高血压性心脏损害伴心力衰竭患者治疗前后血清肝细胞生长因子浓度变化

罗显元 王学斌 李英 朱晓晴 葛以山 尹薇 季伟敏

·论著·

高血压性心脏损害伴心力衰竭患者治疗前后血清肝细胞生长因子浓度变化

罗显元 王学斌 李英 朱晓晴 葛以山 尹薇 季伟敏

目的 探讨高血压性心脏损害伴心力衰竭患者血清肝细胞生长因子（Hepatocyte Growth Factor，HGF）浓度治疗前后的变化。方法：分别检测23例高血压性心脏损害伴心力衰竭患者（实验组）治疗前后血清HGF的浓度、血清NT-proBNP浓度、LVEDD值、LVEF值；同时检测20例高血压病不伴心力衰竭患者（对照组）上述指标，比较这些指标的的差异。结果 实验组治疗前HGF浓度、NT-proBNP浓度、LVEDD值、LVEF值分别为（843±128）pg／ml、（5 323±1 993）pg／ml、（58±15）mm、（42±9）%；实验组治疗后 HGF浓度、NT-proBNP浓度、LVEDD值、LVEF值分别为（596±62）pg／ml、（2 932±306）pg／ml、（56±6）mm、（48±7）%。对照组 HGF浓度、NT-proBNP浓度、LVEDD值、LVEF值分别为（303±23）pg／m l、（211±86）pg／ml、（40±5）mm、（52±9）%。组间比较各值，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 高血压性心脏损害伴心力衰竭患者血清HGF浓度明显升高，治疗后血清HGF浓度显著下降，HGF浓度的下降可以作为心功能好转的指标。

高血压性心脏损害； 心功能不全； 肝细胞生长因子

目前原发性高血压的发病机制较集中在以下几个环节：（1）交感神经系统活性亢进；（2）肾性水钠潴留；（3）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活；（4）细胞膜离子转运异常；（5）胰岛素抵抗（IR）。高血压性心脏损害是指高血压长期控制不佳引起心脏结构和功能的改变，包括早期左室舒张功能减退、左室肥厚（LVH），逐步发展出现心肌收缩功能减退最终发生心力衰竭。肝细胞生长因子（Hepatocyte Growth Factor，HGF）具有促进血管新生、增加室壁厚度、促进心肌细胞肥大、抑制细胞凋亡、抑制心肌纤维化等作用，参与了心力衰竭心肌组织的纤维化和肥大、心室的重构等的病理过程。有研究结果显示，心力衰竭的患者血清中HGF浓度明显升高［1］。本研究分别检测23例高血压心脏病伴心力衰竭患者治疗前后以及20例不伴心力衰竭高血压性心脏损害患者血清HGF的浓度、血清NT-proBNP浓度 （NTerminal-Pro-Brain Natriuretic Peptide，NT-proBNP）的浓度、左心室舒张末期内径（Left Ventricular enddiastolic Diameter，LVEDD）、左心室射血分数（Left Ventricular Ejection Fraction，LVEF），观察上述 3组指标的差异。

作者单位：215153 苏州，南京医科大学附属苏州医院，苏州科技城医院

资料与方法

一、一般资料

选择2016年5月至2016年10月于我院心血管内科住院的高血压性心脏损害合并心力衰竭的患者共23例为实验组，包括男13例，女10例，平均年龄（46±11.6）岁，高血压性心脏损害的诊断标准：（1）有长期高血压病史，收缩压≥140 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）或舒张压≥90 mmHg。（2）左心室肥厚：超声心动图测量室间隔及左心室后壁≥12 mm。心力衰竭的诊断标准参照2014年心力衰竭诊断和治疗指南［1］。高血压性心脏损害不伴心力衰竭20例为对照组，男15例，女5例，平均（47±9.8）岁。两组患者排除缺血性心肌病、瓣膜病所致心力衰竭，扩张型心肌病、严重肾功能衰竭（血肌酐大于234μmol／L）、严重感染及肝硬化。

