定的治疗作用[88]。PE槲皮素可以通过下调气道上皮TLR4/NFκB的表达，减轻哮喘的气道炎症[89]。

38其他作用机制

PE还可以通过抗氧化作用发挥抗肿瘤活性，例如松脂醇在人乳腺肿瘤细胞中显示出细胞毒性，抗增殖和促氧化活性，与其ER状态无关。此外，松脂醇表现出抗氧化活性并阻止与人乳腺上皮细胞中的氧化应激相关的DNA损伤[29]，但其具体机制并未阐明。又例如鹰嘴豆芽素A是一种促氧化剂，其与γ辐射组合使用较单独使用γ辐射，可显著增加活性氧簇的产生，增强脂质过氧化作用，增加HT29细胞的线粒体膜电位[70]。除以上机制外，某些PE还可以阻断离子通道发挥抗病毒的作用，如异黄酮染料木素阻断人类免疫缺陷1型病毒的病毒蛋白U，认为其在感染细胞中形成阳离子可渗透的离子通道[76]。

4PE与中药

具有PE样作用的单味中药中的化学成分非常复杂，一味中药常常含有一种或多种PE成分，发挥较强的雌激素样或抗雌激素样的活性，目前已报道的含有雌激素活性的中药按其功效主要分为补虚药、活血化瘀药、清热药、解表药、利水渗湿药、收涩药、温里药等。以下列举了具有雌激素活性的各类功效的中药。

41补虚药

具有雌激素样作用的补虚药主要有红参、甘草、黄芪、白芍、当归、何首乌、淫羊藿、枸杞、熟地黄、人参、仙茅、巴戟天、杜仲、女贞子、冬虫夏草、山药、补骨脂、菟丝子、肉苁蓉、锁阳等。

研究表明红参含药血清[90]、甘草的DMSO提取物[91]对MCF7细胞生长具有双向调节作用，低剂量时促进MCF7细胞增殖作用，高剂量时起抑制作用。黄芪含药血清[92]可以抑制MCF7细胞的增殖，并且呈现不同剂量的梯度性。而白芍、当归的含药血清均可显著促进MCF7细胞增殖[93]。

杨利娟等[94]研究表明何首乌、淫羊藿的粗提物在ER阴性的HeLa细胞中对ERE报告基因并没有转录调节作用，而在过表达ERα或ERβ的HeLa细胞中，各中药提取物均可诱导ERE报告基因转录激活，说明何首乌和淫羊藿中具有PE作用的物质成分。国燕霞等[95]的研究表明淫羊藿和枸杞均可诱导ERE调控的荧光素酶报告基因的表达，说明二者具有一定的雌激素作用；甘草、枸杞可以明显抑制去卵巢大鼠体重增长速度；增加萎缩的子宫质量，有明显类似于雌激素的作用。郝庆秀等[93]的研究表明熟地黄、白芍和当归可提高幼鼠子宫系数，并且当归可提高MCF7细胞ERα蛋白的表达水平。徐颖等[9699]研究发现人参可延长未成熟小鼠的发情期，增加子宫质量，通过增厚子宫内膜和增加阴道上皮层数量而显著促进生殖组织发育，此外，还可诱导ERα和ERβ在生殖组织中的表达显著上调，同时还可提高小鼠血液循环中的雌激素水平，同时降低促黄体激素和促卵泡激素水平。陶仕英等[100]的研究显示淫羊藿、仙茅通过调节ERα和ERβ在子宫中的表达而发挥PE的功能。王寅等[101]的研究表明巴戟天高剂量给药组能显著增加去卵巢小鼠子宫质量及血清E2含量，减轻子宫萎缩程度，说明巴戟天具有雌激素样作用。endprint

