静电纺丝技术在创伤敷料方面的研究进展*

2017-10-18赵月何婷李茹冰

生物医学工程研究 2017年1期

赵月，何婷，李茹冰

(1.广州军区广州总医院药剂科，广东广州 510010；2.广东药科大学药科学院，广东广州 510006；3.广州市众为生物技术有限公司，广东广州 510604)

1 引言

创伤敷料是一类用于覆盖在伤口表面，对受损的皮肤起暂时性保护作用的医用材料，可控制或避免伤口感染，提供有利于伤口快速愈合的环境[1]。历史上，亚麻、蜂蜜、动物脂肪等都曾经被用作创伤敷料，这些常规的创伤敷料比较容易干燥，对伤口只是起机械性保护作用，不能为伤口快速愈合提供湿润的环境。理想的创伤敷料应具备加速伤口愈合、防止感染、恢复皮肤结构和性能的特点[2]。静电纺丝技术是一种利用静电力将聚合物溶液或熔体进行喷射拉伸，从而获得纳米级纤维膜的方法，是制备纳米纤维膜最简单、高效的方法之一，其制造的纤维膜具有较高的比表面积，可调控的孔径和良好的延展性，从而可制成各种尺度和形状；另外静电纺丝膜的原料也是可调控的，不同的原料可满足不同的功能需求。在生物技术领域，具有上述优异特性的静电纺丝纤维膜在一定程度上还具有仿生细胞外基质的结构和生物学功能，为细胞的粘附，增殖和分化提供理想的微环境[3]。本文简述了静电纺丝原理及技术发展、材料和溶剂、创伤敷料的特点、应用前景，旨在为静电纺丝技术在创伤敷料方面的应用提供依据。

2 静电纺丝原理及技术发展

2.1 静电纺丝原理及仪器介绍

典型的静电纺设备(见图1)包括带有毛细针头的聚合物注射泵、高压电源和接收装置。其原理为：将聚合物溶液或熔体置于注射器中，并将注射器置于电场，阳极插在注射器的针头末端，阳极从高压静电场发生器导出。开启电压，在外界其他条件一定的情况下，当电压超过某一临界值时，由于重力作用在针头末端形成的悬垂液珠开始变得不稳定而逐渐形成液锥( 通常称“泰勒锥，Taylor锥”)，当其表面的电荷斥力超过表面张力后，在针头口顶端的泰勒锥表面喷射出聚合物射流，这些射流经过电场力的高速拉伸、溶剂挥发与固化，最终沉积在接受装置上，形成聚合物纤维[4]。

图1 静电纺丝装置基本结构示意图

2.2 静电纺丝技术发展历程

20世纪30年代，Formhals[5]发明了一种用静电斥力制备聚合物纤维的实验装置，并就此发明申请了一系列专利，这项发明被誉为静电纺丝技术制备纳米纤维的里程碑。

20世纪60年代，英国的Taylor[6]研究发现针头尖端的悬垂液滴在外加电场力作用下由半球状变成了圆锥形(即泰勒锥)，通过大量的实验计算出了这个锥形的半角为49.3°。

20世纪80年代，麦吉尔大学的Larrondo等[7]利用聚合物熔体进行静电纺丝，成功制备出聚乙烯 (PE)和聚丙烯(PP)纤维。这一发现，标志着熔融静电纺丝技术的里程碑。

20世纪90年代，美国阿克隆大学瑞内克(Reneker)[8]等对静电纺丝技术进行了较为深入和广泛的研究，制备出了直径在0.05～5 μm之间具有不同形态的聚环氧乙烷纤维。

迄今为止，静电纺丝技术的研究已涉及生物医学、过滤及个体防护、传感器、能源与光电磁能源等领域，在某些领域甚至已实现工业化应用。随着静电纺丝技术的专利申请大幅度增加，也表明人们对此技术研究的不断加深，尤其美国的专利申请数最为突出，其中数量最多的是在生物医学领域的开发应用以及设备和工艺条件的优化。近年来专利申请最为活跃的单位有美国Akron大学、Virginia Commonwealth大学和Poly Med公司等。

