糖尿病急性并发症继发轻度认知功能障碍的预测模型及时间窗分析

2017-10-17明淑萍

中风与神经疾病杂志 2017年9期

明淑萍，刘玲，周黎，罗玮

明淑萍1，2，刘玲1，2，周黎3，罗玮4

目的搜集糖尿病急性并发症(Acute diabetic complications，ADC)患者的相关临床指标，构建预测模型以评判继发轻度认知功能障碍(Mild Cognitive Impairment，MCI)的预测价值，并验证其应用性。方法2014年4月～2016年4月期间湖北省中医院、2015年1月～2016年4月期间湖北省中山医院及武汉市中医院收治的ADC患者为研究队列，搜集相关临床资料，对其进行为期1 y的随访以确认预后转归。依据随访结果预判继发MCI风险的影响性指标，并分析继发MCI时间窗以验证应用性。结果(1)Cox回归分析显示，ADC患者继发MCI的风险模型由DM病程及HOMA-IR、NSE、IGF-1含量组成，其中IGF-1为保护性因素、其余为风险性因素；(2)DM病程≥13.349 y、HOMA-IR≥4.107 mmol/L*mIU/L、IGF-1<107.420 ng/L的ADC患者，继发MCI的时间窗更短，其中DM病程及IGF-1含量的临界值指标具有更高的评判效能。结论DM病程及HOMA-IR、NSE、IGF-1含量是ADC患者继发MCI的独立影响因素，且DM病程≥13.349 y、IGF-1<107.420 ng/L为衡量ADC患者随访期内继发MCI的临界点。

糖尿病；糖尿病急性并发症；认知功能

Abstract：ObjectiveTo collect the relevant clinical indexes of patients with acute diabetic complications (ADC)，construct the prediction model to evaluate the predictive value of the secondary Mild Cognitive Impairment (MCI)，and then verify its applicability.MethodsContinuity into the continuity into the 2014 April to 2016 April period of Hubei Provincial Hospital，January 2015 to 2016 in April during the Zhong-shan Hospital of Hubei Province and Wuhan City Hospital of ADC patients admitted to the study cohort，The clinical data were collected and a one-year follow-up was conducted to confirm the prognosis. According to the follow-up results predictive secondary MCI risk impact index，analyzed the secondary MCI time window to verify the applicability.Results(1)Cox regression analysis showed that ADC patients with secondary MCI risk model by the DM course and HOMA-IR，NSE，IGF-1 content，where IGF-1 was a protective factor and the rest was a risk factor；(2)The time window of secondary MCI was shorter in ADC patients with IOP-1<107.420 ng/L，HOMA-IR≥4.107 mmol/L*mIU/L，which DM course and IGF-1 content of the critical value of indicators with higher performance.ConclusionThe duration of DM and HOMA-IR，NSE and IGF-1 levels were the independent influencing factors of secondary MCI in ADC patients；The duration of DM was≥13.34 years，and IGF-1<107.420 ng / L was the critical point for measuring MCI secondary to ADC patients during follow-up.

Keywords： Diabetes； Acute diabetic complications； Cognitive function

糖尿病(diabetes mellitus，DM)作为严重威胁人类健康的世界范围非传染性疾病，近年来患病率正急剧上升。据国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)统计，当前全球糖尿病患者已达2.85亿[1]；另据国内流行病调查资料显示，截止2008年，我国成年人的糖尿病发病率高达9.7%[2]，已占全球总发病人数的1/3强。作为基础疾病，近年来DM的各项慢性并发症逐渐为临床医生所重视，远期不良预后得到显著控制。但包括许多非内分泌专科医生在内的临床医生，对于DM的急性并发症的危害性缺乏足够重视，使得DM病情加剧并诱发其他并发症的发生，对预后转归产生显著不良影响。

