中枢神经系统瘤样脱髓鞘病变诊治指南

中国免疫学会神经免疫分会 中华医学会神经病学分会神经免疫学组 中国人民解放军科委会神经内科学专业委员会神经免疫学组

中枢神经系统瘤样脱髓鞘病变诊治指南

中国免疫学会神经免疫分会 中华医学会神经病学分会神经免疫学组 中国人民解放军科委会神经内科学专业委员会神经免疫学组

瘤样脱髓鞘病；中枢神经系统；诊断；治疗；指南

瘤样脱髓鞘病变(tumefactive demylinating lesions，TDLs)[1-3]，既往也称瘤样炎性脱髓鞘病(tumor-like inflammatory demyelinating disease，TIDD)[4-5]，或脱髓鞘假瘤(demyelinating pseudotumor，DPT)[6]，是中枢神经系统(central nervous system，CNS)一种相对特殊类型的免疫介导的炎性脱髓鞘病变[7]，绝大多数为脑内病变，脊髓TDLs鲜有报道。影像所见病变体积较大，多伴周边水肿，且具有占位效应，或/和MRI增强影像改变，易与脑肿瘤相混淆[8-9]，因此得名。

Kepes等[10]报道了31例经病理证实的脑内TDLs，推测其是介于多发性硬化(MS)与感染或疫苗接种后播散性脑脊髓炎(disseminated encephalomyelitis，DEM)之间的一种独立疾病实体。近年研究认为TDLs与MS、Balo病、DEM等发病机制类似，在临床上部分有交叉，可能是一种相对独立的疾病实体[2，11-12]。

尽管脑活检是诊断TDLs的金标准，但有其局限性：(1)因患者恐惧心理或医院条件所限，脑活检难以广泛开展；(2)当TDLs病理不典型时，如伴有胶质细胞过度增殖表现或假性异型性，易与脑胶质瘤相混淆[13]；(3)活检术前使用糖皮质激素(以下简称“激素”)可导致原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphomas，PCNSL)病变组织失去典型淋巴瘤病理结构，且病变边缘常伴反应性T细胞增多，易被误诊为TDLs；(4)当脑活检取材少或定位不够精确时，缺乏典型病理改变，难以确诊[14]，需再次活检。

目前，对TDLs诊断仍主要依靠临床与影像特点，国内外尚缺乏TDLs相关诊断标准或专家共识，部分患者误诊“肿瘤”而行手术切除或伽玛刀治疗情况[15-16]。近年来，国内TDLs临床研究进展迅速，诊断经验日趋成熟。为此，由中华医学会神经病学分会神经免疫学组、中国免疫学会神经免疫学分会、全军神经内科专业委员会神经免疫学组专家及部分影像学、病理学专家共同讨论并经多次修订，在查阅国内外大量相关参考文献的基础上最终形成了《中枢神经系统瘤样脱髓鞘病变诊疗指南》，其目的在于为广大医务工作者在鉴别与诊断疑似TDLs患者时提供指导，使诊疗过程更加规范，特别是为没有条件开展脑活检或家属不愿意行脑活检的患者提供诊疗参考，其临床指导意义更加突出。

1 临床特点

1.1发病特点TDLs的发病率及患病率等流行病学资料缺如。急性或亚急性起病居多，少数慢性起病，鲜有前驱感染症候，个别发病前有疫苗接种及感冒受凉史[2]。男女患者比例基本相当，各年龄段均可发病，以中青年为多[2，7，17]。国内报道的平均发病年龄约35岁[2]，国外有些报道其发病年龄稍大，如Kim等报道的15例TDLs患者平均发病年龄为42岁[9]。

1.2自然病程早期有学者提出TDLs或为介于MS与DEM的中间类型[18]。儿童期DEM可伴有TDLs[19]。Poser等认为TDLs是MS的一种变异类型，这与Lolekha等看法相似[20]。近年来，国内外临床研究发现，大多数TDLs为单次病程，少数可向复发-缓解型MS(relapsing remitting MS，RRMS)转化[2，17]，或再次以TDLs形式复发，极少数可与视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)重叠[2，12，21-23]。

1.3临床症候绝大多数患者TDLs脑内受累，少数脊髓也可受累。与脑胶质瘤相比，多数TDLs临床症候相对较显著，少数亦可表现为影像病灶大、临床症候相对较轻的特点，与胶质瘤类似。TDLs以头痛、言语不清、肢体力弱起病多见。部分患者早期可仅表现为记忆力下降、反应迟钝、淡漠等精神认知障碍症候，易被患者及家属忽视。随病情进展，症状可逐渐增多或加重，也可有视力下降[24]。TDLs的临床症候主要取决于病变累及的部位及范围，活动期症状可逐渐增多或加重，但很少仅表现癫痫发作(在脑胶质瘤中多见)。当TDLs病变较弥漫或多发时，可影响认知功能，部分出现尿便障碍。

TDLs以白质受累为主，还可累及皮层及皮层下白质。病灶可为单发或多发，病变双侧受累较为常见[2,14]，极少数可同时累及脊髓。累及额叶最为多见，其次为颞叶、顶叶，基底节区与胼胝体及半卵圆中心受累也较常见。

