酮替芬治疗感冒后咳嗽的系统评价

徐欣+徐人杰

[摘要] 目的 评价酮替芬治疗感冒后咳嗽临床疗效与安全性。 方法 检索主要中英文数据库从建库至2015年12月20日酮替芬治疗感冒后咳嗽随机对照试验研究，筛选合格研究。Cochrane评价员手册、Jadad评分法分别进行偏倚风险评价及质量评价。应用RevMan5.3软件进行Meta分析。 结果 符合纳入標准的文献共3篇。Meta 分析结果显示，酮替芬治疗感冒后咳嗽治疗组与对照组相比，临床疗效总有效率比值比（odds ratio，OR）为9.44，95%可信区间（confidence interval，CI）（2.81，31.70），差异有统计学意义（P=0.0003）；不良反应OR为1.94，95%CI（0.40，9.54），差异无统计学意义（P=0.41）。 结论 酮替芬治疗感冒后咳嗽有显著临床疗效，但仍需更多高质量、大样本的临床研究来进一步验证。

[关键词] 酮替芬；感冒后咳嗽；系统评价；Meta分析

[中图分类号] R560.5 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）25-0083-04

Ketotifen in the treatment of post-cold cough：A systematic review

XU Xin1 XU Renjie2

1.Department of Pharmacy，Hangzhou First Peoples Hospital，Hangzhou 310056，China；2.Department of Pharmacy，Xin Hua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200092，China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy of ketotifen in the treatment of post-cold cough. Methods Main database from the inception of each database up to 20 December 2015 were electronically searched. Randomized clinical trials （RCTs） of ketotifen for post-cold cough were included. The Cochrane risk of bias tool was used to assess the risk of bias. Jadad rating scale was used to assess the quality of included studies. The Cochrane Collaborations RevMan5.3 software was used for meta-analysis. Results Three studies were included and made a meta-analysis. The meta-analysis results showed that the clinical total efficiency rate，whose odds ratio（OR） was 9.44，95% confidence interval （confidence interval，CI） （2.81，31.70），the difference was statistically significant （P=0.0003） in ketotifen treatment group comparing with control group； the adverse reactions rate，whose OR was 1.94，95%CI（0.40，9.54），there was no statistically significant difference （P=0.41） between the two groups. Conclusion Ketotifen in the treatment of post-cold cough has significant clinical curative effect and good safety. High quality and large sample clinical studies are needed for further verification.

[Key words] Ketotifen； Post-cold cough； Systematic review； Meta-analysis

感冒后咳嗽为慢性咳嗽的常见病因之一，其特点为感冒本身急性期症状消失后，咳嗽仍然持续不愈[1]。目前，对感冒后咳嗽主要给予吸入异丙托溴铵、抗组胺药、糖皮质激素、可待因和右美沙芬等经验治疗为主[2]。酮替芬能够抗变态反应，阻断组胺H1受体且能松弛平滑肌，临床上用于治疗感冒后咳嗽有一定疗效。现对相关研究检索并进行系统评价。

1资料与方法

1.1检索方法

对中国知网数据库、重庆维普中文科技期刊数据库、万方数据、PUBMED以及Cochrane图书馆进行检索。检索词英文包括“ketotifen”和“post-cold cough”，中文包括“酮替芬”和“感冒后咳嗽”。检索时间至2015年12月20日。

1.2纳入和排除标准

（1）纳入标准：①纳入研究为随机对照分组；②性别不限；③治疗组以酮替芬为主要治疗药物；④对照组以其他药物或安慰剂治疗。（2）排除标准：①纳入研究为半随机对照分组；②对照组含有酮替芬辅助治疗。

1.3 评价指标

（1）1周内无明显咳嗽为有效；1周后咳嗽未消失为无效。或（2）咳嗽咳痰症状消失为治愈；间断咳嗽咳痰为有效；咳嗽无变化为无效。或（3）临床疗效判断=[（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分]×100%。>75%为控制，50%～75%为显效，25%～49%为好转，<25%为无效，具体评分：无咳嗽计0分；不影响生活和工作的间断咳嗽计1分；不影响生活和工作的经常咳嗽并感不适计2分；影响生活和工作的频繁剧烈咳嗽计3分[3-5]。

1.4 质量评价和资料提取

研究者对纳入文献进行资料提取并参照制定的质量评价表进行评价，对不能确定评分的研究进行讨论。评价文献偏倚风险采用Cochrane手册[6]，包括随机序列产生、分配隐藏、盲法、数据完整以及选择性报告等。评价方法学质量采用Jadad 质量记分法[7]，<3分为低质量研究，≥3分为高质量研究。

