早期HIV相关神经认知紊乱的磁共振波谱研究

钟 正 ZHONG Zheng

李亚军1 LI Yajun

论著 Original Research

早期HIV相关神经认知紊乱的磁共振波谱研究

钟 正1,2ZHONG Zheng

李亚军1LI Yajun

作者单位
1. 中南大学湘雅二医院放射科 湖南长沙410011
2. 长沙市第一医院放射科 湖南长沙410003

目的 探讨早期人类免疫缺陷病毒（HIV）相关神经认知紊乱（HAND）的磁共振波谱（MRS）改变以及MRS对早期HAND临床分期的价值。资料与方法采用二维多体素点分辨波谱对26 例HAND 0.5期患者（A组）、18例HAND 0期患者（B组）及18例健康对照者（C组）进行扫描。对称测量双侧额叶白质及豆状核N-乙酰天门冬氨酸（NAA）、NAA/肌酸（Cr）、胆碱（Cho）值，比较组间各指标的差异。结果 与C组相比，B组左侧额叶白质、左侧豆状核NAA值降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；A组双额叶白质和双侧豆状核NAA值以及双额叶白质NAA/Cr均降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。与B组相比，A组仅右额叶白质区NAA值降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。与C组和B组比较，A组右侧豆状核Cho值均减低，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 0期HAND患者MRS改变为左侧额叶白质及左侧豆状核NAA降低。右侧额叶白质NAA降低对HAND 0期及0.5期具有一定的参考价值，Cho改变在每个感兴趣区的变化不一致，在早期诊断及分期中的意义有待进一步研究。

HIV；认知障碍；磁共振成像；磁共振波谱学

人类免疫缺陷病毒（HIV）相关性神经认知紊乱（HIV-associated neurocognitive disorders，HAND）是HIV侵犯人体中枢神经系统后导致的一种严重并发症。国际通用的方法将HAND分为0期、0.5期及1～4期[1]。高效抗逆转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy，HAART）可成功抑制HIV复制，从而使脑组织损伤得到一定程度的改善和抑制，由0期发展成为4期HAND即AIDS痴呆症（AIDS dementia complex，ADC）患者明显减少；相对而言，早期即0.5～1期HAND患者增加。据统计，约50%的HIV感染者会出现HAND的表现，若HIV感染者未实施HAART，5%～10%的患者将发展为ADC，且中位生存时间缩短为11.9个月[2]。目前临床诊断HAND的“金标准”是根据临床详细的神经心理功能测试结合自我评估日常生活活动。神经心理测试使用的是国际HIV痴呆量表（IHDS）或蒙特利尔认知评估（MOCA）量表。这种量表及自我日常生活评估诊断具有主观性，可能会造成一定的误差[3]。目前对于HIV感染者而言，寻找客观、准确的HAND早期诊断的标准具有重要意义。本研究采用磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）多体素技术检测0期及0.5期HAND患者多个脑区代谢物质的变化，探讨HAND脑组织损伤的病理生理变化，为临床早期诊断HAND提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析长沙市第一医院2015年11月－2017年3月收集的阳性试验对象44例。所有研究对象均为湖南省疾病控制中心及长沙市疾病控制中心确诊HIV感染者，并依照美国精神病学标准临床诊断的HAND患者[4]。经过MOCA量表进行神经认知功能测试以及临床日常生活活动自我评价，对照HAND分期表进行分期。MOCA量表得分＞26分，神经认知功能正常，日常生活活动不受影响为0期（B组）；MOCA量表得分＜26分，无日常生活或工作能力的损害，有极少或可疑的HAND特征性认知或运动损害症状，或轻微的体征（指鼻试验不适、肢端运动迟缓），步态及肌力正常为0.5期（A组）[1]。最终纳入A组18例、B组26例。所有研究对象均为男性， 年龄20～40岁，右利手，高中及以上学历，检查前均无HAART史。无MRI检查禁忌证，常规MRI检查颅内无器质性病变者，无癫痫发作、脑卒中、脑外伤、脑肿瘤、严重精神疾病史、无心脏疾病、肝脏疾病、性病病史。同时收集18例男性作为健康对照组（C组），年龄20～40岁，HIV检测阴性，经MOCA量表进行神经认知功能测试证实无认知功能减退，其他条件严格匹配HAND组。所有受检者检查前均签署同意书，试验经长沙市第一医院伦理委员会批准。