2 辅助检查

2.1实验室检查(1)脑脊液(CSF)相关检查：颅压多数正常，少数轻度增高，多数患者CSF蛋白水平正常，少数轻、中度增高，细胞数多为正常。个别患者CSF的寡克隆区带(oligoclonal band，OB)呈弱阳性或阳性。部分患者的髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)或IgG合成率不同程度增高[2]。若动态观察OB持续呈阳性，要注意其向MS转化之可能。(2)血清学免疫相关检查：极少数TDLs与NMOSD重叠[2,12,21-23]，其血清水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)抗体阳性；伴有可提取核抗原(extractable nuclear antigen，ENA)部分抗体阳性者更易复发。

2.2电生理学检查对于TDLs的诊断价值并不显著，但可利用视觉、脑干诱发电位或体感诱发电位检查结果作为确定疾病受累部位及范围的亚临床证据。

2.3影像学检查按TDLs的影像学形态特点、病灶形态可将TDLs分为以下3型[2，25-26]：(1)弥漫浸润样病灶(diffuse infiltrating lesions，图1A、1B)：T2WI像显示病灶边界不清，可呈不均匀强化，弥漫浸润样生长；(2)环样病灶(ring-like lesions)：病灶形态为圆形或类圆形，可呈闭合环形及开环形强化(图1C)；(3)大囊样病灶(megacystic lesion，图1D)：T1WI、T2WI像病灶均呈高信号，边界非常清楚，可呈环形强化。此型较为少见。

2.3.1头颅CT检查：CT平扫检查显示，绝大多数为边界较清楚的低密度影(图2A)，个别可为等密度(图3B)，CT强化多不显著[2，14，17，27]。

2.3.2头颅MRI检查：(1)头颅MRI平扫：MRI检查显示的TDLs病灶一般较CT显示的范围大[28]，水肿也更明显，T1WI、T2WI像多为高信号[4]，70%～100%的患者T2WI像为高信号，边界较清楚，部分伴T2低信号边缘[2,26,29](图4A)。TDLs多有占位效应(图1A、2B、2C、3A)，但多不及脑肿瘤明显，病灶周围多可见水肿带[27,30]。急性或亚急性期，以细胞源性水肿为主，弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)多为高信号[7](图4B)，经激素规范治疗后，病灶多在数周内逐渐缩小或消散。

(2)MRI增强扫描：因血-脑屏障的破坏，TDLs在急性期与亚急性期钆喷酸葡胺(Gd-DTPA)增强检查结果表现为结节样、闭合环样、开环样、火焰状等不同形式的强化[31-33]。其中“开环样”强化(也有称“C”形强化，图5A)最具特征[3，7，13，30，34-36]，即周边不连续的半环或开环形强化。另外，部分TDLs MRI增强扫描可见垂直于脑室的扩张的静脉影[29,37]，呈“梳齿样”结构(图1B、2D)，急性期与亚急性期多见，该特点对于TDLs的诊断具有一定特异性，脑肿瘤一般无此特点[2]。

注：TDLs：瘤样脱髓鞘病变，图2～8同图1 3种不同形态学类型TDLs影像学表现：A、B：浸润型TDLs，病例1轴位T2WI检查示右侧额叶皮层下团块状长T2异常信号，占位效应明显，病灶周围指压状水肿显著(箭头所示，A)，矢状位T1WI增强扫描检查示右侧病灶呈多发线状以及结节样强化，病灶内扩张的静脉血管呈长轴垂直于侧脑室的“梳齿状”强化(箭头所示，B)；C：环样TDLs，病例2矢状位T1WI增强扫描检查示右侧顶叶病灶呈“开环样”强化(箭头所示)；D：大囊样TDLs，病例3轴位T2WI检查示右侧丘脑类圆形囊样长T2病灶(箭头所示)，周边低信号边缘及水肿带

图2 TDLs(病例4)头颅轴位CT检查示双侧半卵圆中心弥漫性大片状低密度影(箭头所示，A)；轴位FLAIR T2WI检查示右侧半卵圆中心大片状高信号，左侧半卵圆中心散在多发斑片状高信号(箭头所示，B)；矢状位T2WI检查示右侧大脑半球大片状高信号(箭头所示，C)；矢状位T1WI增强检查示垂直于侧脑室的“梳齿样”强化(箭头所示，D)

注：PCNSL:原发性中枢神经系统淋巴瘤，图4、9同图3 TDLs(病例5)患者头颅轴位MRI检查示双侧额叶大片蝶形T2高信号(A)，头颅轴位CT检查示中心小片状等密度影(箭头所示，B)；胼胝体间变型星形细胞廇Ⅲ级(病例6)头颅轴位CT检查示胼胝体压部及与之毗邻的双侧顶枕交界区可见弥漫性高密度影(箭头所示，C)； PCNSL(弥漫大B淋巴瘤，病例7)头颅轴位CT检查示左侧基底节区“肾形”高密度病灶(箭头所示，D)