二、方法

实验组患者治疗前清晨静卧肘静脉采血5 ml直接注入硅化玻璃试管内，经3 000 r／min后取上清液，血清全部EDTA抗凝管分装收集后－20℃保存，收齐各组血样后同批检测。血清中HGF浓度采用酶联免疫吸附法测定，试剂盒由上海森雄科技实业有限公司提供，为进口分装Elisa试剂盒，操作严格按照说明书进行，最低检测浓度62.5 pg／m l。血浆NT-proBNP的测定采用全自动电化学发光法测定，仪器由 ROCHE（上海罗氏公司）提供，单位为pg／ml。心脏左室收缩末期容积与左室射血分数（LVEF）检测采用国际先进的心脏超声仪测得（GE Vivid E9）。室间隔、左室后壁检测均采用二尖瓣水平短轴切面，左室后壁前后径舒张期≥12 mm时，则为左室后壁肥厚；室间隔前后径舒张期≥12 mm，且收缩期厚度增加率高于65%，属于室间隔肥厚。对所有入选者均采用M超、二维改良Simpson法（包括四腔面，二腔面，双平面）测量左室射血分数（LVEF），左室舒张末期容积（LvEDV）。超声心动图检查由同一医师完善。实验组患者在正规抗心力衰竭后3个月（每例患者均使用厄贝沙坦片150 mg，1次／d，赛诺菲公司）重复测量上述指标。同样方法测量对照组上述指标。

三、统计学分析

所有数据应用SPSS14.0统计学软件进行处理。计量资料数据以均数±标准差（±s）表示，平均值的比较采用方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

高血压性心脏损害不伴心力衰竭组（对照组）HGF浓度、NT-proBNP浓度、LVEDD值、LVEF值分别为（303±23）pg／ml、（211±86）pg／ml、（40±5）mm、（52±9）%。高血压性心脏损害伴心力衰竭组（实验组）治疗前 HGF浓度、NT-proBNP浓度、LVEDD值、LVEF值分别为（843±128）pg／ml、（5323±1993）pg／ml、（58±15）mm、（42±9）%；实验组治疗后 HGF浓度、NT-proBNP浓度、LVEDD值、LVEF值分别为（596±62）pg／ml、（2932±306）pg／ml、（56±6）mm、（48±7）%。组间比较，各值差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 治疗前后HGF、NT-proBNP、LVEDD、LVEF的变化（±s）

表1 治疗前后HGF、NT-proBNP、LVEDD、LVEF的变化（±s）

注：与对照组比较，a P＜0.05；同组比较，b P＜0.05

组别 HGF（pg／ml） NT-proBNP（pg／ml）LVEDD（mm）LVEF（%）对照组303±23 211±86 40±5 52±9实验组治疗前 843±128a 5323±1993a 58±15a 42±9a治疗后 596±62ab 1932±306ab 56±6ab 48±7ab

讨 论

1984年 Nakamura等［2］从被切除部分肝组织的大鼠血小板中分离出一种能促进肝细胞生长和合成的肝源性因子，并命名为HGF。以后发现HGF广泛分布于各种器官、组织的细胞中，能刺激多种细胞的分化、增殖、再生、运动、迁移及形态的发生，包括致有丝分裂、造血、心肌肥大、血管形成、抗凋亡、抗纤维化等生物学效应与心血管系统疾病密切相关。近年来研究发现，肝细胞生长因子还是一种心肌营养因子，通过调节心肌细胞代谢及促血管新生作用达到保护心脏的目的，具有很强的抑制心肌细胞凋亡与心室重构、促血管内皮细胞有丝分裂的作用［3］。目前有研究表明，肝细胞生长因子通过促进血管增生、减少左心室心肌纤维化的机制保护高血压大鼠的心功能、减轻左心室重塑、提高生存率［4］。同时，心肌细胞内肝细胞因子的高表达有抑制高血压大鼠心肌的肥厚和纤维化的作用［5］。Yasuda等［6］观察了40例心肌梗死患者梗死区与非梗死区静脉血中HGF的比值，发现其与左室舒张末内径指数呈负相关、与左室射血分数呈正相关，这进一步说明局部HGF系统在心肌组织的抗损伤、修复等过程中起着重要作用。血清NT-proBNP浓度、LVEDD值、LVEF值均是心功能不全的预测因子，本研究结果表面，HGF浓度和上述各值均有相关性，血清HGF浓度和NT-proBNP浓度正相关，血清HGF浓度和LVEDD值正相关，血清HGF浓度和LVEF值负相关。本研究中高血压性心肌病伴心功能不全患者血清HGF浓度较高血压性心肌病不伴心功能不全患者血清HGF浓度明显增高，心功能改善后该值有明显下降，实验结果表明HGF浓度可以作为心功能不全严重程度的预测因子。

