3例血糖试纸产品临床使用不良事件的风险研究

2017-10-12尹建兵王雯浙江省医疗器械不良事件监测中心浙江杭州310009

中国医疗器械信息 2017年18期

尹建兵王雯浙江省医疗器械不良事件监测中心（浙江杭州 310009）

尹建兵王雯浙江省医疗器械不良事件监测中心（浙江杭州 310009）

目的：近年来随着国内糖尿病患者数量日趋增加，各种血糖试纸类诊断试剂产品临床使用大量，临床上出现

的不良事件也呈显著上升趋势。方法：通过对本省2016年年底集中发现的3例该类产品不良事件的临床调研、文献资料检索、汇总分析。结果：由该不良事件责任主体-生产企业实施血糖试纸产品使用说明书的更改、对未发货和已发货产品分别采取纠正和预防措施。结论：血糖试纸类产品临床使用常见的风险控制建议。

医疗器械不良事件风险点血糖试纸

Abstract:Objective: In recent years, with the increasing number of domestic diabetes patients, a variety of blood glucose test strips diagnostic reagents clinical use of a large number of clinically appear in the product of the adverse events also showed a signi fi cant upward trend. Methods: Through the clinical investigation,literature retrieval and summary analysis of the three cases of adverse events found in our province at the end of 2016. Results: By the adverse event responsible body - the production of enterprises to implement the use of blood glucose test strips of product changes, not shipped and shipped products to take corrective and preventive measures. Conclusion: Suggestions on common risk control of clinical application of blood glucose test strips.

Key words:medical device, adverse events, risk point, blood glucose test strips

近年来，随着人类物质生活水平的提高，糖尿病患病率呈现快速增长的趋势。目前血糖自我监测（self-monitoring of blood glucose，SMBG）是管理糖尿病患者的重要手段之一，其在血糖控制中的重要性已得到充分的肯定[1]。各类纳入医疗器械管理的毛细血管血糖测定仪及试纸不断应运而生，血糖仪尤其是血糖试纸的应用也日趋广泛，适用于糖尿病的筛选、普查、患者床旁监测或家庭使用，也可用于急诊诊断[2]，使糖尿患者的血糖自我监测得以实现，绝大部分血糖仪及试纸的准确性也得到证实[3]。

血糖试纸作为一类与人类生命健康息息相关的特殊商品——医疗器械，其上市前研究往往存在一定的局限性，包括产品的设计、材料、产品临床使用、药械合并使用、患者个体差异等因素，都可能导致产品临床使用中不可避免地发生不良事件，而对其上市后监测则是目前有效控制器械风险的主要手段，从而确保器械产品使用的安全、有效。

1. 产品概述

血糖试纸应与血糖检测仪配套使用，可通过涂有的生物酶化学反应变化检验末梢血中某葡萄糖存在量的常见一次性诊断试剂医疗耗材。目前市场上常见的是顶端吸血血糖试纸。我国《医疗器械分类目录》[4]中血糖试纸类产品属于具有中度风险，需要严格管理以保证其安全、有效的第Ⅱ类临床检验分析仪器，类代号6840。

1.1 预期用途

与配套的血糖测试仪配合使用，常用于体外监测人体毛细血管全血和/或静脉全血中葡萄糖浓度值。

1.2 产品分类

目前血糖试纸主要是利用电化学原理实现测试。其常以反应体系中的工具酶可分为葡萄糖氧化酶法（GOD）和葡萄糖脱氢酶法（GDH）。GOD方法的反应过程需要氧气参与，所以海拔高度试验（氧分压）应按相应的要求进行；GDH包括NAD-GDH、FAD-GDH、PQQ-GDH三种。因GDH法反应过程不需要氧气参与，因此海拔高度试验无需进行。两种方法的工作原理如图1～2所示。

图1. GOD血糖试纸的工作原理图

图2. GDH血糖试纸的工作原理图

2. 血糖试纸临床使用不良事件表现

2016年11月，笔者通过“国家药品不良反应监测系统”评价了辖区内某医院2例同批号血糖试纸严重不良事件报告，考虑到这2例不良事件报告中事件陈述还是有所差别，可能属批次的偶发性质量问题、患儿个体差异、患儿药械合并使用等因素，故2例不良事件报告均评价为“严重事件；继续监测”；2016年12月，又获取该医院上报的同批号血糖试纸严重不良事件。经初步文献检索、医院电话沟通，评价对该例严重不良事件为“严重事件；通知企业”，关联前两份同批号不良事件报告，并对该不良事件通知和反馈及时进行了跟踪。3例血糖试纸不良事件报告中事件陈述汇总。

