以舞蹈样运动为主要表现的神经精神性狼疮1例报道并文献复习

2017-10-17夏俊阳张海宁宋晓南

中风与神经疾病杂志 2017年9期

夏俊阳，张海宁，宋晓南

夏俊阳，张海宁，宋晓南

系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus，SLE)是一种累及全身各脏器和组织的免疫性疾病，当出现中枢神经系统病变时称为神经精神性狼疮(neurop sychiatric lupus erythematosus，NPSLE)，也称为中枢神经系统狼疮(CNS-SLE)、狼疮性脑病。NPSLE是SLE的严重并发症之一，目前尚无统一的诊断标准，其起病方式、临床表现和病情严重程度均有很大差异。故NPSLE发病早期常常被误诊。现将我科室收治的一例以舞蹈样运动为主要表现的NPSLE报道如下，并复习相关文献。

1 临床资料

患者，女，70岁，因“四肢不自主运动伴行走不稳12 d”门诊以“肌张力障碍”收入院。患者入院前12 d无明显诱因出现四肢不自主多动，表现为坐位、卧位四肢频繁挪动，双下肢及右上肢最为明显，自己不能控制，睡眠后不自主多动消失，就诊于当地医院，诊断为“低钾血症”，给予补钾治疗，症状未见明显缓解，后患者逐渐出现精神兴奋，表现为言语增多，爱说话、唱歌。现为求进一步诊治来我院，门诊以“肌张力障碍”收我科。病程中患者无吞咽困难、饮水呛咳，无意识障碍，无抽搐发作，无发热，起病以来患者睡眠饮食可，大小便正常。既往史：“系统性红斑狼疮”病史15 y，现规律口服“曲安西龙4 mg 1/d”治疗。5 y前因左下肢骨折行“左下肢切开复位内固定术”。“高血压”病史4 y。2 y前因双眼白内障行手术治疗。否认肝病病史及家族史，否认风湿热病史，否认糖尿病病史；自诉有青霉素过敏史；否认运动障碍相关疾病家族史；否认吸烟、饮烟酒史。入院查体：神清语明，肢体间歇性不自主运动，表现为伸直、弯曲、旋前、旋后、内收、外展等无节律的交替动作，伴频繁伸舌舔嘴动作，偶有挤眉弄眼动作，其余神经系统查体未见明显异常。辅助检查：头MRI(见图1)：双侧额叶、基底节区、放射冠区、及半卵圆中心腔隙性脑梗死；右侧放射冠区散在小点状新发梗死灶。心脏彩超：左室舒张功能减低二尖瓣、三尖瓣轻度返流。脑彩超：左侧颞窗穿透欠佳，左侧大脑前动脉考虑由右侧颈内动脉发出。颈部动脉超声：左侧颈部动脉斑块形成(单发)。血脂、空腹血糖、同型半胱氨酸测定、肾功能、外科综合、叶酸、维生素B12、凝血常规、血沉、超敏C反应蛋白、甲功五项测定、肿瘤标志物均正常。血钾：3.21 mmol/L，血钙：2.01 mmol/L，白细胞：3.32×109/L。抗磷脂综合症抗体：抗心磷脂IgM抗体23 U/ml(参考值：0～10 U/ml)。抗β2-糖蛋白I抗体测定：121 RU /ml(参考值：0～20 U/ml)，补体C3：0.55 g/L(参考值：0.9～1.8 g/L)，补体C4：0.05 g/L(参考值：0.1～0.4 g/L)。抗核糖核蛋白抗体测定：，抗SSA-52/Ro52：，抗SSA-60：，颗粒型：阳性(1∶3200)，胞浆颗粒型：阳性(1∶1000)。抗中性粒细胞抗体筛查试验、确证试验：阴性。抗线粒体抗体M2：阴性。该患者老年女性，SLE诊断明确，病史15 y，病程中出现了运动障碍，无运动障碍相关疾病家族史，无肝病病史及家族史，无风湿热病史，无发热等感染症状，查体无脑膜刺激征，经过治疗后症状缓解，除外了小舞蹈病、亨廷顿病、脑炎、颅内占位性病变、肝豆状核变性等原因，后诊断为神经精神性狼疮。入院后即给予营养神经、改善循环及对症支持治疗，后上述不自主运动症状逐渐好转，出院前患者舞蹈样运动消失。根据患者临床检验结果并请风湿科会诊，考虑SLE复发倾向，建议患者调整治疗，增加激素应用剂量，改用美卓乐12 mg，1次/d 口服，加用羟氯喹0.2 g，2次/d 口服，患者及家属拒绝我院治疗意见，要求回当地医院继续治疗。患者出院后1 m随访过程中上述舞蹈样运动症状未再发作。