1.2 仪器与方法 采用Siemens Magnetom Avanto 1.5T超导MR扫描仪，所有受检者均先行头部常规MRI及多体素MRS。常规扫描序列为横断位SE-T1WI（TR 640 ms、TE 82 ms）、FSE-T2WI（TR 6160 ms、TE 96 ms）、T2WI-Flair（TR 8000 ms、TE 99 ms）及矢状位 SE-T1WI（TR 640 ms、TE 82 ms）。MRS检查运用多体素化学位移成像技术，采用二维多体素点分辨波谱方法。MRS扫描参数：TR 1500 ms，TE135 ms，视野160 mm×160 mm，体素容积为16 mm×16 mm×16 mm，激励次数4，成像时间432 s。

1.3 数据处理 所有数据导入Siemens Magnetom Avanto 1.5T超导MR扫描仪的MRS处理软件中，由2名主治以上医师对称测量双侧额叶白质及豆状核。尽量避免脑脊液或其他非需要检测组织干扰，获得每个感兴趣区N-乙酰天门冬氨酸（NAA）、NAA/肌酸（Cr）、胆碱（Cho）及相应波谱曲线。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0软件。计量资料采用x±s表示，两组均数比较采用t检验或t'检验。多组均数比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK-q检验；方差不齐采用多个独立样本比较的Kruskal-Wallis 检验。MRS检查指标对B组和A组的诊断效能采用受试者工作特性（ROC）曲线分析。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MRS检查结果 与C组相比，B组患者左侧额叶白质、左侧豆状核NAA值降低， A组患者双侧额叶白质和双侧豆状核NAA值以及双侧额叶白质NAA/Cr均降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；与B组相比，A组患者仅右侧额叶白质区NAA值降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。与C组和B组比较，A组右侧豆状核Cho值均减低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 1～4、图 1～4。

2.2 MRS检查指标的ROC曲线分析 NAA值对B组和A组的诊断意义采用ROC曲线分析，结果显示，双侧额叶白质、双侧豆状核的NAA/Cr、NAA值对于A组和B组的分期诊断具有一定的价值，其中为右侧额叶白质区NAA值对于分期的价值最大，其截断点为29.545，敏感度和特异度分别为0.615、0.833。见表5、图5。

3 讨论

3.1 HAND分期及临床表现 目前HAND分期尚无国际统一标准，常见的分期标准包括：0期，心理及躯体运动功能正常；0.5（半）期，可疑/亚临，无日常生活或工作能力的损害，有极少或可疑的ADC特征性认知或运动损害症状，或是轻微的体征（鼻部不适、肢端运动迟缓），步态及肌力正常；1期（轻度），智能或运动功能存在明确的ADC特征性损害（症状、体征、神经心理学测验的表现），但仍能勉强工作或维持日常生活，能在无协助下行走；2期（中度），不能工作或维持日常生活，但生活可自理，行走时可能需要辅助；3期（中度），全面智能损害（不能学习新知识或处理个人事件，不能进行复杂深度的对话，所有活动明显减缓），或无法行动（无法在无协助情况下行走，需要助步车、助行架或他人帮助，通常上肢活动也同时迟缓笨拙）；4期（末期），只存留初级的智能、社交理解和应答能力，几乎或完全失语缄默，下身轻瘫或截瘫伴随大小便失禁[1]。以上标准的建立基于2项参数，即神经认知功能测试和临床症状。HAND早期的神经认知改变主要是记忆、注意力等下降或减退。