不良事件1：王某小于胎龄早产儿，极低出生体重，双胎之大，出现新生儿窒息等，入院治疗。2016年11月2日中班时18:00测末梢血糖15.5mmol/L，遵医嘱予抽取静脉血送检对比。19:00测末梢血糖15.8mmol/L，19:27血结果示：葡萄糖2.4mmol/L，并同时测末梢血糖14.1mmol/L，医生考虑实验室误差，20:15由医生抽取静脉血送检，并同时测末梢血糖13.7mmol/L，20:40血结果示：葡萄糖2.2mmol/L，报告医生，医生上报实验室主任及科室主任，由实验室送回检验剩余血量用4台血糖仪分别监测血糖波动在13.7～14.5mmol/L，报告医生，再次联系实验室，实验室送来我科一个成人血标本，由本科室4台血糖仪进行监测，血糖值波动于3.9～4.6mmol/L，予医生联系实验室，告知成人葡萄糖5.1mmol/L。后医生上报科室主任，遵高血糖进行处理。（期间院方不良事件上报人监测血糖，血糖试纸代码和血糖仪代码符合一致。并借C3病区血糖仪一并做监测，我科患儿的血糖仍偏高）。

不良事件2：彭某A小于胎龄早产儿，极低出生体重，双胎之大，出现新生儿窒息等，入院治疗。2016年11月14日接班时测患儿末梢血糖值一直波动在较高范围内，予更换输液速度，暂停输液等对症措施后末梢血糖值未见明显好转，一直在较高范围内波动，予告知医师，医嘱予采静脉血测定血糖值，结果显示同一时间的末梢血糖值偏高，静脉血糖值在正常范围内，两者差距较大。当天患儿有输注静脉丙种球蛋白。

不良事件3：彭某B新生儿窒息等入院治疗。2016年12月9日中班接班时白天班护士交代患儿16:30测血糖9.4mmol/L，当时患儿两路输液，一路为普通液体，另一路为静脉丙种球蛋白，医嘱予暂停普通输液，17:50复测血糖11mmol/L，通知医生，予测静脉血糖，19:30血标本示：血糖4.9mmol/L。

3. 不良事件原因分析

从上述3例不良事件陈述可以初步分析血糖试纸产品可能的不良事件主要风险点：产品固有风险点（如使用材料、加工工艺、质控水平等）、临床使用风险点（包括干扰类药物和食品的使用、配套使用的血糖测试仪性能、使用环境的温湿度、患者血细胞比容[5]、患者个体差异及原患疾病叠加等）、产品说明书标签等。

通过与上述不良事件的上报医院、产品生产企业沟通了解获悉：

（1）2016年11月～12月间连续发生的3例血糖试纸不良事件中，涉及的配套血糖测试仪与血糖试纸均属同一生产企业产品，血糖试纸采用葡萄糖脱氢酶法（PQQGDH）制作，3例不良事件中的血糖试纸属同一生产批次（201610088），企业血糖试纸出厂质控检验报告结果为合格。

（2）从3例不良事件的事件陈述内容来看：不良事件1中彭某A患儿不良事件，判断可能与该患儿喂养的乳制品相关，从而导致患儿体内血液中存在的半乳糖对血糖测试结果偏高产生影响；从不良事件2中王某患儿以及不良事件3中彭某B患儿不良事件陈述中可以明确看出，院方采用了注射静脉丙种球蛋白进行治疗，而通过和院方核查的丙种球蛋白制剂标签信息可明确看出，其中助剂为麦芽糖（未标注含量），因此可以判定麦芽糖造成测试结果偏高的可能性较大。

（3）核查血糖试纸生产企业产品使用说明书发现：①原说明书中未标注产品具体的检验方法（PQQ-GDH法）。不同的方法学适用于不同使用对象，NAD-GDH、FADGDH方法在测量过程中会与木糖，PQQ-GDH方法会与麦芽糖、木糖及半乳糖等非葡萄糖发生交叉反应，这些交叉反应都是可能会使测定的血糖浓度过高，从而对于胰岛素依赖的患者可能导致注射胰岛素过量发生危险[6]；②原说明书中关于“检验方法的局限性”内容描述：“注射含有半乳糖或麦芽糖药物的患者，使用本血糖测试系统进行血糖测试时，请注意：当血液中半乳糖浓度＞10mg/dL或者麦芽糖浓度＞13mg/dL时，测试结果可能会出现偏高现象”。我们认为该描述缺乏可操作性和完整性。一方面，在医院日常实际临床用药中，医院难以定量判定某种药物导致的血液中半乳糖或者麦芽糖浓度对血糖测定结果的影响。另一方面，可能导致血糖测试值假性偏差因素较多，如部分静脉输注部分品牌含10%麦芽糖的免疫球蛋白药品等。