图4 TDLs(病例8)患者轴位T2WI检查示多发类圆形T2高信号，呈“煎蛋样”(箭头所示，A)；DWI检查显示(病例9)双侧侧脑室旁病灶弥散受限，表现为DWI高信号，左侧为环形弥散受限(箭头所示，B)； PCNSL患者(病例10)头颅DWI检查示胼胝体压部弥漫性高信号(C)；间变型星形细胞瘤Ⅲ级患者(病例11)头颅DWI检查示右侧额叶病灶中心呈片状低信号(白箭头所示,D)，周边弥漫性高信号(黑箭头所示，D)

国内一项60例TDLs大样本研究结果表明[2]，TDLs的MRI增强扫描的病灶形态可随TDLs临床病程按一定规律演变：(1)急性期(起病≤3周)[38]，以斑片状或结节状强化为主(图5C)；(2)亚急性期(起病4～6周，图5D)，则逐步演变为“开环样”、“闭合环样”或“花环样”，同时也可合并斑片状强化；(3)慢性期(起病≥7周)，除仍可表现为开环或闭合环形，原有增强信号逐渐变淡呈斑片状或消失。

图5 TDLs患者(病例12，发病22 d)头颅冠状位T1WI增强检查示左右额叶皮层下病灶分别呈“闭合环形”及“开环样”强化，其中后者缺口朝向皮层方向，部分呈斑片状及结节样强化(箭头所示，A)；轴位T2WI检查示(病例13，发病30 d)双侧侧脑室额角及枕叶多发“云片状”T2高信号，左侧病灶较大，周边低信号边缘(箭头所示，B)；冠状位T1WI增强检查(发病10 d)示双侧侧脑室额角旁斑片状强化(箭头所示，C)；矢状位T1WI增强检查(发病30 d)示右侧侧脑室额角及枕叶病灶呈“C”形强化，前者缺口朝向侧脑室，后者缺口朝向皮层(箭头所示，D)

Cho：胆碱；Cr：肌酐；NAA:N-乙酰天门冬氨酸；Lac：乳酸；Lip：脂质图6 TDLs患者(病例14)1H-MRS 检查显示：病灶定位区Cho峰显著升高，NAA峰轻度降低，Cho/NAA=1.28，Lac峰显著升高(TE=144)(A)；间变型星形细胞瘤Ⅲ级(病例15)1H-MRS检查显示：Cho峰显著升高，NAA峰显著降低，Cho/NAA=3.72，可见Lac峰(B)； PCNSL(弥漫大B淋巴瘤，病例16)1H-MRS检查显示：Cho峰显著升高，Cho/Cr=8.0，NAA峰大致正常，可见高大的Lip峰(C)

(3)磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS)：MRS可反映病变组织的代谢情况，对TDLs与脑胶质瘤与PCNSL的鉴别具有一定的临床价值[39-40]。TDLs的MRS主要表现[41-42]为：胆碱(Cho)峰升高、N-乙酰天门冬氨酸(NAA)峰降低，部分还伴有一定程度乳酸(Lac)峰升高(图6A)，尽管脑肿瘤也有类似表现，但后者Cho峰升高、NAA降低程度更为显著，一般Cho/NAA多≥2。

(4)灌注加权成像(perfusion weighted imaging, PWI)：可用来评价病灶内的血流灌注情况[39-43]，主要有需静脉团注外源性对比剂(如Gd-DTPA)的动态磁敏感对比增强(dynamic susceptibility contrast-enhanced，DSC)方法和完全无创的动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)方法。胶质瘤新生血管多，往往呈高灌注[24]，而TDLs一般不出现高灌注表现(图7)。

3 病理学

3.1病理学特征TDLs病变以白质受累为主，还可累及皮层及皮层下白质[44](图1A)。其病理学特征[13，28，45-48]如下：(1)苏木精伊红染色(haematoxylin-eosin staining, HE)和髓鞘染色显示病变区域组织结构破坏，髓鞘脱失；(2)轴索染色和免疫组织化学标记神经丝蛋白可显示髓鞘脱失区域轴索相对保留；(3)HE染色和免疫组织化学标记CD68可显示病变区域内有大量吞噬髓鞘碎片的格子细胞，在急性期应用快蓝(Luxol fast blue)髓鞘染色可见胞质内充满蓝染的髓鞘碎片；(4)病变区域及周围组织内可见血管周围“套袖样”淋巴细胞浸润，渗出细胞以T淋巴细胞为主；(5)HE染色和免疫组织化学标记胶质纤维酸性蛋白(GFAP)检查结果显示，病变组织内不同程度反应性增生的星形胶质细胞，其胞质丰富，核常偏位，GFAP或Holzer染色还可见突起多呈星芒状；(6)多数患者病变组织中可见散在分布的Creutzfeuldt细胞(怪异的肥胖型星形细胞)[17]，其特征为：胞浆丰富、淡染，核膜消失，染色质变为不规则染色体形式，称之为“流产型核分裂”，易误诊为胶质瘤，该细胞对TDLs的诊断虽不具有特异性，但结合其他改变高度提示该病诊断。(7)TDLs的病理学改变也会随病程而发生相应变化[49]。病程急性期(起病≤3周)病理表现符合病理上的急性活动期改变：病灶处于显著的炎性反应阶段，髓鞘大量脱失，轴索可见不同程度肿胀损伤。亚急性期(起病4～6周)病理符合慢性活动期病理改变：病灶边缘清晰，轴索相对保留，含有髓鞘降解物的巨噬细胞呈放射状聚集在病灶边缘。病程慢性期(起病≥7周)病理以阴燃性活动期或非活动期表现为主：病灶髓鞘部分再生。病灶中心为非活动性者，炎性细胞数很少，周围环绕巨噬细胞和小胶质细胞，但这些细胞内几乎不含有髓鞘降解物。非活动期主要表现为病灶中髓鞘脱失区逐渐修复。不同时期病理改变可同时存在。