1.5 统计学方法

对纳入研究进行归纳总结征，若能Meta分析，用RevMan5.3软件进行Meta分析[8，9]。以95%可信区间（confidence interval，CI）的比值比（odds ratio，OR）表示计数资料，以95%CI的均数差（mean difference，MD）表示連续变量。用固定效应模型对无异质性的研究（P>0.1，I2<50%）进行Meta 分析。对有异质（P<0.1，I2≥50%）的研究，可采用亚组分析，若无法行亚组分析，则可用随机效应模型。不能进行Meta分析的纳入研究予描述性定性分析。

2 结果

2.1 各研究的基本特征

在最初检索出的67项中文相关研究中筛选出16篇研究。进过仔细分析。被纳入系统评价的有3项随机对照试验[3-5]。无临床多中心协作研究，共纳入患者472例。3项研究治疗组均含酮替芬，1项研究[3]单用酮替芬，2项研究[4，5]为酮替芬联合其他药物。3项研究对照组均为阳性对照。1项研究[3]未明确疗程。见表1。

2.2 研究的方法学质量

所有研究[3-5]均没有明确随机方法；均没有分配隐藏；均没有提及盲法；1项研究[3]结果数据不完整；所有研究没有涉及选择性报告结果。所有研究得分均为1分，为低质量研究。见表2、图1、图2。

2.3各研究的比较指标、结果及不良反应

所有研究[3-5]均比较了总有效率；1项研究[3]比较了平均止咳时间，但无具体数据；1项研究[5]比较了治疗后咳嗽缓解时间及咳嗽评分。见表3。

2.4 Meta分析

2.4.1 临床疗效总有效率 所有研究共涉及病例治疗组278例，对照组194例。Chi2=4.42，P=0.11，I2=55%。研究具有异质性，用随机效应模型；OR=9.44（95%CI 2.81～31.70，Z=3.63，P=0.0003），临床疗效总有效率治疗组优于对照组，有显著性差异 （图3）。

2.4.2 不良反应 2项研究涉及病例治疗组158例，对照组154例。Chi2=3.79，P=0.05，I2=75%。研究具有异质性，用随机效应模型；OR=1.94（95%CI 0.40～9.54，Z=0.82，P=0.41），提示不良反应无显著性差异（图4）。

3讨论

感冒后咳嗽为病毒感染后气道高反应性增高，感冒本身急性症状消失，但咳嗽仍然持续，少数可发展为慢性咳嗽，多表现为咽喉发痒、干咳、无痰或少痰，血常规及全胸片一般无明显异常。病毒会引起呼吸道上皮损伤，上皮释放组胺、白三烯等炎性介质，造成气道非感染性炎性反应或伴有暂时性的气道高反应。临床上主要采取对症治疗，但停药后往往复发，目前引起广大临床医生的重视[10-12]。

酮替芬抑制平滑肌去极化时Ca2+进入细胞，还能抑制磷酸二酯酶，使肥大细胞内CAMP含量增加，能够抑制支气管周围黏膜下肥大细胞释放组胺、慢反应物质，还能抑制血液中嗜酸性粒细胞释放组胺、慢反应物质等，起到抗变态反应作用；其抗组胺作用较氯苯那敏强10倍且长效[13，14]。

Meta 分析结果显示，治疗组临床疗效总有效率优于对照组，有显著性差异（P=0.0003）。单项研究表明治疗组平均止咳时间、治疗后咳嗽评分、咳嗽缓解时间优于对照组（P<0.05）。在安全性方面，2项研究报道不良反应，Meta分析结果显示差异无统计学意义（P=0.41），不良反应在停药后均自行好转。目前，对感冒后咳嗽尚无特异性治疗药物，以对症治疗为主包括吸入异丙托溴铵、吸入糖皮质激素、口服糖皮质激素、口服可待因和右美沙芬等[15-16]。但这些药物的疗效尚缺乏前瞻性研究及随机试验证据[17]。中医中药方面在治疗感冒后咳嗽方面亦取得了较好疗效，但同样尚缺乏循证级别高的研究[18-20]。如前所述，酮替芬能够抗变态反应、阻断组胺H1受体且能松弛平滑肌，这些构成了酮替芬治疗感冒后咳嗽的基础，Meta 分析结果酮替芬治疗感冒后咳嗽有良好的临床疗效，进一步提升了循证医学证据级别，临床意义显著。

但本次系统评价有一定局限性，首先研究未明确随机方法；没有采用盲法；统计学方法没有更好地进行可信区间估计，导致单项研究的质量评分较低，偏倚较大。其次各研究有各自的临床疗效、疗程以及使用的治疗药物没有统一，这些差异都会对影响系统评价结果的准确性。

综上所述，酮替芬治疗感冒后咳嗽有良好的临床疗效，临床使用安全。但由于纳入研究的数量、样本量较小且质量偏低，但仍需更多高质量、大样本的临床研究来进一步验证。

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