2 讨论

SLE有着复杂的临床表现，可以累及很多器官[1]。若同时伴有一个或数个器官、系统受累(如狼疮肾炎、狼疮性脑病、急性血管炎、间质性肺炎、溶血性贫血、血小板减少性紫癜等)，则表明病情严重[2]。在SLE患者中约有40%出现中枢神经系统受累[3]，即NPSLE。NPSLE的主要症状可以是弥漫性的(如全身性癫痫发作、精神症状)也可以是局灶性的(如脑卒中、周围神经病变)[3]。其临床表现多种多样，曾有报道神经系统损害表现以癫痫最常见，其次是脑血管病、颅神经麻痹、高颅压、无菌性脑膜炎及横贯性脊髓炎等。罕见的中枢受损表现包括：帕金森综合征、小脑共济失调、下丘脑功能紊乱、无菌性脑脊髓膜炎、多颅神经炎、视网膜血管闭塞等[4，5]。Sarbu等在一项多中心队列研究中纳入了108例NPSLE患者，他们统计的临床表现结果是头痛最常见(28.5%)，其次是脑血管病(15.5%)、癫痫发作(15.5%)与认知功能障碍(11.4%)[6]。Unterman等进行了一个5057例SLE患者的荟萃分析，SLE中运动障碍的患病率为0.9%[7]，而舞蹈样运动可以是SLE首发症状或唯一症状[8，9]。然而当运动障碍症状出现的时候，这种自身免疫性疾病的诊断往往不及时。因此，面对舞蹈样运动为表现的患者，寻找病因的同时应当考虑到NPSLE的可能。详细收集病史、仔细查体并完善相关辅助检查对于疾病的早期诊断和治疗有着重要的临床意义。

NPSLE发病最重要的一个原因是由于血管闭塞或狭窄导致的缺血，抗磷脂抗体与早期动脉粥样硬化在这些过程中发挥着重要作用[10]。目前比较公认的NPSLE发病机制是免疫介导损伤，包括以下几种假说：(1)抗体对神经细胞的直接损伤；(2)抗体对脑血管的损伤；(3)抗体对凝血系统的损伤；(4)抗原抗体复合物对脉络膜和血脑屏障的损伤。NPSLE的发生发展，可能是在SLE基础上，在多种因素共同作用下导致的免疫损伤。临床表现的异质性和程度差异可能与不同的发病机制或多种致病机制共同作用有关。关于狼疮性舞蹈病，目前尚无公认的机制，以下是几种不同观点。(1)致病抗体作用：Dale等认为狼疮性舞蹈病与抗磷脂抗体相关[11]。Cervera等则报道抗磷脂抗体在确诊的系统性红斑狼疮患者中阳性率约25%～35%，而在狼疮性舞蹈病中的阳性率却高达92%[8，12，13]，更支持了上述观点。Ramesh等发现抗磷脂抗体可改变内皮细胞粘附分子的表达，上调一氧化氮和组织因子的表达，导致内皮功能障碍、血脑屏障通透性增高[14]，进而解释了这一观点的理论基础。而白细胞介素-6、白细胞介素-1、α干扰素和C5a补体蛋白通过破坏血脑屏障，也可以为致病抗体穿过血脑屏障并结合到中枢神经系统抗原上提供途径[15，16]。(2)性激素的的致病作用：由于女性狼疮性舞蹈病发病率高，性激素对狼疮性舞蹈病发病的促进作用已经被提出。曾有学者发现狼疮性舞蹈病与口服避孕药存在一定联系，且近年来不断有妊娠期出现的狼疮性舞蹈病的个案报道，这些都在提示性激素的致病作用[17，18]。Schultz等在实验中发现通过激活雌激素受体可以使得雌性大鼠出现自发旋转的行为[19]。所以，临床和实验证据均显示性激素在狼疮性舞蹈病的发病机制中起重要作用[18]。(3)基底节功能障碍：Krakauer等曾经报道，1例狼疮性舞蹈病患者头部MRI扫描没有发现异常，而18氟-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描成像[(18F-FDG) PET]却显示纹状体代谢紊乱。当患者的舞蹈病临床症状缓解后再次行(18F-FDG) PET扫描时，纹状体代谢也同时变正常了。故认为狼疮性舞蹈病可能是由免疫介导的对侧纹状体功能减退所引起[20]。Niu等在一篇关于狼疮性舞蹈病的文章中写道，(18F-FDG) PET头部扫描发现患者基底节区FDG摄取增加，经治疗症状缓解后，(18F-FDG) PET扫描发现原高代谢区的代谢活性降至正常[21]。由此可见狼疮性舞蹈病的病理生理学不同于其他疾病导致的舞蹈样运动(Huntington舞蹈病、棘红细胞增多症舞蹈病中基底节区代谢是降低的)。所以越来越多的证据支持是基底节功能障碍导致了狼疮性舞蹈病。