中国最早开始涉及静电纺丝技术是在工业纺织方面，近几年来随着研究的不断深入，其技术在生物医学领域的药物传输、组织工程、创伤敷料等应用成为热点，国内的许多科研单位例如东华大学、北京化工大学、苏州大学、浙江大学和国家纳米科学中心等对静电纺丝技术的研究最为深入。目前，关于静纺纤维的生物医用敷料产品层出不穷，已上市产品例如壳聚糖止血敷料、海藻酸-可吸收止血敷料、几丁聚糖功能性护创敷料等。

3 静电纺丝技术在创伤敷料制备中的应用现状

目前，静纺纤维膜创伤敷料的原材料研究多着眼于应用生物活性材料。生物活性材料广义上是指能够增进细胞活性或新组织再生的材料[9]，传统的可生物降解聚酯类，如聚己内酯(polycaprolactone,PCL)、聚乳酸(poly lactic acid,PLA)、聚乙醇酸(poly glycolic acid,PGA)、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(poly lactic-co-glycolic acid,PLGA)和聚乳酸-聚己内酯共聚物(poly lactic acid-co-caprolactone,PLCL)等由于其具有良好的生物降解和生物相容性，都是首选的静纺材料。天然聚合物类，如壳聚糖、海藻酸和丝素蛋白等具有良好的生物相容性、生物活性、抗菌等特性。表1列出了部分用静电纺丝技术制备的创伤敷料的实例。

4 静电纺丝技术制备的创伤敷料的特点

理想的创伤敷料应该满足促进伤口愈合的基本要求[16]：(1)保持伤口的湿润性；(2)吸收伤口的分泌物；(3)允许气体和液体的自由交换；(4)保温，保护创面和防止细菌浸润；(5)无毒性，无过敏性。静纺纤维膜的几个内在的属性，这使其作为伤口愈合的敷料有着独特的优势。

表1 静纺纤维膜创伤敷料制备工艺条件

图2传统的敷料图片(A)，静电纺丝设备图片(B)，静电纺丝纤维膜(C)，静电纺丝纤维膜电镜图(D)

Fig2Traditionaldressingimages(A),Electrostaticspinningequipment(B),Electrostaticspinningfibermembrane(C),Electrostaticspinningfibermembraneelectronmicroscope(D))

静纺纤维膜作为伤口敷料具有以下几个属性优势:

(1)纳米孔径：静纺纤维膜具有较细的纳米纤维孔径，具有一定的止血作用，并能阻止外部环境微生物的渗透和细胞组织向内生长[17-18]。

(2)较高孔隙率：静纺纤维膜的高互连性的空隙率能够允许细胞自由呼吸和气体交换，并且能够保持伤口的湿润环境。Barnes等[19]通过静电纺丝技术制备的血红蛋白/肌红蛋白纤维膜作为创伤敷料，可直接运输氧气及帮助修复受伤组织。

(3)较高比表面积：静纺纤维膜具有较高的比表面积，能有效地提高伤口的止血速度，尤其是使用纤维蛋白原为原料的超细纤维膜对伤口的止血性更为优异。中国人民解放军总医院(301医院)在医用纳米纤维止血技术取得重大突破，利用一种气流辅助原位静电纺丝装置，将医用胶原电纺成微纳米纤维，可快速实现内脏大面积创口止血，并在国际上首次将该技术用于活体动物猪肝切除止血实验[20]。

(4)功能化：静纺纤维膜能够模仿细胞外基质的结构和生物功能，从而促进上皮细胞的增殖和新组织的生成，在伤口愈合的过程中，为细胞提供一个附着、增殖、迁移和分化的环境。