糖尿病急性并发症(acute diabetic complications，ADC)是指短时间内胰岛素缺乏、严重感染、降糖药物使用不当等原因导致血糖急骤波动而出现的急性代谢紊乱。包括三类高血糖性ADC：糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA)、糖尿病乳酸性酸中毒(diabetic lactic acidosis，DLA)、糖尿病高渗性昏迷(diabetic hyperosmolar coma，DHC)；及其低血糖性ADC：低血糖昏迷(hypoglycemia coma，HC)。ADC病情凶险、起病急骤，据国内流行病调查资料显示[3]，过去十年间各类ADC平均发生率高达16.8%，且呈逐年上升趋势，其不良预后转归显著增加医疗资源消耗、影响远期生活质量，为社会带来沉重负担。

近年来急重症医学获得显著进展，ADC死亡率虽然得到显著控制，但该病所继发的认知功能障碍并未得到改善，因而逐渐引起临床重视[4]，认知功能障碍泛指各类病因所致认知功能不同程度受损，涵盖由轻度认知功能障碍(Mild Cognitive Impairment，MCI)至痴呆的全过程[5]。临床医师往往着眼于调控血糖、控制ADC症状，却普遍忽视了认知功能障碍对预后的不良影响。其中MCI起病隐匿，早期进展不典型且易被ADC症状所掩盖，如得不到及时干预，可迅速进展至认知功能不可逆的痴呆阶段，严重影响DM患者的预后转归[6]。因此，对于具有继发MCI可能的ADC患者及早进行风险识别和临床干预，已成为预防和延缓ADC患者认知功能障碍最有效、也是最为经济的治疗策略。有鉴于此，本研究拟尽可能完善ADC患者相关的临床资料，构建风险模型以获取继发MCI的影响因素、并评判对窗口期的影响，从而切实提升诊疗水平，为改善本病预后提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 病例来源连续性纳入2014年4月～2016年4月期间湖北省中医院、2015年1月～2016年4月期间湖北省中山医院及武汉市中医院收治的ADC患者为研究队列。所有患者均符合以下标准：(1)首诊7于相应医院的ADC患者、诊疗资料完整；(2)严格依照诊疗指南行各项临床干预措施。

1.1.2 纳入标准依据中华医学会神经病学分会于2010年发布的《中国痴呆与认知功能障碍诊治指南》[7]，MCI诊断标准为：(1)患者主观感到记忆衰退，且经由知情者证实；(2)各类认知评估量表等客观检查提示存在轻度认知功能损害的依据；(3)日常生活能力保持正常；(4)排除痴呆、脑血管意外及其他可能导致认知功能紊乱的疾病。

依照共识建议，通过认知功能量表以量化MCI患者认知功能的受损程度，本研究使用蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)以获取受试者的认知功能。MoCA量表主要涵盖注意力、集中力、记忆力、计算力、定向力、语言及抽象思维等方面，总分为30分，得分越低则表明认知功能受损程度越重[8]。MCI患者的MoCA评分取23～26分之间。

此外，糖尿病及糖尿病相关急性并发症的纳入标准如下：(1)DM的诊断依据中华医学会、糖尿病学分会于2014年发布的《中国2型糖尿病防治指南》[9]。(2)DKA的诊断标准需基于DM基础上，同时符合血糖≥16.7 mmol/L、血酮≥5 mmol/L及尿糖阳性。(3)DHC的诊断标准需基于DM基础上，同时符合血糖≥33.3 mmol/L及血浆渗透压≥320 mmol/L。(4)DLA的诊断标准需基于DM基础上，同时符合阴离子间隙>18 mmol/L、血乳酸>5 mmol/L、血清pH值<7.35，并且排除DHC及DKA。(5)DHC的诊断标准需基于DM基础上，同时符合血糖<2.5 mmol/L，患者意识障碍不能自救，需他人协助恢复神智。