Zhang W等[102]研究表明5%杜仲叶提取物（ELE）组显著增加OVX大鼠胫骨和股骨骨矿物质密度（BMD）以及骨强度参数，显著降低大鼠体重指数（BMI）和减少脂肪组织。这些结果表明ELE具有治愈OVX大鼠中BMD和BMI的性质，并且可以提供用于预防绝经后骨质疏松症和肥胖的替代疗法。Zhang Y等[103]的研究表明女贞子提取物可以通过增加去卵巢大鼠肠钙吸收率，抑制尿钙排泄以及增加骨钙的含量，预防去卵巢诱导的钙丢失钙含量，调节去卵巢大鼠骨转换和钙平衡。Zhang D W等[104]的研究表明冬虫夏草（CSIF）对大鼠骨质疏松症的改善的有益效果主要归因于降低血清碱性磷酸酶活性、抗酒石酸酸性磷酸酶活性、I型胶原C端交联端肽水平和干扰素水平。同时，CSIF也增加卵巢切除的骨质减少大鼠的血清骨钙素和E2水平。组织学检查清楚地表明，膳食CSIF可以预防由雌激素缺乏引起的骨丢失。CSIF的显著雌激素活性证明CSIF在OVX大鼠中具有显著的雌激素效应。Zhang Z等[105]研究表明山药水性根茎提取物可抑制大鼠中卵巢切除诱导的牙槽骨质丢失，对卵巢切除引起的骨丢失的大鼠的牙槽骨具有骨保護作用。30 g·kg-1·d-1肉苁蓉95%乙醇提取物（EECD）可增加低雌激素模型小鼠的子宫系数，显著促进MCF7细胞的增殖。40 g·kg-1·d-1EECD+己烯雌酚显著抑制高雌激素模型小鼠子宫的生长和MCF7细胞的增殖。说明肉苁蓉的乙醇提取物可发挥拟/抗雌激素效应[106]。

42活血化瘀药

具有雌激素样作用的活血化瘀药主要有红花、川牛膝、丹参、川芎、王不留行、骨碎补等。孙艳玲等[107]的研究表明丹参酮Ⅰ通过影响ERα和ERβ的表达来发挥抗雌激素样作用。赵丕文等[108]研究显示红花、川牛膝、丹参在内源性雌激素水平较低时其含药血清可刺激MCF7细胞增殖，具有拟雌激素样作用；在体内雌激素水平较高时又可表现出抗雌激素效应。徐颖等[109110]的研究表明丹参可促进未成熟小鼠子宫和阴道的发育，恢复OVX小鼠发情周期，逆转OVX小鼠中生殖组织的萎缩以及增加生殖组织ERα和ERβ在蛋白质和mRNA水平的表达，显示出显著的雌激素活性。同时，丹参显著增加未成熟和OVX小鼠循环中血清E2水平，减少FSH和LH水平；丹参可与ERα和ERβ结合，并显著诱导ERα/βERE荧光素酶报告基因表达，且上述活性可被ER拮抗剂ICI 182780抑制，表明丹参的雌激素样作用是通过ER介导的。郝庆秀等[111]的研究证实川芎等中药的药物血清可促进MCF7细胞增殖，促使MCF7细胞S期细胞数和细胞增殖指数PI增加，促进细胞的有丝分裂和细胞周期的进展，诱导MCF7细胞ERA蛋白表达水平增高，表现出PE活性。伍杨等[112]的研究表明王不留行可明显降低血清IL1，IL6，TNFα含量（P<001），降低骨的转移率，增加骨形成，对去势大鼠骨质疏松症有明显的防治作用。

43清热药

具有雌激素样活性的清热药主要有地骨皮、卷柏、射干等。蒋贇等[113]提示地骨皮水提物可通过ERα和ERβ介导提高luc基因转录水平而发挥雌激素样作用，该作用可被ICI 182780拮抗剂阻断。郑晓珂等[114]研究显示卷柏提取物可使小鼠子宫重增加，且ERE调控的报告基因瞬时表达检测中，ERα或ERβ介导均具有活性，且卷柏激活基因转录主要是通过ERβ介导。

44解表药

具有雌激素样作用的解表药主要有葛根、罗勒等。戚本玲等[115]的研究显示葛根提取物可恢复去势大鼠的雌激素水平，提高促性激素水平；在正常大鼠体内，该物质表现为抗雌激素作用。帕丽达·阿不力孜等[116]的研究证实罗勒水提取物可促使MCF7细胞的增殖，提示具有PE样活性。

