氟丙嘧草酯的合成与生物活性

郭正峰，陈 霖，英君伍，杨辉斌，李 斌*

（1.沈阳化工研究院有限公司，沈阳 110021；2.沈阳中化农药化工研发有限公司，新农药创制与开发国家重点实验室，沈阳 110021）

◆研究与开发◆

氟丙嘧草酯的合成与生物活性

郭正峰1，2，陈 霖2，英君伍2，杨辉斌2，李 斌2*

（1.沈阳化工研究院有限公司，沈阳 110021；2.沈阳中化农药化工研发有限公司，新农药创制与开发国家重点实验室，沈阳 110021）

氟丙嘧草酯是先正达公司开发的非选择性脲嘧啶类除草剂，2001年上市。以5-氨基-2-氯苯甲酸为起始原料，经酰氯化并与2-羟基异丁酸烯丙酯的钠盐发生酯化反应，得到5-氨基-2-氯苯甲酸(1-甲基-1-烯丙氧羰基乙)酯（M-3）；该中间体与3-(3,3-二甲基脲基)-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯进行环合后，进一步经N-甲基化反应得到目标产物。目标化合物和部分中间体的结构经1H NMR和LC-MS确证。苗后除草活性测试结果表明，氟丙嘧草酯对百日草和苘麻具有优异的除草活性，在9.4 g/hm2有效成分用量下对二者的防除效果分别为100%和65%。

除草剂；氟丙嘧草酯；合成；除草活性

Abstract:Butafenacil is a kind of non-selective uracil herbicide developed by Syngenta and was marketed in 2001.Based on the prior literatures,the intermediate 5-amino-2-chlorobenzoic acid(1-methyl-1-allyloxycarbonylethyl)ester(M-3)was synthesized from 5-amino-2-chlorobenzoic acid by acylation reaction and esterified with the sodium salt of allyl 2-hydroxyisobutyrate.M-3 reacted with 3-(3,3-dimethylureido)-4,4,4-trifluorocrotonic acid ethyl ester,then the N-methylation reaction was carried out to obtain butafenacil.The structures of the target compound and some intermediates were confirmed by1H NMR and LC-MS.The results of herbicidal activity at greenhouse showed that butafenacil had excellent herbicidal activities against Zinnia elegans and Abutilon theophrasti.At the active ingredient dosage of 9.4 g/hm2,the herbicidal activities on Zinnia elegans and Abutilon theophrasti were 100%and 65%.

Key words:herbicide;butafenacil;synthesis;herbicidal activity

氟丙嘧草酯（英文通用名butafenacil，商品名Inspire）是先正达公司开发的一种非选择性脲嘧啶类除草剂[1-4]。它于2001年上市，主要用于葡萄园、棉花及非耕地防除禾本科杂草、阔叶杂草和莎草等，苗前和苗后除草用量均为75～150 g/hm2。

氟丙嘧草酯，CAS号134605-64-4，分子式C20H18ClF3N2O6，相对分子质量474.82。化学名称：2-氯-5-[1,2,3,6-四氢-3-甲基-2,6-二氧-4-(三氟甲基)嘧啶-1-基]苯甲酸[1-(烯丙氧基羰基)-1-甲基乙]酯，化学结构式如图1所示。

图1 氟丙嘧草酯化学结构式

1 合成路线

氟丙嘧草酯文献报道的合成路线主要有如下2种。

路线1[1]：

以5-硝基-2-氯苯甲酸为起始原料，经酯化、还原、胺解、缩合、环合、甲基化、加氢还原、酰氯化、缩合等9步反应制得目标物（见图2）。该合成路线首先对活性基团羧基进行保护，经一系列反应后再用催化加氢的方法将羧基脱保护，最后与2-羟基异丁酸烯丙酯缩合生成目标物。

图2 氟丙嘧草酯合成路线1

路线2[2]：

路线2也以5-硝基-2-氯苯甲酸为起始原料，经酯化、还原、异氰酸化、环合等4步反应制得目标产物氟丙嘧草酯，合成路线见图3。与路线1相比，该合成路线利用羧酸与2-羟基异丁酸烯丙酯直接进行酯化反应，省去了羧基的保护和脱保护2步反应，最后与3-甲氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯直接环合即可制得目标物。

图3 氟丙嘧草酯合成路线2

本研究在现有文献基础上，综合考虑原料成本、实验操作、反应条件等方面内容，以5-氨基-2-氯苯甲酸为起始原料，与氯化亚砜反应制得酰氯（M-1），再与2-羟基异丁酸烯丙酯的钠盐（M-2）发生酯化反应得到5-氨基-2-氯苯甲酸(1-甲基-1-烯丙氧羰基乙)酯（M-3）。另将3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯与N,N-二甲氨基甲酰氯反应制成3-(3,3-二甲基脲基)-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯（M-4）后，与M-3在酸性条件下环合得到M-5，进一步与碘甲烷发生N-甲基化得到目标物。该反应路线操作简便，反应条件温和，适宜实验室操作。合成路线如图4所示。