1.1.3 排除标准 (1)对于各项ADC的治疗产生干扰因素的疾病：系统性红斑狼疮、难以控制的凝血功能异常、肝肾功能衰竭；(2)相关既往史：各类脑卒中、脑外伤、精神异常；(3)常年酒精嗜好、长期服用各类影响精神状态药物(抗焦虑药、镇静剂、止痛剂)；(4)已并发不同程度认知功能受损；(5)合并语言、视觉、听力障碍，无法进行正常交流；(6)文化程度过低(文盲)，易于在交流过程中产生偏差。

1.1.4 剔除标准如ADC患者在随访进程中如出现以下情况，应及时将其剔除出研究队列，以避免易混因素干预结果：(1)随访期间并发各类脑卒中、颅脑外伤，或其他对认知功能指标产生严重干扰的疾病；(2)患者及其家属因诊疗流程与院方存在纠纷；(3)继发其他糖尿病慢性并发症，并对患者生活质量及相关治疗产生严重干扰：糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病下肢血管病变、糖尿病足；(4)认知功能已进展至痴呆阶段。

1.2 资料搜集

立即完善受试者各项临床资料，以便于下阶段数据处理：(1)性别、年龄等一般情况、DM病程，及其具体并发症类型；(2)与ADC及认知功能相关的实验室检查：糖化血红蛋白(Glycosylated hemoglobin a_1，HbA1c)、胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factors，IGF-1)、脂联素(adiponectin，APN)、神经元特异性烯醇化酶(Neuron-specific enolase，NSE)、空腹C肽(Fasting C peptide，FCP)、胰岛素抵抗(Homeostasis model assessment-Insulin Resistance，HOMA-IR)、快速即时血糖(Fasting blood glucose，FBG)；(3)于2015年4月～2017年4月期间，对受试者进行为期12 m的随访。随访的终点事件为ADC患者继发MCI/未继发MCI，获取随访结果以便于完成下阶段数据分析。如有ADC患者退出随访队列，记载其终止随访的原因及随访截止的时间，以便于下阶段进行删失处理。

1.3 伦理学审批

本次临床研究符合《赫尔辛基宣言》及中国临床试验研究的相关法规；所纳入研究队列的ADC患者均由本人或其家属于初诊时签署知情同意书及随访同意书，获取各项同意书的过程均符合临床试验研究的质量管理规范要求。

1.4 统计学处理

通过Cox回归模型对ADC患者的各项临床因素进行单因素分析。通过受试者工作特征曲线(Receiver operating characteristic curve，ROC曲线)对回归模型进行整体检验，以进一步明确各项影响因素对于继发不良预后事件的评判效能。依据数据结果拟合双正态模型，利用最大似然法估计相应参数，得出平滑ROC曲线。计算曲线下面积(Area Under Curve，AUC)，并基于曲线左上端计算相应指标的最佳预测截点。基于最佳预测截点对纳入样本进行分组，使用Kaplan-Meier生存曲线以验证最佳预测截点对于预后随访情况的评判效果，不同临界值组间比较使用Log-rank检验。

2 结果

2.1 一般情况

经纳入、排除、剔除标准，最终搜集147例符合本次临床试验要求的ADC患者，其中DKA患者69例、DHC患者58例、HC患者20例，未纳入DLA患者。随访进程中9例患者失访：5例患者擅自更换联系方式、4例患者赴外院就诊，总体失访率6.12%，本研究的偏倚度可控。最终22例患者继发MCI、116例患者于随访期内认知功能正常。

2.2 预后结果分析

以受试者的各项临床资料：性别、年龄、DM病程、ADC类型、FBG、HOMA-IR、HbAlc、NSE、APN、FCP、IGF-1为协变量，以随访1 y内继发MCI为结局事件，依次应用单变量和多变量分析构建Cox回归多因素模型，评判各项变量对于不良预后事件的影响。