虽然NPSLE患者影像学表现不特异，但影像检查对于疾病的诊断、鉴别诊断、预后评估仍然十分重要。头MRI是NPSLE患者首选的影像学检查[22]。NPSLE患者头MRI可以出现多种改变，也可以完全正常。发现核磁异常的NPSLE患者比核磁阴性的NPSLE患者病情更重、预后更差[23]，而且头部MRI发现的病灶与临床症状存在关联，比如认知功能障碍与白质高信号相关[6]。而且Zhang等使用多模态成像评估SLE患者的脑部解剖和功能的变化，发现患者认知功能损害可由扣带回后部代谢和微观结构的变化解释[24]。该患者头MRI显示仅右侧放射冠区散在小点状新发梗死灶，未见可解释舞蹈样症状的新发病灶，这点与既往文献报道的狼疮性舞蹈病相符。

SLE主要治疗方法是肾上腺糖皮质激素或免疫抑制剂治疗或两者合用。在NPSLE伴随的舞蹈症等神经精神症状方面则主要是对症治疗。抗多巴胺药物在许多狼疮性舞蹈病患者当中得到成功应用[25]。常用的有多巴胺受体拮抗剂(如：氟哌啶醇、氯丙嗪、奋乃静、硫必利)，以及多巴胺耗竭剂(如：利血平、丁苯那嗪)。其中丁苯那嗪控制症状的同时不易导致迟发性运动障碍[26]。对应用以上药物效果不理想的狼疮性舞蹈病，应用糖皮质激素、丙种球蛋白和血浆置换后症状可以得到改善[27]。由于部分患者的舞蹈样症状可以自发缓解[28]，所以目前难以评估这些对症治疗的实际获益大小。该患者入院后舞蹈样症状得到缓解，但患者未接受调整后免疫治疗方案，未曾应用抗多巴胺药物，考虑为症状自发缓解。

综上，SLE并发神经精神症状并不少见，但临床表现多种多样，在疾病的早期很容易误诊。本病例报道的目的旨在重视神经系统症状病因的诊断，提醒寻找舞蹈症的病因时应注意NPSLE的可能性，以期早期明确诊断，早期启动适当的治疗，促进症状缓解并预防其他与自身免疫过程相关的系统性并发症，达到最佳治疗效果。

[1]Bengtsson AA，Rönnblom L. Systemic lupus erythematosus：still a challenge for physicians[J]. J Intern Med，2017，281(1)：52-64.

[2]李圣楠，黄慈波. 系统性红斑狼疮的诊断治疗进展[J]. 临床药物治疗杂志，2010，8(01)：6-10.

[3]van Dam AP. Diagnosis and pathogenesis of CNS lupus[J]. Rheumatol Int，1991，11(1)：1-11.

[4]李婷. 以多颅神经炎为首发表现狼疮脑病1例[J]. 中国实用医药，2015(16)：209-210.

[5]Ostovan VR，Ghorbani A. Chorea and retinal vessel occlusion in a patient with systemic lupus erythematosus[J]. Iran J Neurol，2013，12(2)：66-68.

[6]Sarbu N，Alobeidi F，Toledano P，et al. Brain abnormalities in newly diagnosed neuropsychiatric lupus：systematic MRI approach and correlation with clinical and laboratory data in a large multicenter cohort[J]. Autoimmun Rev，2015，14(2)：153-159.

[7]Unterman A，Nolte JE，Boaz M，et al. Neuropsychiatric syndromes in systemic lupus erythematosus：a meta-analysis[J]. Semin Arthritis Rheum，2011，41(1)：1-11.

[8]Cervera R，Asherson RA，Font J，et al. Chorea in the antiphospholipid syndrome. Clinical，radiologic，and immunologic characteristics of 50 patients from our clinics and the recent literature[J]. Medicine (Baltimore)，1997，76(3)：203-212.