在中间体M-3的合成过程中，利用了异硫氰酸酯易水解放出二氧化硫从而还原为氨基的特点，成功合成中间体M-3。与文献合成路线2硝基化合物还原为氨基化合物相比，简化了操作步骤。产品结构经核磁氢谱、质谱验证。由核磁数据可知：嘧啶5位氢为单峰，化学位移为6.38；亚甲基2个氢为双重峰，化学位移为4.65，耦合常数为5.4 Hz；嘧啶3位的甲基3个氢为单峰，化学位移3.56；2个甲基6个氢为单峰，化学位移为1.70。

2 实验部分

2.1 仪器与试剂

主要试剂：所用试剂为市售化学纯或分析纯。

主要仪器：Mercury 600（Varian）核磁共振仪（CDCl3为溶剂，TMS为内标）；天津分析仪器厂生产的RY-1型熔点仪；Agilent 1100系列高效液相色谱仪；LC-MSD-Trap-VL型液质联用仪。

图4 本文合成路线

2.2 中间体M-1的合成

向250 mL反应瓶中，依次加入5-氨基-2-氯苯甲酸10.08 g（50.00 mmol）、甲苯70 mL，室温搅拌5 min后逐滴加入氯化亚砜23.79 g（200 mmol），滴加完毕后，加热回流至无氯化氢气体放出为止。减压蒸除甲苯和多余的氯化亚砜，降温冷却，得到黄色油状物，加入50 mL无水四氢呋喃，搅拌溶解，密封。

2.3 中间体M-2的合成

冰水浴下，向500 mL反应瓶中加入120 mL无水四氢呋喃，降温30 min后分批加入60%氢化钠2.00 g（50 mmol），搅拌10 min后逐滴加入2-羟基异丁酸烯丙酯5.77 g（40.00 mmol），滴加完毕后，室温搅拌4 h后停止反应。

2.4 中间体M-3的合成

将上述M-1的四氢呋喃溶液逐滴加入到M-2溶液中，反应体系逐渐由白色变为黄色，滴加完毕后室温搅拌2 h，TLC显示反应无原料剩余。

将混合物倒入100 mL乙醇中，搅拌30 min后减压蒸除溶剂，向剩余物中加入100 mL水，用乙酸乙酯（100 mL×2）萃取，合并有机相。有机相用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压脱溶，柱色谱提纯得到2.52 g黄色油状物M-3，质量分数86%，收率18%（以2-羟基异丁酸烯丙酯计）。黄色油状物直接用于下一步反应。

1H NMR （600 MHz,CDCl3） δ：7.17(d,J=9.0 Hz,1H,Ph-H),7.08(d,J=3.0 Hz,1H,Ph-H),6.70(dd,J1=2.4 Hz,J2=8.4 Hz,1H,Ph-H),5.95-5.88(m,1H,-CH2-CH=),5.33(dq,J1=1.2 Hz,J2=2.4 Hz,J3=16.8 Hz,1H,=CH2),5.23 (dq,J1=1.2 Hz,J2=2.4 Hz,J3=12 Hz,1H,=CH2),4.66(dt,J1=1.2 Hz,J2=6.0 Hz,2H,OCH2),3.77(brs,2H,NH2),1.70(s,6H,C(CH3)2)。

LC-MS（m/z）：C14H16ClNO4，297.08（计算值）；[M+Na]＋，320.0（实验值）。

2.5 中间体M-4的合成

向500 mL反应瓶中加入3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯9.16 g（50.00 mmol）和 150 mL无水四氢呋喃，冰水浴下向上述溶液中分批加入氢化钠6.00 g（150 mmol）。保温反应1 h后，逐滴加入N,N-二甲氨基甲酰氯，滴加完毕后加热回流1 h，TLC显示无原料剩余。然后将混合物缓慢倒入乙醇中，室温搅拌10 min后，减压脱溶，剩余物经柱色谱提纯得6.2 g红色油状物M-4，粗收率49%，直接用于下一步反应。

2.6 中间体M-5的合成[4]

向100 mL反应瓶中加入1.49 g（5.00 mmol）M-3、1.90 g（7.50 mmol）M-4和30 mL冰醋酸，加热回流4 h后TLC显示反应完全。

减压蒸除乙酸后，将剩余物倒入20 mL水中，然后加入乙酸乙酯（30 mL×2）萃取，合并有机相。有机相用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压脱溶，经过柱色谱提纯得到1.21 g白色固体，质量分数98.5%，收率51.7%，熔点176～178℃。

1H NMR（600 MHz,CDCl3）δ：9.57(brs,1H,NH),7.74(d,J=2.4 Hz,1H,Ph-H),7.59 (d,J=8.4 Hz,1H,Ph-H),7.30(dd,J1=3.0 Hz,J2=8.4 Hz,1H,Ph-H),6.25 (s,1H,Pyrimidine-H),5.94-5.87(m,1H,-CH2-CH=),5.32(dd,J1=1.2 Hz,J2=17.4 Hz,1H,=CH2),5.24(dd,J1=1.2 Hz,J2=10.8 Hz,1H,=CH2),4.66(d,2H,J=5.4 Hz,OCH2),1.70(s,6H,C(CH3)2)。