注：动脉自旋标记图7 胶质母细胞瘤(病例17)患者轴位T1WI增强检查示：左侧顶针交界皮层可见结节样强化病灶(箭头所示，A)，在ASL像呈高灌注(箭头所示，B)；TDLs患者(病例18)轴位FLAIR T2WI像检查示双侧额叶皮层下及侧脑室旁白质可见大片融合蝶形病灶，累及胼胝体膝部(箭头所示，C)，ASL像显示双侧病灶处灌注无明显增高(D)

3.2TDLs病理诊断常用染色技术(1)常规染色方法：HE染色可显示组织或细胞的形态学特点，为冷冻切片与石蜡切片的常规染色方法；(2)快蓝染色法：可显示正常髓鞘，常需要在完成染色后进行HE复染，以便显示髓鞘脱失在组织中的分布与定位；(3)Bodian蛋白银染色法：可显示神经细胞、神经元纤维、轴突、树突，常用快蓝进行复染，以更好显示髓鞘脱失区域轴索相对保留这一病理特点；(4)Holzer星形细胞染色法：可显示反应性增生的星形细胞星芒状突起；(5)免疫组织化学标记：CD68可显示吞噬细胞，CD3可显示T淋巴细胞，GFAP可显示反应性增生的星形细胞。

注意事项：(1)有时脑活检病理检查具有一定局限性，部分脑肿瘤患者因病理缺乏典型表现而易被误诊为TDLs，而在随访中发现病情加重，经再次或多次手术确诊。因此，对于病理或影像表现不典型患者，临床与影像的随访尤为重要。(2)国内外研究表明，脑活检前激素的应用是脑活检病理结果不典型的常见因素之一，特别是针对PCNSL，活检前应避免使用激素[50]。(3)取材部位也是影响脑活检病理结果的重要因素之一，不要选择病变中心，而应选择MRI上强化显著的病变部位，一定程度可反映出局部的免疫活动性。

4 诊断标准

4.1基本标准

(1)临床症候持续>24 h，在一定时间内进行性加重，有或无神经功能缺损[51]。

(2)头颅MRI(场强1.5T以上)检查示：颅内单发或多发病灶，至少有一个病灶具有轻中度占位效应，有或无不同程度水肿带，且病灶最长径≥2 cm[2，8，31，38]。占位效应程度分级为[29]：1)轻度：脑沟消失；2)中度：脑室受压；3)重度：中线移位，或出现钩回疝、大脑镰下疝。病灶周围水肿程度分级[29]：1)轻度：水肿带<1 cm；2)中度：水肿带1～3 cm；3)重度：水肿带>3 cm。

(3)病灶主体以脑白质为主[15，32，33]。

(4)头颅CT平扫示病灶为低密度或稍等密度[32,52]。

(5)患者的临床症候、实验室及影像学指标难以用其他颅内占位性疾病更好地解释。

4.2支持指标

(1)临床症候学[2，15，53-54]：符合下列3条即可：1)中青年起病；2)急性、亚急性起病；3)头痛起病；4)病情严重程度与影像学平行对应(部分感染性疾病临床症候相对于影像学过重，而脑胶质瘤等临床症候少，病情相对于影像学明显较轻)。

(2)常规实验室指标[2]：符合下列3条即可：1)颅内压正常或轻中度增高(一般≤240 mmH2O，1 mmH2O=9.807 Pa)；2)CSF细胞数正常或轻度增多(一般≤50个/mm3)；3)CSF蛋白水平正常或轻、中度增高(一般≤1000 mg/L)；4)CSF-OB阳性和/或MBP升高；5)血清AQP4抗体阳性。

(3)普通影像学指标[2，7，15，26]，符合下列1条即可：1)病灶单发或多发，且累积双侧半球，但非粟粒性；2)病灶边界相对清楚(有时伴T2低信号边缘)。

(4)不同临床时期(<3周、4～6周、≥7周)其增强MRI特点按一定规律动态演变[2,8]：同一病灶具有从“结节样”或“斑片样”强化向“环形”(或“开环样”“花环样”“火焰状”)强化逐渐演变特点。

(5)病灶形态(增强MRI)呈环样结构，且须具备以下特征[2,17,25,54-56]：欠连续；有1个或数个缺口；呈“开环样”“C形”“反C形”强化。

(6)“梳齿征”阳性：增强MRI检查示侧脑室旁病灶内可见梳齿样排列的扩张静脉影[2,25]。

4.3警示指标出现以下指标，需慎重诊断TDLs

(1)临床特点具有以下情况之一：1)首次发病年龄>60岁；2)隐袭起病，病程迁延>1年；3)与影像学相比，临床症候较少，病情较轻[8]；4)病程中出现显著的脑膜刺激征；5)病程中出现>24 h的发热，且用其他病因难以解释。