4. 风险控制建议

通过对上述3例不良事件的分析，结合该产品在以往发生的不良事件及相关文献检索内容，将该产品临床使用中可能发生的不良事件主要风险点应对建议归纳汇总。

4.1 建议对产品使用说明书相关内容予以规范

（1）建议产品说明书中明确产品的具体检验方法，如在葡萄糖脱氢酶法（GDH）中应明确选用NAD-GDH、FAD-GDH、PQQ-GDH其中的一种。

（2）在指导临床上选用血糖试纸的检测方法时，应结合临床上能够理解判定的方式来说明。如PQQ-GDH方法可能产生血糖测试值假性偏差因素主要有以下几种：①静脉输注部分品牌的免疫球蛋白（含有10%麦芽糖）；②疾病引起半乳糖浓度增高的；③麦芽糖需要通过肠道外给药的；④用木糖吸收试验做消化道功能测试的；⑤药物干扰（如接受静脉注射或肌肉注射抗生素头孢曲松治疗期间测试可能产生血糖值偏低）[7]；⑥某些疾病的特殊治疗手段等。当测试者血药浓度低于20mg/dL时，或当其肾功能正常时，这些糖类物质的半衰期仅为90min，也就是通过24h的代谢，几乎检测不到它们的存在，也就不会产生葡萄糖检测干扰。已明确证实：口服麦芽糖经消化作用分解为葡萄糖，不会产生对血糖检测结果的干扰[8]。

4.2 建议选用与血糖试纸匹配的血糖测试仪

美国FDA曾发布警告信提醒血糖测试使用者，必须使用相匹配规格型号的血糖测试仪和血糖试纸进行检测，并且在使用前详细阅读产品使用说明书。若采用不匹配的血糖测试仪和血糖试纸进行检测，可能导致无法显示检测结果或者给出错误的检测结果，进而影响治疗方案的调整。另外，这种无法读出检测结果或给出错误结果的情况，也会在同一品牌不同型号的血糖仪与血糖试纸的不当搭配使用时出现[9]。

4.3 建议使用者控制开封后使用时限

血糖试纸使用时测试准确度易受环境如温湿度、化学物质等因素的影响，过冷、过热、过潮的环境和试纸被污染，都会影响血糖值的准确度[10]。故建议使用者在血糖试纸开瓶后4个月内用完，超期禁用。

4.4 建议加强临床医疗机构药械合并使用的培训

尽管医疗机构对血糖试纸的禁忌症一直以来都十分重视，但为了更好的掌握不断更新的血糖监测新技术（血糖诊断系统许多更新的生物酶正在研发中[11]），全力确保正确使用，建议医疗机构定期进行这方面内容的教育和培训。而对于患者使用者来说，可通过阅读配套使用的血糖试纸和血糖测试仪说明书及其外盒标识来了解禁忌使用情况，如果不确定，可咨询专业医生。

[1] 叶山东.糖尿病血糖监测[J].安徽医药,2009,13(4):102-103.

[2] 罗安秀.快速血糖仪临床应用的护理体会[J]中国误诊学杂志,2008,8(26):6384.

[3] 高静丽.自制快速血糖监测记录单在临床中的应用[J].实用心脑肺血管病杂志,2009,17(4):338.

[4] 医疗器械分类目录.[2002-08-28].http://www.sda.gov.cn/gyx02302/ fl ml.htm.

[5] 乐建培,王炳华,林勇.血细胞比容和维生素C对便携式血糖仪检测结果的影响[J].试验与检验医学,2016,6(34):331-334.

[6] 自测用血糖监测系统注册申报资料指导原则.[2010-10-18].http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0274/59892.html.

[7] 德国罗氏诊断有限公司对血糖试纸(葡萄糖脱氢酶法)进行召回.[2014-05-16].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0861/100055.html.

[8] 快速血糖测定中的质量控制.[2016-5-3].http://www.toutiao.com/i6280277473129136641/

[9] 杨兆慧.美国FDA提醒使用血糖仪时须采用与之匹配的血糖试纸[N].中国医药报,2008-05-13(A05).

[10] 张明.血糖试纸须4 个月内用完[N].医药养生保健报,2007-09-03(003).

[11] 纪立农,王煜非.血糖试纸酶技术及限制因素[J].中国糖尿病杂志,2009,17(10):795-797.

Study on the Risk of Clinical Adverse Event in 3 Cases of Blood Glucose Test Strips