厄贝沙坦是一种血管紧张素受体抑制剂，它可以在受体水平上对人体中阻断肾素-血管紧张素的分泌起到抑制作用，减弱小动脉平滑肌的收缩功能，降低外周血管的阻力，进而起到降低血压的作用。此外，AT1受体拮抗剂可以对所有途径生成的血管紧张素Ⅱ进行抑制，避免其对 AT1受体产生作用，对血浆中血管紧张素域水平的反馈性进行加强，进而让AT1受体的作用获得增强，促进血管的扩张，最终进行抑制心肌增殖并对抗血管内膜增生。另外有研究表明厄贝沙坦可以通过阻断抗血管紧张素受体-1和增加心肌细胞内肝细胞生长因子表达两种独立的途径抑制高血压大鼠心肌纤维化和心肌细胞肥大，证实了HGF独立参与了抑制高血压大鼠心肌纤维化和心肌细胞肥大的过程［7］。本研究中选择厄贝沙坦抑制心室重构的理论基础在此，研究结果显示通过3个月抗心力衰竭治疗后心力衰竭患者血清HGF浓度下降。HGF水平值的下降可以做为心功能不全患者心功能改善的一个标志。

［1］中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014［J］.中华心血管病杂志，2014，42（2）：98-112.

［2］Nakamura T，Nawa K，Ichihara A.Partial purification and characterization of hepatocyte growth factor from serum of hepatectomized rats［J］.Biochem Biophys Res Commun，1984，122（3）：1450-1459.

［3］MiyagawaS，Sawa Y，Taketani S，et al.Myocardial regeneration therapy for heart failure：hepatocyte growth factor enhances the effect of cellular cardiomyoplasty［J］.JCardiol，2003，41（1）：36-38.

［4］Sakaguchi G，Tambara K，Sakakibara Y，et al.Control-released hepatocyte growth factor prevents the progression ofheart failure in stroke-prone spontaneously hypertensive rats［J］.Ann Thorac Surg，2005，79（5）：1627-1634.

［5］Hu ZP，Bao Y，Chen DN，et al.Effects of recombinant adenovirus hepatocyte growth factor gene on myocardial remodeling in spontaneously hypertensive rats［J］.JCardiovasc Pharmacol Ther，2013，18（5）：476-480.

［6］Yasuda S，Goto Y，Baba T，et al.Enhanced secretion of cardiac hepatocyte growth factor from an infarct region is associated with less severe ventricular enlargement and improved cardiac function［J］.JAm Coll Cardiol，2000，36（1）：115-121.

［7］Kusunoki H，Taniyama Y，Rakugi H，et al.Cardiac and renal protective effects of irbesartan via peroxisome proliferator-activated receptorγ-hepatocyte growth factor pathway independent of angiotensin II Type 1a receptor blockade in mouse model of saltsensitive hypertension［J］.JAm Heart Assoc，2013，2（2）：e000103.

Changes of hepatocyte grow th factor levels of hypertensive heart disease w ith congestive heart failure patients before and after treatm ent

Luo Xiangyuan，Wang Xuebing，Li Ying，Zhu xiaoqing，Ge yishan，Yin wei，Ji weiming.The Suzhou Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，The Suzhou Scinece＆Technology Town HospitalSuzhou，Suzhou 215153，China

ObjectiveTo investigate the changes of hepatocyte growth factor levels of Hypertensive heart disease with congestive heart failure patients before and after treatment.MethodsThe 23 patients of hypertensive heart disease with congestive heart failure（the experimental group）serum concentration，serum NT-proBNP concentration，LVEDD value，LVEF value before and after treatment.At the same time tested the same indexes of 20 patients with hypertensive heart disease but no congestive heart failure（The control group）and compared the differences of these indexes.ResultsThe experimental group before treatment HGF concentration，NT-proBNP concentration，LVEDD value，LVEF，respectively，was（843±128）pg／m l，（5 323±1 993）pg／ml，（58±15）mm，（42±9）%；After treatment the HGF concentration，NT-proBNP concentration，LVEDD value，LVEF，respectively，was（596±62）pg／ml，（2932±306）pg／ml，（56±6）mm，（48±7）%.The control group HGF concentration，NT-proBNP concentration，LVEDD value，LVEF，respectively，was（303±23）pg／m l，（211±86）pg／ml，（40±5）mm，（52±9）%.Comparison between groups，each value have statistical significance（P＜0.05）.ConclusionsHypertensive heart disease in patients with heart failure with serum HGF concentrations increased significantly，serum HGF concentrations decreased significantly after treatment，the concentration of HGF drop can be used as a indicator of cardiac function improvement.

Hypertensive heart disease； Congestive heart failure； Hepatocyte growth factor

Correspondence author：Jiweimin，Email：jwmwly＠163.com

10.3877／cma.j.issn.2095-6568.2017.02.010

季伟敏，Email：jwmwly＠163.com

罗显元，王学斌，李英，等.高血压性心脏损害伴心力衰竭患者治疗前后血清肝细胞生长因子浓度变化［J／CD］.中华心脏与心律电子杂志，2017，5（2）：95-97.