(2)以癫痫起病[2，8]。

(3)T1WI和/或T2WI像示病灶边界模糊不清[8，32]。

(4)病灶内显著出血、坏死；或DWI像示病灶呈低信号或混杂信号[8，57-59]。

(5)增强MRI显示病灶呈规则、壁外侧光滑、闭合环形[8]。

(6)MRS检查示病灶内感兴趣区Cho/NAA ≥2，或出现高大的Lip峰[8，39，60]。

(7)激素冲击治疗病情缓解后3个月内病情很快复发加重。

4.4排除指标

(1)CSF细胞学检查发现肿瘤细胞[61]。

(2)头颅CT检查示病灶呈高密度[9，52](除外钙化、出血性病变、海绵状血管畸形)。

(3)增强MRI检查示：1)典型的PCNSL征象[62-64]，如均匀团块状强化、缺口征、握拳征；2)典型的脑胶质瘤征象[8,58]，如脑干基底动脉包绕征等；3)其他肿瘤或非肿瘤占位性疾病的典型征象。

(4)ASL或PWI检查显示病灶局部明显高灌注[39，43]。

(5)PET-CT检查示病灶局部呈高代谢[65-66]。

(6)明确诊断非炎性脱髓鞘病变，如颅内肿瘤性疾病、感染性疾病、血管炎等。

4.5综合诊断标准根据患者的临床症候、实验室指标、影像学结果，结合上述各诊断指标以及病理学活检结果，建议将TDLs的诊断级别分为以下3个等级：

(1)病理确诊的TDLs：无排除指标，且脑活检出现TDLs典型病理学改变。

(2)临床确诊的TDLs：同时具备以下几条：1)无排除指标；2)符合所有基本标准；3)至少符合4条支持指标；4)无警示指标。

(3)临床可能的TDLs：同时具备以下几条：1)无排除指标；2)符合所有基本标准；3)至少符合4条支持指标；4)有警示指标存在，需有支持指标对冲平衡：①1个警示指标，必需至少有1个支持指标；②2个警示指标，必须有2个支持指标；③不允许>2个警示指标存在。

4.6TDLs诊断治疗流程见图8。

5 鉴别诊断

5.1脑星形细胞瘤(1)临床特点：脑星形细胞瘤一般表现为影像学占位显著而临床症候较TDLs相对轻的特点，可能与星形细胞瘤瘤细胞沿神经纤维之间弥漫生长，很少破坏神经纤维及神经元有关[8，32]。约25%的TDLs患者以头痛起病，易被误诊为脑肿瘤；而至少20%的脑星形细胞瘤患者以癫痫起病，TDLs则少有癫痫起病的报道[8，33]。(2)头颅CT检查：超过半数脑星形细胞瘤病灶呈高密度(图3C)或等密度，而98%以上的TDLs均为低密度灶，这对鉴别具有重大意义[52]。(3)MRI平扫：与TDLs(图1A、4A)相比，脑星形细胞瘤T1WI像以呈稍长或等信号为主，而T2WI像病灶边界多模糊不清[8，52](图9A)，占位效应更为显著，有时尽管病灶不大，却能观察到显著的灶周水肿及中线移位；部分脑星形细胞瘤病变的DWI信号多随时间呈越来越高趋势，而对于高级别星形细胞瘤，若病灶合并坏死、出血、囊变，则DWI高信号的病灶内可见低信号或混杂信号[8，57-59](图4D)，而TDLs的DWI信号仅会随病程逐渐变淡[5]；(4)MRI增强扫描：脑星形细胞瘤随不同病理学分型及WHO分级，强化影像表现各异，主要呈结节样、团块状或雾霾样强化，胶质母细胞瘤易出现囊变、出血、坏死影像特点[8，32]；(5)fMRI：还可借助MRS及ASL等功能MRI检查进行鉴别，胶质母细胞瘤有时可见高大脂质(Lip)峰，星形细胞瘤的Cho/NAA多≥2[8，39，60](图6B)，若显著升高则临床意义更大。部分胶质瘤病灶在PWI与ASL中呈高灌注，特别是对于高级别者更为显著[39，43](图7A、7B)，而TDLs病灶多呈等灌注或稍低灌注；(6)特殊影像征象：1)增强MRI的“梳齿征”[2，25](图1B、2D)对于TDLs的诊断有相对特异性；2)脑桥的“基底动脉包绕征”[8](图9D)高度提示星形细胞瘤。

注：C-ANCA：抗中性粒细胞胞浆抗体胞浆型；P-ANCA ：抗中性粒细胞胞浆抗体核周型；ENA：抗可溶性抗原；CSF：脑脊液；OB：寡克隆区带；AQP4：水通道蛋白4；SWI：磁共振磁敏感成像；a：按起病<3周、4～6周、≥7周分别行头颅MRI增强扫描；b：见正文“4.5 综合诊断标准”图8 TDLs诊断治疗流程图