45利水渗湿药

具有雌激素样活性的利水渗湿药主要有薏苡仁、虎杖等。郑晓珂等[117]研究发现薏苡仁水煎液可诱导性未成熟小鼠子宫系数的增加，在去雌激素的培养基中诱导MCF7人乳腺癌细胞的增殖，且主要是通过ERβ介导发挥雌激素样作用。喻佳等[118]研究显示虎杖提取物对去卵巢小鼠下生殖道有一定的类雌激素样作用，与对照药一样能显著提高阴道角化细胞阳性率，显著增加阴道乳酸杆菌菌群数，恢复阴道酸性环境，改善阴道局部炎症的病理变化。

46收涩药

具有雌激素样作用的收涩药主要有石榴皮等。帕丽达·阿不力孜等[116]的研究证实新疆石榴皮水提取物可促使MCF7细胞的增殖，提示具有PE样活性。

47温里药

具有雌激素样活性的温里药主要有小茴香、山柰。小茴香中茴香脑的聚合物是其发挥雌激素的主要活性物质，可以增加乳汁分泌，促进月经，促进分娩，缓解女性更年期症状，并增加性欲[119]。

5PE与经典名方

不仅以上单味中药具有雌激素样的活性，很多中药传统方剂经药理实验证实也具有雌激素样作用，主要集中在补益剂中，此外尚有理气药、和解剂、治风剂、理血剂。

51补益剂

511左归丸（ZGW）ZGW是一种滋补肾阴的经典方剂，记载于《景岳全书》中，Lai Nannan等[120]的研究表明ZGW能促进针对Treg 细胞定向分化的主转录因子的表达，抑制了针对Th17细胞分化的主要转录因子和标志性细胞因子的表达，逆转由雌激素缺乏导致的 Th17/Treg失衡，对雌激素缺乏小鼠发挥防治骨丢失的效果，因而具有雌激素样作用。

512右归丸（YGW）YGW是一种温补肾阳的经典方剂，Xiang H U等[121]的研究显示 YGW对血清E2的水平和子宫的组织形态无明显影响，但是它能恢复去卵巢大鼠的ER表达，显著地逆转去卵巢大鼠阴道皱襞和固有层中血管的萎缩过程，对子宫内膜增生无任何副作用，表明其具有雌激素样作用。

513乌鸡白凤丸（BFP）邱勇飞等[122]的研究表明BFP能升高更年期综合征小鼠的E2，T血清含量，同时降低LH，FSH血清含量，降低更年期综合征小鼠T/E2比值，说明乌鸡白凤丸可使下丘脑垂体卵巢能恢复相对平衡，可能有延缓卵巢功能衰退的作用，表明其具有雌激素样活性。endprint

514当归补血汤（DBT）DBT通过补气血治疗女性围绝经期综合征，Zheng K Y等[123]的研究表明DBT具有促进造血功能，刺激心血管循环，预防骨质疏松，增加抗氧化活性和刺激免疫反应的能力。Zierau O等[124]的研究显示DBT应用于切除卵巢的大鼠，没有改变子宫和肝脏的质量，以及包括ERα和ERβ的增殖标志物的转录物表达。然而，DBT刺激雌激素响应基因的转录物表达。此外，证实了DBT对卵巢切除的大鼠的子宫和肝脏中芳烃受体家族成员表达的诱导作用。然而，DBT的这些反应与本文可检测的E2的反应模式明显不同。因此，DBT在体内表现出弱但显著的雌激素性质；然而，它的一些活动独立于ER。DBT可以作为围绝经期妇女激素替代疗法的替代治疗，没有后续的雌激素副作用。