表1 右侧额叶白质不同分组各指标比较（x±s）

表2 左侧额叶白质不同分组各指标比较（x±s）

表3 右侧豆状核不同分组各指标比较（x±s）

表4 左侧豆状核不同分组各指标比较（x±s）

图1 男，23岁，0.5期右侧额叶白质波谱曲线（A）；男，25岁，健康对照右侧额叶白质波谱曲线，0.5期NAA及Cho峰较健康对照者明显减低（B）

图2 男，33岁，0期左侧额叶白质波谱曲线（A）；男，32岁，健康对照左侧额叶白质波谱曲线，0期NAA及Cho峰较健康对照者明显减低（B）

图3 男，27岁，0.5期右侧豆状核波谱曲线（A）；男，26岁，健康对照右侧额豆状核波谱曲线，0.5期NAA及Cho峰较健康对照者明显减低（B）

图4 男，37岁，0期左侧豆状核波谱曲线（A）；男，33岁，健康对照组左侧豆状核波谱曲线，0期NAA及Cho峰较健康对照者明显减低（B）

表5 NAA/Cr及NAA值对于分期的诊断价值ROC结果分析

图5 不同感兴趣区NAA、NAA/Cr ROC曲线

3.2 HAND脑内代谢产物浓度的改变 由于HIV类型及亚组不同、研究的材料与方法不同，故治疗方案的差别可造成研究者所得数据结果的差异。既往研究对晚期HAND患者较多。Bairwa等[5]对30例健康对照者和21例ADC患者的左侧额叶白质及左基底节区（尾状核头部）进行单体素MRS研究后得出ADC患者的左侧基底节区NAA显著降低。 Mohamed等[6]通过3.0T单体素MRS研究86例受试者（21例正常认知对照，31例轻度认知紊乱患者，34例ADC患者），发现ADC组患者基底节区NAA及NAA/Cr降低较其他组显著减低。本研究对比0.5期和0期HAND患者组与健康人，结果显示0.5期HAND患者双侧额叶白质及双侧豆状核NAA值较健康人显著降低（P＜0.05）。0期左侧额叶白质和左侧豆状核NAA值较正常人显著降低（P＜0.05）。上述结果与文献报道基本一致。既往文献未见有对比研究0期和0.5期HAND。本研究发现0.5期HAND患者右侧额叶白质NAA较0期患者显著降低（P＜0.05），提示0期神经元受损以单侧为主， 0.5期患者神经元出现双侧受损。但由于本研究纳入样本量较少，希望以后通过大样本的研究来论证这种改变是否为HAND进展的一个特点。

关于Cho值的变化文献报道不一。Harezlak等[7]通过单体素纳入202例研究对象，包括HIV阴性组28例、无神经认知症状的HIV阳性组124例及ADC组50例，研究基底节区及额叶白质在抗逆转录病毒治疗前后的变化，结果发现HIV阳性组多个脑区与HIV阴性组相比Cho/Cr显著增加。Gongvatana等[8]发现HIV感染者包括无神经系统症状的患者和临床症状不明显的患者，同时也包括一部分病毒被抑制在血液和脑脊液中的患者，脑实质内所有感兴趣区脑代谢物的水平显著下降，NAA与正常对照组比较下降2.95%，Cho下降2.61%。王玲等[9]研究发现ADC组额叶白质及基底节区Cho/Cr明显升高，而19例无认知功能紊乱的AIDS患者Cho/Cr并不升高，其原因推测为HIV感染者认知障碍达到一定程度后才出现Cho升高。本研究发现0期患者双侧额叶、左侧豆状核Cho值较健康人升高，右侧豆状核Cho值较健康人降低，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。0.5期患者右侧豆状核Cho值较健康人显著减低且差异有统计学意义（P＜0.05）。本研究与大部分研究所得到的Cho有统计学意义的升高结论不一致，推测可能是研究对象不同所致。本研究纳入对象为HAND早期即0期及0.5期感染者，而以上文献出现Cho或Cho/Cr增高所研究的对象多为ADC患者；本研究患者神经认知障碍均较轻，脑实质内的炎性改变和胶质增生不明显。

3.3 HAND脑损伤产生的机制 HAND脑损伤产生的原因目前尚无明确结论。多项研究推测其机制为人体感染HIV后，HIV被单核-巨噬细胞吞噬。巨噬细胞通过血-脑屏障，在脑组织内引起小胶质细胞和星形胶质细胞活化。活化的结果导致HIV的复制和炎性介质、神经毒性成分的产生及在脑组织内的扩散，并通过HIV-1蛋白以及激活细胞信号通路参与细胞存活和凋亡的调控，使神经细胞受损最终导致HAND[10-12]。由于MRS显示的每种代谢物浓度变化代表的病理改变不同，其中NAA为神经元标志，其减少提示神经元受损；Cho增高提示细胞增殖和炎症反应；Cr衡量脑细胞能量代谢状态和参考标志；NAA/Cr降低与NAA意义一致。因此，HAND患者脑内发生病理变化可通过MRS检测。Gongvatana等[8]对一组不同级别的HAND患者进行研究后发现，全面认知功能下降与基底节区NAA下降存在一定的关系，且在灰质及白质内的逐渐、持续性NAA减低可能导致无症状性HAND向有神经认知障碍的风险增加。Sailasuta等[13]研究表明HAND产生的主要原因为Cho增高，快速脂膜转运反映基底节区及灰质细胞炎症；而与胶质增生或神经损伤引起的代谢变化无明显关系。Wagner等[14]认为HAND的产生与双重感染有关，并导致了HAND的发展。本研究结果显示0期及0.5期HAND脑实质代谢的主要改变为NAA降低。因此，推测HIV感染者HAND早期轻度认知功能紊乱的原因主要为神经元受损，而Cho及Cho/Cr无明显增高，因此早期神经元损伤可能与炎症关系并不密切。