5.2PCNSLs(1)临床特点：PCNSL以认知功能减退与记忆力显著下降为首发症状较多见，部分患者还可出现双眼视力下降，而TDLs则以头痛首发多见，仅少数可伴视力下降[2，61]。(2)头颅CT：多数PCNSL头CT病灶呈高密度(图3D)或等密度[52]，少数PCNSL患者早期头颅CT检查病灶呈低密度，随病程逐渐变为高密度。CT增强扫描一般可见中心型强化(球形居多)；(3)MRI平扫：TDLs病灶于T2WI像病灶边界多清楚，与PCNSL相比，病变相对较为局限，且其占位效应多不及PCNSL显著，而PCNSL的DWI多为高信号[67](图4C)，且随时间呈越来越高趋势[32]；(4) MRI增强扫描：PCNSL多表现为相对均匀显著的片状或球形强化[50，63，68]，有些患者可见“缺口征”(图9B)、“尖角征”(图9C)，有些呈“雨滴”样表现，上述PCNSL的诸多影像特点均有别于TDLs增强扫描的“梳齿征”及其动态演变特点；(5)fMRI：与TDLs相比，PCNSL的Cho/NAA多≥2，且常可见高大的Lip峰[39，60](图6C)，有助于二者的鉴别。

5.3原发性中枢神经系统血管炎(primaryangiitisofcentralnervoussystem，PACNS) 为原发于CNS的特发性小血管炎性病变，可表现为颅内多发占位病变[69]，其临床、影像与TDLs极相似，易相互误诊，部分PACNS脑活检病理缺乏典型表现，易误诊为TDLs。但与TDLs相比，PACNS的部分特点[70]可供鉴别：(1)临床起病相对较急，病灶更靠近皮层，可表现为癫痫发作；(2)以皮层受累多见，增强MRI可呈脑回样强化(图10D)，部分累及中线结构，常分布于双侧；(3)病灶周围水肿及占位效应多不及TDLs显著；(4)实验室检查方面，国外文献报道，约30%的PACNS可见血小板轻中度增高，少数患者还可出现p-ANCA、c-ANCA阳性，有一定鉴别价值；(5)部分病例在急性期与亚急性期可因病灶坏死，合并出血，MRI平扫呈T1WI像高信号(图9C)、T2WI像呈低信号(图10A)，DWI则呈低信号或混杂信号[57，71](图10B)，SWI可证实出血；(6)对激素治疗反应相对较慢，往往在使用激素后增强MRI病灶很少快速消减；(7)依据病理学特点可分为淋巴细胞浸润型、肉芽肿型、急性坏死型，显微镜下可见血管壁炎细胞浸润或坏死，部分可见受累血管闭塞，可与TDLs相鉴别。

5.4其他生殖细胞瘤与脑转移瘤等也可表现为CT高密度征象[32]，但前者MRI还可见其他征象(如基底节区生殖细胞瘤可见同侧大脑脚萎缩及同侧侧脑室前角的负占位效应[32])；另外，前者一般发病年龄小，多见于男性[15]；后者多继发于肺癌、乳腺癌等，病灶可多发，常位于皮层下血流较为丰富的区域，也可出现环形强化，部分呈囊状，其好发性别、年龄与原发肿瘤相关。

6 治疗

根据上述关于TDLs诊断标准中的诊断级别，分别推荐如下治疗原则：(1)病理确诊与临床确诊的TDLs：可直接启动TDLs相关治疗；(2)临床可能的TDLs：根据受累部位，充分评估手术风险后，推荐行组织活检，若病理学表现缺乏特异性，无法确诊，分析原因后可再次行组织活检，根据病理结果进行相应诊疗决策；(3)对于组织活检仍无法确诊且暂无再次组织活检计划者，或因各种原因无法行组织活检者，除外禁忌后，均推荐激素试验性治疗[72](图8)，治疗后行增强MRI扫描进行影像学评估，对于增强完全消失或大部分消退者可基本除外胶质瘤的可能，应进行密切随访，若于半年内复发或病情再次加重的，应注意淋巴瘤的可能性。

图9 间变型星形细胞瘤Ⅲ级(病例19)头颅轴位T2WI显示：胼胝体压部及双侧颞叶弥漫性T2高信号病变，边界不清(箭头所示，A)；PCNSL(弥漫大B淋巴瘤，病例20)患者头颅轴位T1WI增强检查示：左侧基底节区巨大占位，强化显著，呈类圆形，其上方可见“缺口征”(箭头所示，B)；PCNSL(弥漫大B淋巴瘤，病例21)患者轴位T1WI增强检查示：双侧侧脑室旁及侧脑室内可见多发病灶，均匀强化，形态学呈“雨滴状”或呈现“尖角征”(C)；弥漫型星形细胞瘤Ⅱ级(病例22)患者头颅轴位T2WI检查显示：脑桥广泛T2高信号，脑干高度肿胀，脑桥前段的基底动脉包绕其中(箭头所示，D)