2.2.1 Cox回归模型单变量分析单变量分析显示患者的年龄、DM病程、HOMA-IR、NSE、IGF-1含量共五项协变量为ADC患者继发MCI的影响因素(P<0.05)。

2.2.2 Cox回归模型多变量分析将单变量模型中P<0.05的协变量代入多变量模型，分析与本研究预后转归呈独立相关性的指标。结果显示ADC患者继发MCI的独立影响因素为DM病程(HR=1.201，P<0.05)、HOMA-IR(HR=1.431，P<0.05)、NSE(HR=1.298，P<0.05)、IGF-1(HR=0.722，P<0.05)。即：(1)ADC患者的病程每增加1 y，随访期内继发MCI的几率增加20.10%；(2)ADC患者的HOMA-IR每增加1 mmol/L*mIU/L，随访期内继发MCI的几率增加43.10%；(3)ADC患者的NSE含量每增加1 ng/ml，随访期内继发MCI的几率增加29.80%；④ADC患者的IGF-1含量每增加1 ng/L，随访期内继发MCI的几率降低27.80%(见表1)。

2.3 影响因素对于继发MCI的预测价值

通过ROC曲线以进一步明确各项影响因素对于ADC患者继发MCI的预测效能。以前述独立影响因素为评判结局事件的影响性指标、以患者继发MCI为结局事件，依据影响性指标为危险性及保护性的不同性质，分别绘制ROC曲线，曲线(见图1、图2)。得到各项指标的曲线下面积、95%置信区间，并取曲线最左上端确定相应指标的最佳截点，根据易用性原则对结果进行微调以获取评判预后转归的临界值：(1)DM病程对于ADC患者继发MCI具有显著预测效果(P<0.05)，其临界值取13.349 y可获取最佳预测敏感性及特异度；(2)HOMA-IR对于ADC患者继发MCI具有显著预测效果(P<0.05)，其临界值取4.107 mmol/L*mIU/L可获取最佳预测敏感性及特异度；(3)IGF-1对于ADC患者继发MCI具有显著预测效果(P<0.05)，其临界值取107.420 ng/L可获取最佳预测敏感性及特异度；(4)NSE含量对于ADC患者继发MCI不具有显著预测效果(P>0.05)。ROC曲线相关参数(见表2)。

2.4 影响因素临界值对于继发MCI时间窗的验证效果

分别以DM病程、C-IMT、IGF-1的临界值为界，对所纳入患者进行分组，绘制K-M生存曲线以验证上述影响因素临界值对于ADC患者继发MCI时间窗的验证效果。(1)DM病程<13.349 y的患者96例、DM病程≥13.349 y的患者42例，两组受试者未继发MCI的时间窗存在显著差异性(Log-Rank test=7.491，P<0.05)；(2)HOMA-IR<4.107 mmol/L*mIU/L的患者110例、HOMA-IR≥4.107 mmol/L*mIU/L的患者28例，两组受试者未继发MCI的时间窗不存在显著差异性(Log-Rank test=2.117，P>0.05)；(3)IGF-1<107.420 ng/L的患者31例、IGF-1≥107.420 ng/L的患者107例，两组受试者未继发MCI的时间窗存在显著差异性(Log-Rank test=6.038，P<0.05)。K-M生存曲线的相关参数(见表3)，KM生存曲线(见图3～图5)。

3 讨论

认知是人脑接受外界信息，经过加工转换为内在心理活动，从而获取知识或应用知识的过程。认知功能主要包括注意能力、计算能力、视空间结构能力、抽象思维能力、记忆能力、定向能力和判断能力等方面。上述一项或多项认知领域发生受损，则称为认知功能障碍[10]。MCI 是介于认知功能正常和痴呆之间不稳定的过渡状态，包含多种转归可能，既可稳定或好转，也可进一步转化为痴呆。当前对MCI的共识如下：在中枢神经系统退化的基础上，外环境所致生理改变，诱发炎性介质释放，影响中枢神经胆碱能系统，造成神经递质进一步紊乱[11，12]，引起各类认知功能障碍。