515四物汤（SWT）SWT是治疗各种妇科疾病的常用方剂。Liu Mandy等[125]的研究显示SWT在较低浓度下刺激MCF7细胞生长，在高浓度时抑制MDAMB231和MCF7细胞的生长，且对 MDAMB231的生长抑制效力显著高于MCF7细胞。SWT诱导的MCF7细胞的生长可以通过加入ER拮抗剂他莫昔芬来阻断。当归、川芎、熟地黄在较低浓度时可刺激MCF7 细胞增殖，激活ERE的活性。

516芍药甘草汤（SKT）SKT可激活去势大鼠卵巢外芳香化酶，可促进作为雌激素基质的肾上腺DHEAS的产生，增强内因性调节，产生增加血中E2的效果，此外，何昱雯等[126]的研究表明SKT高浓度组可以有效降低子宫腺肌病病灶细胞ER，MEK2，RAS的表达，但不能有效降低MEK2的表达；SKT芍药甘草汤治疗子宫腺肌病的主要机制之一可能是通过调控子宫腺肌病病灶细胞ER及MEK2，RAF，RAS蛋白的表达。而雌激素的生物学效应大小与靶细胞内ER高低有关，当ER表达降低时，E2与ER结合率降低，雌激素的生物学效应降低，阻断或减少了异位病灶组织在肌层内种植、生长，雌激素对子宫蠕动的调节作用减缓，子宫收缩性减弱，从而缓解或消除痛经。另一方面，当ER表达降低时，则抑制MAPK信号通路，减弱子宫腺肌病病灶细胞的异常增殖，阻碍了子宫腺肌病的发展，从而减缓了子宫平滑肌的收缩强度，子宫收缩性减弱，有效缓解了子宫腺肌病患者的痛经症状。

517七宝美髯方（QBMR）徐颖等[127128]报道QBMR可使未成熟小鼠提前进入动情期，恢复去卵巢大鼠消失的动情周期；促进未成熟小鼠子宫阴道的生长发育，拮抗子宫、阴道和乳腺萎缩，并上调生殖靶器官ERα和ERβ蛋白和基因的表达。同时，显著增加未成熟及去卵巢动物的肾上腺质量和血清E2水平。此外，QBMR显著降低由卵巢切除术引起的体重增加、肛温升高及骨丢失，且并未观察到对子宫阴道的副作用。研究表明QBMR活性是通过雌激素成分介导的，通过上调循环中E2水平与靶器官中ER表达来实现，该研究为QBMR治疗围绝经期综合征提供了实验基础。

518六味地黄丸六味地黄丸首先记载于宋·钱乙的《小儿药证直诀·卷下诸方》，其能够提高去势大鼠股骨及腰椎骨密度及改善腰椎生物力学性能与骨组织病理状况，调控经典Wnt/βcatenin信号通路，即上调通路重要因子Lrp5，βcatenin，Runx2，Osx mRNA表达，达到防治骨质疏松的效果。故六味地黄丸具有抗去势大鼠骨质疏松的作用[129]。

519青娥方（QEF）徐颖等[130]的研究表明QEF的雌激素样作用表现为可恢复去卵巢小鼠消失的动情周期，拮抗子宫萎缩，增加子宫ERs的表达，增加肾上腺质量，升高血清E2水平，降低黄体生成素水平。QEF还可以显著诱导转染ERERE荧光素酶报告基因的表达，并上调MCF7细胞中ERα和ERβ的表达，该活性可被ICI 182780抑制。

5110二仙汤（EXD）[131]EXD是用来治疗绝经后骨质疏松的传统中药方剂。用EXD、淫羊藿和仙茅治疗大鼠成骨样细胞UMR106，能显著促进细胞增殖率，EXD、淫羊藿和仙茅诱导的UMR106细胞增殖作用可被ICI 182780抑制，表明其作用是通过ER介导的。二仙汤能激活UMR106细胞中丝氨酸的ERα和ERβ介导ERE荧光素酶的活性以及磷酸化丝氨酸ERα。

5111二至丸（EZW）EZW因其补肾阴，强筋骨而被用来治疗各种肾虚证。Xu Hong等[132]的研究表明，EZW可显著地诱导转染ERE荧光素酶报告基因的表达，具有强大的雌激素活性，但是不能改变MCF7细胞的增殖，说明EZW具有有效且安全的雌激素样作用。