注：PACNS:原发性中枢神经系统血管炎图10 病理确诊的PACNS患者(病例23)头颅轴位T2WI检查显示：右侧额顶叶类圆形T2高信号病灶，其中可见脑回样T2低信号(箭头所示，A)；轴位DWI像显示病灶呈低信号脑回样表现(箭头所示，B)；轴位T1WI像显示右侧额顶叶病灶T1WI呈脑回样高信号(箭头所示，C)；轴位T1WI增强检查显示上述病灶呈脑回样强化(箭头所示，D)

治疗方面主要可分为急性期治疗、缓解期治疗(疾病修正治疗)、神经营养治疗、对症治疗、康复治疗及生活指导。因绝大多数TDLs为单时相病程[2，15，17]，复发较少，且病灶体积相对较大，故激素的治疗方法则既不同于NMOSD的“小剂量长期维持”，也不同于MS的“短疗程”，而有其自身特点[73]。对于TDLs复发的患者，需首先检测血清AQP4抗体，结果阳性高度提示患者存在向NMOSD转变的可能、复发率可能较高、神经功能残障相对显著，急性期和/或缓解期治疗均可参考2016年《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》[74]进行规范治疗；若血清AQP4抗体阴性，则仍按TDLs相关推荐治疗建议。

6.1急性期治疗

6.1.1治疗目标：减轻急性期临床症状、缩短病程、改善神经功能缺损程度，使颅内占位病灶体积缩小至消退，达到影像学缓解或治愈，预防并发症。

6.1.2适应对象：首次发作的TDLs，或有新发客观神经功能缺损证据的复发者。

6.1.3主要药物及用法

(1)激素治疗：可作为首选[75-76]，可促进急性期TDLs临床证候的缓解、影像学颅内占位病灶的缩小及病灶强化的消退。但因TDLs的病灶体积相对较大，病情多较MS为重，故其激素冲击治疗之后的阶梯减量往往应较MS为慢，以免病情反复或加重。

1)治疗原则：大剂量冲击、缓慢阶梯减量，逐步减停。

2)推荐方法：①成人：甲泼尼龙1000 mg/d，静脉点滴3～4 h，3～5 d，此后剂量阶梯依次减半，每个剂量2～3 d，至120 mg/d、80 mg/d、40 mg/d以下，改为口服甲泼尼龙片28 mg/d×3 d，依次递减为20 mg/d×7 d之后，每周减量4 mg直至减停。②儿童：较为少见，具体剂量可参考儿童MS激素使用方法[51]。

TDLs对激素治疗多数较敏感，经激素冲击及阶梯递减治疗后，绝大多数症状可获缓解；而对于在激素减量过程中，若出现新发症状或症状反弹，可再次激素冲击治疗或给予1个疗程静脉注射大剂量免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)治疗[77](具体方法见下文)。

3)注意事项[51，74]：①推荐早晨用，以符合人体激素分泌节律，减少对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制；②大剂量激素可致心律失常，静脉点滴的速度不宜太快，以3～4 h为宜，出现心律失常应停药及时处理；③其他副作用：低钾血症、血糖与血压升高、血脂异常、上消化道出血、骨质疏松、股骨头坏死等，应注意给予质子泵抑制剂，并及时补钾、补钙，应用维生素D等处理，另外，使用大剂量激素还易致兴奋失眠，可适当予以酒石酸唑吡坦等催眠类药物；④对于疑似PCNSL的患者，在脑活检术前不宜使用激素治疗，以免使影像学与病理学表现不典型，而致确诊困难；⑤激素冲击治疗的具体剂量及减量的快慢应视患者的具体情况而定，如合并高龄、糖尿病等因素时，激素使用剂量宜酌情减量。

(2)激素联合免疫抑制剂：适用于激素冲击效果不佳者，主要包括：硫唑嘌呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、他克莫司等，尚缺乏TDLs相关的循证医学证据，具体使用方法及注意事项可参考2016年《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》[74]。

(3)IVIG[74]：适用于血清AQP4抗体阳性的患者，也可用于不适合激素治疗或激素治疗无效者，亦适合于不宜使用免疫抑制剂的特殊人群，如妊娠或哺乳期妇女、儿童。推荐用法：免疫球蛋白用量为0.4 g/(kg·d)，静脉点滴，连用5 d为1个疗程。

6.2复发型TDLs缓解期的治疗

6.2.1治疗目标：控制疾病进展，预防复发。对于符合MS时间与空间多发特点的TDLs可按MS进行免疫抑制剂或疾病修正治疗(disease modi-fying therapy，DMT)[51]，对于不符合MS及NMOSD诊断的，亦可予免疫抑制剂治疗，尚缺乏循证医学证据。

6.2.2主要DMT药物：建议对血清AQP4抗体阴性的复发型TDLs，可予以DMT药物治疗，使用方法及注意事项可参考《多发性硬化诊断和治疗中国专家共识(2014版)》[51]。

6.2.3免疫抑制治疗：对于符合MS诊断标准的可作为三线治疗[51]，而对于不符合MS与NMOSD的TDLs可作为一线药物进行选择使用[74]，常用的有硫唑嘌呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯等，具体使用方法及注意事项，可参考2016年《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》[74]。