3.4 脑内代谢产物浓度对临床HAND分期预判价值目前国内外文献基本上都认同关于MRS所反映的代谢产物的异常与HAND的关系。如Sailasuta等[13]认为基底节NAA/Cr降低是神经认知功能损害进展的有效预测因子。基底神经节NAA/Cr与HAND临床分期的相关性与HIV感染对大脑的损害具有一致性；但尚无由某种代谢产物改变指导临床分期的研究。本研究就各个感兴趣区的NAA对于0期及0.5期HAND的诊断价值进行分析，发现右侧额叶白质的NAA值对HAND 0和0.5期的分期具有一定意义，其截断点为29.545，AUC值约0.689，敏感度和特异度分别为0.615、0.833，提示右侧额叶白质NAA值可以为临床在HAND 0和0.5期的分期中提供较客观的依据。

本研究的局限性：0期HAND样本较少，代表性不足；未将研究对象的受教育程度作为一个单独指标进行分析，故无法排除对研究结果的影响；1.5T MR扫描仪MRS研究的代谢产物较少，特别是谷氨酸类化合物和肌醇无法检测，不能全面反映每个感兴趣区的代谢变化；多体素MRS扫描容易受到体素外信号的干扰和污染，造成数据的误差。

MRS作为目前唯一无创的活体检测人脑代谢产物浓度的方法，早期发现HAND脑组织代谢的异常，可以为HAND的早期诊断及分期提供帮助，并有可能提供客观、量化的指标。然而，由于MRS研究的重复性不高，故今后的研究将在大数据和规范化的基础上，使MRS检查成为HIV感染者预测HAND的主要手段，并在治疗效果的评估方面提供客观依据。

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（本文编辑 闻 浩）

Magnetic Resonance Spectroscopy Study of Early HIV Related Neurocognitive Disorders

Purpose To investigate the changes of magnetic resonance spectroscopy(MRS) in early HIV-associated neurocognitive disorders (HAND) and the significance of MRS in early clinical staging of HAND. Materials and Methods Two-dimensional multi voxel point resolved spectroscopy scan were performed on 26 HAND patients of stage 0.5(group A), 18 HAND patients of stage 0 (group B) and 18 healthy controls (group C). The NAA, NAA/Cr and Cho values of bilateral frontal lobe white matter and lenticular nucleus were measured symmetrically and the differences of each index among the groups were compared and analyzed. Results Compared with group C, NAA of left frontal lobe white matter and left lenticular nucleus decreased in group B, and the difference was statistically significant (P＜0.05). NAA of bilateral frontal lobe white matter and bilateral lenticular nucleus decreased in group A, along with NAA/Cr of bilateral frontal lobe white matter,and the difference was statistically significant (P＜0.05). Only the NAA value of the right frontal lobe in group A was decreased when compared with group B, and the difference was statistically significant (P＜0.05). The Cho value of the right lenticular nucleus in group A was lower than that of both group C and group B, and the difference was statistically significant (P＜0.05). Conclusion MRS change in HAND patients of stage 0 was characterized by decrease in NAA values of left frontal lobe white matter and left lenticular nucleus. The decrease of NAA in the right frontal lobe white matter has a certain reference value for 0 and 0.5 clinical staging of HAND. The change of Cho in each region of interest is inconsistent and its significance in early diagnosis and staging should be further studied.

HIV; Cognition disorders; Magnetic resonance imaging; Magnetic resonance spectroscopy

10.3969/j.issn.1005-5185.2017.09.001

李亚军

Department of Radiology, the Second Xiangya Hospital of Central South University,Changsha 410011, China

Address Correspondence to: LI Yajun E-mail: liyajun9966@hotmail.com

湖南省卫生厅科研基金（B2014-146）。

R445.2；R741.04

2017-05-11

修回日期： 2017-05-27

中国医学影像学杂志

2017年 第25卷 第9期：641-645

Chinese Journal of Medical Imaging 2017 Volume 25 (9): 641-645