LC-MS（m/z）：C19H16ClF3N2O6，460.06（计算值）；[M+Na]＋，483.1（实验值）。

2.7 氟丙嘧草酯的合成

向100 mL反应瓶中加入1.21 g（2.63 mmol）M-5、20 mL DMF，室温搅拌5 min后加入碳酸钾0.44 g（3.15 mmol），继续室温搅拌10 min后加入碘甲烷0.50 g（3.15 mmol），室温搅拌2 h后TLC显示反应完全。

将混合物倒入40 mL水中，加入乙酸乙酯（30 mL×2）萃取，合并有机相。有机相用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压脱溶，柱色谱提纯得到0.62 g粗产品。用乙酸乙酯和石油醚进行重结晶，得到0.54 g白色固体，质量分数99.2%，收率43%，熔点111～112℃（文献值113℃[2]）。

1H NMR （600 MHz,CDCl3） δ：7.73(d,J=3.0 Hz,1H,Ph-H),7.59(d,J=8.4 Hz,1H,Ph-H),7.29(dd,J1=3.0 Hz,J2=8.4 Hz,1H,Ph-H),6.38(s,1H,Pyrimidine-H),5.94-5.87(m,1H,-CH2-CH=),5.32 (dd,J1=1.2 Hz,J2=17.4 Hz,1H,=CH2),5.22(dd,J1=1.2 Hz,J2=10.8 Hz,1H,=CH2),4.65 (d,J=5.4 Hz,2H,OCH2),3.56(s,3H,N-CH3),1.70(s,6H,C(CH3)2)。

LC-MS（m/z）：C20H18ClF3N2O6，474.08（计算值）；[M+Na]＋，497.1（实验值）。

3 除草活性测定

将定量的阔叶杂草（百日草和苘麻）种子分别播于直径7 cm装有营养土的纸杯中，播后覆土1 cm，镇压，淋水后在室温条件下按常规方法培养。阔叶杂草长至2～4叶期，按照试验设计剂量，在履带式作物喷雾机（英国Engineer Research Ltd.）上进行茎叶喷雾处理，喷雾压力1.95 kg/cm2，喷雾量500 L/hm2，履带速度1.48 km/h。试验设3次重复。试材处理后置于操作大厅，待药液自然阴干后，放于温室内按常规方法管理，处理后定期目测调查供试药剂对杂草的防除效果。

氟丙嘧草酯对百日草、苘麻的除草活性见表1。

表1 氟丙嘧草酯生物活性结果

4 结果与讨论

本文探索了氟丙嘧草酯的一种新的合成途径。该方法以5-氨基-2-氯苯甲酸为起始原料，经酰氯化并与2-羟基异丁酸烯丙酯的钠盐发生酯化反应，得到5-氨基-2-氯苯甲酸(1-甲基-1-烯丙氧羰基乙)酯（M-3）；M-3与3-(3,3-二甲基脲基)-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯（M-4）进行环合后，进一步经N-甲基化反应得到目标产物。目标化合物结构通过核磁氢谱、质谱验证。此路线具有原料成本低廉，操作简便，反应条件温和等特点，适宜在实验室中操作。在中间体M-3的合成过程中，利用了异硫氰酸酯易水解放出二氧化硫从而还原为氨基的特点，成功合成中间体M-3。与文献合成路线2硝基化合物还原为氨基化合物相比，简化了操作步骤。但目前各步反应收率明显偏低，有待进一步研究。文中还对目标化合物进行了生物活性测定。结果表明，该化合物对百日草及苘麻具有优异的防除效果，在9.4 g/hm2有效成分用量下，对苘麻的防除效果达到65%，对百日草的防除效果达到100%。

[1]李斌,杨华铮,刘斌,等.用作除草剂的1-嘧啶酮基-4-氯-5苯甲酸酯类化合物及其制备方法:ZL,200510013324.X[P].2005-10-26.

[2]Sting A R.Process for the Production of 3-Aryl-uracils:EP,0831091[P].1998-03-25.

[3]Sting A R,Siegrist U,Studer M,et al.Preparation of 3-Aryl-uracil Derivative Useful as Herbicide:DE,19741411[P].1998-03-26.

[4]Kameswaran V.Process for the Preparation of 6-(Perfluoroalkyl)-uracil Compounds from Urea Compounds:WO,0049004[P].2000-08-24.

（责任编辑：柏亚罗）

Synthesis and Bioactivity of Butafenacil

GUO Zheng-feng1,2,CHEN Lin2,YING Jun-wu2,YANG Hui-bin2,LI Bin2*
(1.Shenyang Chemical Industry Research Institute Co.,Ltd.,Shenyang 110021,China;2.State Key Laboratory of the Discovery and Development of Novel Pesticide,Shenyang Sinochem Agrochemicals Research and Development Co.,Ltd.,Shenyang 110021,China）

TQ 457.2＋3

A

10.3969/j.issn.1671-5284.2017.05.004

2017-05-12

郭正峰（1990—），男，辽宁省丹东市人，硕士研究生。研究方向：新农药创制。E-mail：18842350864@163.com

李斌（1964—），男，教授。研究方向：新农药创制。E-mail：libin1@sinochem.com