DM及其急性并发症可以通过破坏血-脑脊液屏障进而引起脑血管病变，造成与认知相关区域脑组织的损害，从而加速认知功能的损害；作为代谢疾病，DM及其ADC所导致的一系列代谢指标变化也会影响认知功能。但是关于ADC继发认知功能受损的病理生理进程研究基本停留于理论学术水平，导致临床诊疗进展迟缓，究其原因大致为：(1)ADC为多因素诱发的临床并发症，其内各型的致病机制复杂且各自不同，通过动物模型模拟急性并发症的病理生理学改变十分困难，为基础研究的深入开展增加了困难；(2)认知功能受损尚未引起临床医生的重视，因而临床资料较少，涉及DM继发MCI的研究更为稀少，难以汇集临床资料进一步研究；(3)当前尚存在认知功能的评价方法不规范、对MCI的量化标准不一致等问题，以认知功能评定量表为例，现今除了MoCA量表之外，MMSE、ACE-R、ADL等量表均得到不同程度的应用[13，14]，进一步加重了开展相关研究的困难，当前急需权威指南对于量化认知功能进行界定。

有鉴于此，本研究结合现有理论水平的迟滞、当地医院客观情况，通过连续性搜集ADC患者的临床资料，设计为期1 y的随访以筛查继发MCI的独立影响因素，以此构建继发MCI的预测模型，并就不良预后转归(认知功能受损)的时间窗进行应用性研究。最终得出以下结果：(1)Cox回归分析显示，ADC患者继发MCI的风险模型由DM病程及HOMA-IR、NSE、IGF-1含量组成，其中IGF-1为保护性因素、其余为风险性因素；(2)DM病程≥13.349 y、HOMA-IR≥4.107 mmol/L*mIU/L、IGF-1<107.420 ng/L的ADC患者，继发MCI的时间窗更短，其中DM病程及IGF-1含量的临界值指标具有更高的评判效能。但本研究依然存在以下不足：(1)限于部分患者费用问题及医疗保险审核政策，部分实验室检查项目诸如S100蛋白、动脉血气分析无法全面覆盖[15]；(2)当前对于量化评定MCI的量表暂未有统一标准，各种共识、量表互不统属，相互间存在不少出入[13]。因此对研究结果也可能产生偏倚；(3)研究对象仅局限于内地一省，其族群和地域因素较为单一，可能会对结果产生一定影响；(4)受限于发病率及血乳酸检查力度不足，亦未能纳入DLA型ADC患者，势必对结局产生影响，有待下阶段在本研究结果之上做出进一步细化研究。但临床医生应积极借鉴本研究成果，对于具备相关影响因素的ADC患者，应予以充分警惕、积极临床干预和医患沟通。从而进一步改善ADC患者的预后转归，切实提升远期生存质量。

表1 ADC患者继发MCI的影响因素分析 (Cox回归多因素模型)

二分类变量赋值：(男性=0、女性=1)、(DKA=0、DHC=1、HC=2)，其余为连续性变量*P<0.05

表2 影响因素用于评判ADC患者继发MCI的ROC曲线相关参数

*P<0.05

表3 影响因素预测ADC患者不良预后时间窗的KM生存曲线的相关参数

*P<0.05

图1 基于各项独立影响因素预测ADC患者继发MCI的ROC曲线(危险性因素)

图2 基于各项独立影响因素预测ADC患者继发MCI的ROC曲线(保护性因素)

图3 依照DM病程临界值分组预测ADC患者继发MCI时间窗的KM生存曲线

图4 依照HOMA-IR临界值分组预测ADC患者继发MCI时间窗的KM生存曲线

图5 依照IGF-1临界值分组预测ADC患者继发MCI时间窗的KM生存曲线

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ConstructthepredictionmodelofacutediabeticcomplicationssecondaryMildCognitiveImpairmentandtimewindowanalysis

MINGShuping，LIULing，ZHOULi，etal.

(HubeiUniversityofChineseMedicine，Wuhan430065，China)

1003-2754(2017)09-0786-06

2017-07-15；

2017-08-30

国家自然科学基金面上项目(No. 81273648)