[9]Kakehasi AM，Bomtempo CA，Vassalo S，et al. Involuntary movement disorders as first manifestation of systemic lupus erythematosus：case report[J]. Arq Neuropsiquiatr，2001，59(3-A)：609-612.

[10]Jennekens FG，Kater L. The central nervous system in systemic lupus erythematosus. Part 2.Pathogenetic mechanisms of clinical syndromes：a literature investigation[J]. Rheumatology (Oxford)，2002，41(6)：619-630.

[11]Dale RC，Yin K，Ding A，et al. Antibody binding to neuronal surface in movement disorders associated with lupus and antiphospholipid antibodies[J]. Dev Med Child Neurol，2011，53(6)：522-528.

[12]Avcin T，Benseler SM，Tyrrell PN，et al. A followup study of antiphospholipid antibodies and associated neuropsychiatric manifestations in 137 children with systemic lupus erythematosus[J]. Arthritis Rheum，2008，59(2)：206-213.

[13]de la Fuente-Fernández R. Lupus anticoagulant and chorea[J]. Neurology，1997，49(2)：639-640.

[14]Ramesh S，Morrell CN，Tarango C，et al. Antiphospholipid antibodies promote leukocyte-endothelial cell adhesion and thrombosis in mice by antagonizing eNOS via β2GPI and apoER2[J]. J Clin Invest，2011，121(1)：120-131.

[15]Jacob A，Hack B，Chen P，et al. C5a/CD88 signaling alters blood-brain barrier integrity in lupus through nuclear factor-κB[J]. J Neurochem，2011，119(5)：1041-1051.

[16]Buyon JP. Systemic Lupus Erythematosus[J]. N Engl J Med，2011，365 (22)：2110-2121.

[17]Baizabal-Carvallo JF，Alonso-Juarez M，Koslowski M. Chorea in systemic lupus erythematosus[J]. J Clin Rheumatol，2011，17(2)：69-72.

[18]Maia DP，Fonseca PG，Camargos ST，et al. Pregnancy in patients with Sydenham’s Chorea[J]. Parkinsonism Relat Disord，2012，18(5)：458-461.

[19]Schultz KN，von ESA，Hu M，et al. Viral vector-mediated overexpression of estrogen receptor-alpha in striatum enhances the estradiol-induced motor activity in female rats and estradiol-modulated GABA release[J]. J Neurosci，2009，29(6)：1897-1903.

[20]Krakauer M，Law I. FDG PET brain imaging in neuropsychiatric systemic lupus erythematosis with choreic symptoms[J]. Clin Nucl Med，2009，34(2)：122-123.

[21]Niu N，Cui R. Glucose Hypermetabolism in Contralateral Basal Ganglia Demonstrated by Serial FDG PET/CT Scans in a Patient With SLE Chorea[J]. Clin Nucl Med，2017，42(1)：64-65.

[22]Gal Y，Twig G，Mozes O，et al. Central nervous system involvement in systemic lupus erythematosus：an imaging challenge[J]. Isr Med Assoc J，2013，15(7)：382-386.

[23]Murata O，Sasaki N，Sasaki M，et al. Detection of cerebral microvascular lesions using 7 T MRI in patients with neuropsychiatric systemic lupus erythematosus[J]. Neuroreport，2015，26(1)：27-32.

[24]Zhang Z，Wang Y，Shen Z，et al. The Neurochemical and Microstructural Changes in the Brain of Systemic Lupus Erythematosus Patients：A Multimodal MRI Study[J]. Sci Rep，2016，6：19026.

[25]Jankovic J. Treatment of hyperkinetic movement disorders[J]. Lancet Neurol，2009，8(9)：844-856.DOI：10.1016/S1474-4422(09)70183-70188.

[26]Jankovic J，Clarence-Smith K. Tetrabenazine for the treatment of chorea and other hyperkinetic movement disorders[J]. Expert Rev Neurother，2011，11(11)：1509-1523.

[27]Lazurova I，Macejova Z，Benhatchi K，et al. Efficacy of intravenous immunoglobulin treatment in lupus erythematosus chorea[J]. Clin Rheumatol，2007，26(12)：2145-2147.

[28]Asherson RA，Derksen RH，Harris EN，et al. Chorea in systemic lupus erythematosus and “lupus-like” disease：association with antiphospholipid antibodies[J]. Semin Arthritis Rheum，1987，16(4)：253-259.