(5)环保：利用可降解的聚合物溶液或熔体进行静电纺丝制得的敷料，其废弃物易于处理，不仅可以节省大量的棉纱资源，而且可以降低对环境的污染。

(6)良好的生物相容性：Duan等[21]通过在静电纺丝溶液中添加锆化铟纳米颗粒，制备了聚己内酯复合纳米纤维，该纤维对细菌具有很强的杀灭能力。同时，通过对纤维的生物相容性研究发现，纤维母细胞可在纤维膜上很好地生长，并可持续增殖，这表明静纺纤维膜可用于创伤敷料。台湾大学的Chen等[22]利用静电纺丝技术制备出胶原蛋白/壳聚糖/聚环氧乙烷复合纳米纤维膜，并进行了体外生物相容性研究，发现该纤维膜对纤维母细胞的生长没有任何毒性，且愈合速率远高于纱布及市场上现有的胶原蛋白海绵创伤敷料。

5 静电纺丝技术在创伤敷料制备应用的前景展望

从生物体结构的角度来看，人体几乎所有的组织都是由几十到几百纳米的相互交织的蛋白纤维组成[23]。静电纺丝技术制备的纳米纤维缠结结构具有类似的结构特点，且其具有较高的比表面积，可调控孔径和良好延展性，也能将其制成各种尺寸和形状；而且静纺纤维膜的成分具有可控性，也可根据医学需要结合不同的生物活性物质(酶、DNA和生长因子等)，更好的促进创面愈合的细胞转移及增殖，获得不同特性和功能的创伤敷料。

5.1用于体外创伤护理的敷料：静纺纤维膜柔软轻薄而且布满了纳米孔隙，可以和伤口充分弥合，一方面减轻外部环境对伤口的刺激，保护创面体液不至于过快地蒸发变干，同时保证创面能够接触到外界新鲜的氧气，而利于细胞的修复生长；另一方面，静纺纤维膜可以滤去空气中绝大部分的细菌和微尘，避免伤口受到感染，有实验表明经过静纺纤维膜敷料处理的创口，往往愈合良好，疤痕形成减少[24]。Uyanga等[25]将通过静电纺丝技术制备出直径在350～500 nm的玉米醇溶蛋白纳米纤维。此外，为避免常见临床感染发生，研究人员还将20 nm左右的纳米银颗粒混入静电纺丝溶液中。该研究发现玉米醇溶蛋白 /银复合纳米纤维具有良好的抗菌效果、生物活性，有助于细胞的生长、增殖及粘附。

5.2用于皮肤再生的创伤敷料：近年来发展起来的通过静电纺丝技术制备的纳米纤维支架，经大量实验证实不但可以模拟细胞外基质结构，还可负载并缓释多种分子及生物活性物质，因而静纺纤维膜也是理想的真皮替代物支架。Zhang等[26]利用同轴静电纺丝技术制备涂有胶原的聚己内酯纳米纤维，研究纳米纤维涂层对细胞增殖行为的影响，研究显示聚己丙酰胺上的胶原涂层有利于人表皮成纤维细胞的增殖，并能促进细胞在支架内部的迁移。

5.3具有控制药物释放曲线的创伤敷料: 将静纺纤维膜作为载体，把不同药物(抗菌药、抗癌药物)、蛋白质、DNA和RNA等加入到静电纺丝溶液中，便可得到复合某些药物或生物成分的纳米纤维，通过改变纤维膜的形状、孔隙率和组成成分来控制药物的释放曲线，降低细胞毒性，提高药物疗效。与其他载体系统相比，静纺纤维膜在材料选择和药物传递应用中有很大的灵活性，因为其高承载力、高包封率、多种疗法可同时配送、操作简便以及成本效益可观等性能，在抗菌伤口敷料和局部肿瘤治疗方面有着很好的应用前景。Thakur等[27]将聚乳酸(PLLA)作为静纺纤维材料，运用双喷头装置将亲水性的药物盐酸利多卡因和疏水性药物莫匹罗星混入静纺纤维膜中。研究发现两种药物出现了不同的释药特性，其中盐酸利多卡因1 h内释放80%以上，而莫匹罗星在1 h内仅释放5%，缓释效果较好，而在72 h内这两种药物均有抑菌作用。具有麻醉作用的利多卡因迅速释放有利于缓解伤口疼痛，而具有抗菌作用的莫匹罗星缓慢释放可延长抑菌时间，将其作为创伤敷料使用具有较大优势。