6.3神经修复治疗[76-78]推荐使用神经生长因子(30 μg，起效快，半衰期长)、单唾液酸四己糖神经节苷脂钠、胞磷胆碱胶囊。另外，还可使用多种维生素，如VitB1、甲钴胺。

6.4对症治疗[51，74](1)抑郁焦虑：可应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素能与特异性5-羟色胺能抗抑郁药物(NaSSA)及坦度螺酮等5-羟色胺1A受体激动剂类药物。(2)认知障碍：可应用多奈哌齐等胆碱酯酶抑制剂、美金刚等。(3)头痛：为临床最常见的首发症状之一，可口服止痛药对症处置。对于颅内压显著增高者可酌情试用甘露醇、甘油果糖等脱水降颅压治疗。(4)痛性痉挛：可选用卡马西平、普瑞巴林、加巴喷汀、巴氯芬及替扎尼定等药物。(5)慢性疼痛、感觉异常等：可选用普瑞巴林、阿米替林、5-羟色胺1A受体激动剂、SSRI、SNRI、NaSSA类抗焦虑抑郁药物及替扎尼定等，并给予适当的心理疏导。(6)乏力、疲劳：可选用用莫达非尼、金刚烷胺。(7)膀胱直肠及性功能障碍：尿潴留应导尿处理；便秘可应用缓泻药，严重者可予灌肠处理；性功能障碍可应用改善性功能药物等。

6.5康复治疗及生活指导TDLs在急性期后往往遗留一些功能障碍，应早期在康复师的指导下，对伴有肢体、语言、吞咽等功能障碍的患者进行相应功能康复训练。尽量避免可能与神经系统炎性脱髓鞘疾病复发相关的因素[51，74]，如避免过热的热水澡、强烈阳光下高温暴晒、避免吸烟、避免预防接种，保持情绪稳定、心情愉悦，规律作息，适量运动，补充维生素D等。对于复发型TDLs，还应在婚姻、妊娠等方面提供合理建议。

7 预后及随访

TDLs一般预后良好，国外尚缺发大样本随访数据。刘建国等[2]对60例TDLs进行3～6年的随访发现，绝大多数的TDLs预后良好，仅2例死亡，且死因均与TDLs无明显相关性；多为单病程，也可复发，部分患者有向MS转化的趋势或与NMO重叠，以前者居多，TDLs的复发频率明显较MS与NMOSD为低，上述随访中，复发次数最高仅3次，复发的形式以多发斑片状异常信号为主(呈MS)，少数为TDLs；另外，随访中亦发现，部分经病理活检诊断为TDLs的患者治疗缓解后，病情反复并加重，后经开颅手术证实为脑胶质瘤或PCNSL(其中，部分患者尽管早期头颅CT显示低密度病灶，但后期可转变为高密度)[2]。因此，推荐随访意见如下：(1)对所有TDLs患者均应进行电话随访(3年内，确诊的TDLs至少每年1次，临床确诊的TDLs至少每半年1次，临床可能的TDLs至少每季度1次)；(2)对于临床有复发的TDLs，均应在复发后每3～6个月进行1次头颅增强MRI检查；(3)对于随访中病灶再次出现或有增大趋势者可行头颅CT检查，必要时再次脑活检检查。

该指南汇集国内多学科、众多专家的临床经验，在查阅大量相关参考文献的基础上经多次讨论修订而成，诊断标准较为细化、严谨、完善，同时附有诊断流程图，具有较强的科学性、实用性与可操作性，尽管如此，但也会存在一些不足，需要在临床实践中进一步完善。

执笔：戚晓昆、刘建国

专家委员会成员(按姓氏汉语拼音顺序排列)：安中平、毕晓莹、卜碧涛、曾丽莉、陈向军、成江、程琦、楚兰、丁素菊、董会卿、杜彦辉、段瑞生、高聪、高枫、管阳太、郭力、胡学强、黄德晖、吉维忠、金善、金涛、景筠、黎红华、李海峰、李宏增、李泽宇、李志方、李柱一、廖小平、刘广志、刘辉、刘建国、刘丽、刘卫彬、吕强、莫雪安、彭华、戚晓昆、秦新月、邱伟、屈洪党、施福东、汪鸿浩、王佳伟、王津存、王丽华、王满侠、王维治、王永刚、魏东宁、吴帅、吴卫平、吴晓牧、肖保国、徐全刚、徐雁、徐竹、许贤豪、尹世敏、余刚、张华、张金涛、张美妮、张星虎、张旭、赵玉武、郑雪平、周红雨、周文斌、周中和

神经影像及神经病理专家(按姓氏汉语拼音顺序排列)：桂秋萍、卢德宏、马林、郑奎宏

本指南所引用部分内容得益于“首都医学发展科研基金重点支持项目(2009-2054)”和“北京市科委生物医药与生命科学创新培育研究(Z151100003915113)”基金支持的研究成果。

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C

1006-2963(2017)05-0305-13

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.05.001

刘建国(海军总医院神经内科)，Email：doctorljg@163.com；胡学强(中山大学附属第三医院神经内科)，Email：huxueqiangqm@qq.com

2017-07-01)

(本文编辑：时秋宽)