52理气药

柴胡舒肝散（Chaihu Shugan San，CSS）被广泛用来治疗围绝经期的潮热、汗出、焦虑、抑郁等症状。CSS可增加未知慢性温和应激大鼠中海马ERα和ERβ mRNA的表达比例，然而ERα/ERβ mRNA比率的变化与动物模型中情绪状态的变化敏感相关，提高ERα/ERβ mRNA比例可能在CSS药理作用机制中起作用。此外，這个比例能被用来作为调节动物模型心境的潜在指数，被认为是将来治疗围绝经期焦虑和抑郁的药物作用靶点[133]。

53和解剂

逍遥散具有疏肝解郁、健脾养血之功。逍遥散通过调节海马中单胺神经递质的水平，在大鼠中产生抗抑郁作用，可显著降低海马中去甲肾上腺素，多巴胺，5羟色胺的浓度，显著增加5羟基吲哚乙酸浓度，显著改善海马单胺神经递质的行为指标和水平[134]。逍遥散中的3种成分槲皮素、山柰酚和异鼠李素促进MCF7的增殖，显著增加ERα和ERβ蛋白和mRNA的表达，这些作用均由ER介导[135]。

54治风剂

镇肝熄风汤出自清末明初著名中西汇通医家张锡纯之《医学衷中参西录》，可提高去势大鼠E2水平，具有调节生殖内分泌的功能，同时可提高胸主动脉胞浆ER水平。提示镇肝熄风汤治疗绝经综合征和抗动脉粥样硬化的机制可能是通过提高雌激素的数量及ER的表达，加强其靶器官和组织的生物学效应[136]。endprint

55理血剂

LIU Baiyan 等[137]的研究表明补阳还五汤（Buyang Huanwu decoction，BYHWT）可显著改善神经行为，减少梗死体积，增加血清和脑中E2的浓度，增加去卵巢大鼠脑卒中模型动物中ER的浓度，表明BYHWD的神经保护作用与雌激素及其受体相关。

6结语

PE是植物来源的具有雌激素活性的天然化合物，20世纪在西澳大利亚异黄酮富集的红三叶草领域放牧的羊显示出生育问题而被注意到。因其可发挥弱的雌激素活性而取代雌激素替代疗法，主要应用于治疗围绝经期综合征。经过几十年的研究与发展，目前已确认的中药PE的化学结构主要为黄酮类、香豆素类、木脂素类、萜类、甾体类及其他类化合物。PE的药效作用也越来越广泛，如扩展至骨质疏松、心血管疾病、肥胖，代谢综合征和2型糖尿病、癌症、保护大脑功能、抗抑郁等方面。具有雌激素活性的中药也已发现主要分布在补虚药、活血化瘀药、清热药、解表药、利水渗湿药、收涩药、温里药等中，其中补虚药中数量最多。然而需要注意的几个问题是：①PE类物质可能因自身的浓度、组织及细胞特性的不同而表现为不同的雌激素样活性，造成判断某一物质雌激素活性的强弱尚无统一的评判标准，且激素效应相当敏感，达到剂量阈值直接诱导最大效应，很难摸索剂量效应关系；很多PE的雌激素样活性还只停留在细胞、动物研究水平，缺乏临床研究；②由于PE作为内分泌干扰物可能具有潜在的副作用，这一方面的研究尚无确证；而且中药PE长期使用是否会对患者有不良反应，其用量、用药疗程的安全性研究也知之甚少，亟待后期研究；③目前单味中药及其中药配方发挥雌激素活性的机制尚未完全阐释清楚，大部分的分子机制研究尚处于研究单一通路的水平，各个信号通路之间是否关联尚未阐释，各种作用机制之间的认识尚不全面。随着相关问题越来越广泛深入的研究，其确切的作用机制将会逐渐阐明，并为疾病的内分泌治疗提供可靠的理论依据。

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[责任编辑张宁宁]endprint