血清趋化因子配体5预测膀胱癌外科治疗后复发的价值

宋广智,袁海霞

(甘肃省武威市人民医院,1.泌尿外科;2.手术室,甘肃 武威,733000)

血清趋化因子配体5预测膀胱癌外科治疗后复发的价值

宋广智1,袁海霞2

(甘肃省武威市人民医院,1.泌尿外科;2.手术室,甘肃 武威,733000)

目的探讨血清趋化因子配体5(CXCL5)对膀胱癌外科治疗后复发的预测价值。方法选取行膀胱癌根治术的98例患者，根据病理分期分为肌层浸润性膀胱癌(MIBC)组和非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)组，比较2组的血清CXCL5水平和复发率，并分析所有患者术前血清CXCL5水平与其临床病理特征的关系。采用受试者工作曲线下面积(AUC)来评价其对膀胱癌复发的预测价值。结果MIBC组的术前血清CXCL5水平均显著高于NMIBC组(P<0.05)。年龄>60岁、肿瘤位于膀胱底或膀胱体、M1期、G2～G3级者的术前血清CXCL5水平显著升高(P<0.05)。所有患者共随访6～36个月，复发36例(36.7%),MIBC组的复发率显著高于NMIBC组，复发者术前血清CXCL5水平显著高于无复发者(P<0.05)。ROC曲线分析结果表明，术前血清CXCL5水平对MIBC、NMIBC的AUC为0.861(0.669～0.960,P<0.05)、0.819(0.630～0.933,P<0.05),其最佳临界值分别为828.9、589.3 pg/mL。结论术前血清CXCL5水平对膀胱癌患者术后复发有较好的预测价值。

趋化因子配体5;膀胱癌;复发;预测;手术治疗

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the value of serum chemokine C-X-C motif ligand 5 (CXCL5) on postoperative recurrence of surgery patients with bladder cancer.MethodsA total of 98 patients undergoing radical resection of bladder cancer in our hospital were divided into muscle invasive bladder cancer (MIBC) group and non muscle invasive bladder cancer (NMIBC) group according to pathological staging.Serum CXCL5 levels and its recurrence rate were compared between two groups,and the relationship between preoperative serum CXCL5 level and clinical pathological features was analyzed.The area under the receiver operating curve (AUC) was performed to predict value of recurrence of bladder cancer.ResultsSerum CXCL5 levels in MIBC group was significantly higher than that in NMIBC group (P<0.05),and the preoperative serum CXCL5 levels of patients aged 60 years or older,locating in the base or body of bladder,M1stage,G2～G3were significantly higher.In this study,all patients were followed up for 6～36 months,and 36 cases (36.7%) recurred.The incidence of recurrence in MIBC group was significantly higher than that in NMIBC group(P<0.05).Preoperative serum CXCL5 levels of recurrent patients were significantly higher than that in patients without recurrence (P<0.05).ROC curve analysis showed that AUC of preoperative serum CXCL5 levels for recurrence of MIBC and NMIBC were 0.861 (0.669～0.960,P<0.05) and 0.819 (0.630～0.933,P<0.05),and the optimal critical values were 828.9 and 589.3 pg/mL,respectively.ConclusionPreoperative serum CXCL5 level is of great value in prediction of postoperative recurrence.

KEYWORDS:chemokine C-X-C motif ligand 5;bladder cancer;recurrence;prediction;surgery

外科手术是当前膀胱癌的首选治疗方法，手术的效果与膀胱癌的浸润深度和分期有关，对于肌层浸润性膀胱癌(MIBC)而言，其恶性程度更高，术后复发风险较大，因此有必要在术前筛选出一个无创的血清指标来预测其术后复发的风险。趋化因子是目前人类发现的最大的细胞因子亚家族之一，有50种左右的成员，能吸引白细胞移行到感染部位，分子量不大。既往研究[1-2]认为趋化因子主要在炎症反应中发挥趋化作用，故命名为趋化因子，近年来越来越多的研究[3-4]表明趋化因子还参与细胞的生长、发育、凋亡等多个过程，趋化因子配体5(CXCL5)在胆管癌、胰腺癌等恶性肿瘤组织中呈现高表达，其能通过促进血管的生成等参与癌症的进展，但在膀胱癌中的预后研究较少。本研究回顾性分析了本科行手术治疗的98例膀胱癌患者的临床资料和随访结果，分析术前血清CXCL5水平对患者术后复发的预测价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年5月—2016年5月本科行膀胱癌根治术的98例膀胱癌患者，所有患者术前未行任何新辅助治疗，手术均顺利开展，排除合并其他膀胱疾病、癌症或严重的心、肺、肝等功能疾病者。

1.2 方法

所有患者术前均采集空腹肘静脉血5 mL,4 ℃条件下离心2 000 g×20 min,取上清液进行检测，采用美国R&D System公司提供的ELISA试剂盒检测其CXCL5浓度，全部操作均按照说明书进行。

收集所有患者的性别、年龄、吸烟史、肿瘤数目、直径、位置、TNM分期、病理学分级等资料，出院后均对其进行定期随访，术后第1年内每3个月复查1次膀胱镜，之后每6个月复查1次，如果出现血尿等症状则考虑复查膀胱镜。随访终点为患者的肿瘤复发或死亡，截至2016年12月1日。

1.3 统计学处理

采用SPSS 18.0软件进行统计和分析，定量资料以均数±标准差表示，两组比较用t检验。定性资料以例数和百分比(率)表示，采用χ2检验。根据血清CXCL 5水平对膀胱癌复发的受试者工作曲线下面积(AUC)进行计算。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组临床资料和随访结果比较

根据病理分期，全部膀胱癌患者可分为MIBC 53例和非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)45例,2组的性别、年龄等基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。MIBC组的术前血清CXCL5水平显著高于NMIBC组(P<0.05)。本研究对所有患者共随访6～36个月，中位随访时间为22.9个月，其中共复发36例(36.7%),MIBC组的复发率显著高于NMIBC组(P<0.05)。见表1。

表1 2组基线资料比较[n(%)]

2.2 全部膀胱癌患者的不同临床病理特征的术前血清CXCL5水平比较

全部膀胱癌患者的术前血清CXCL5水平与年龄、肿瘤位置、M分期、组织学分级、复发有关，其中年龄>60岁、肿瘤位于膀胱底或膀胱体、M1期、G2～G3级、复发者的术前血清CXCL5水平显著升高(P<0.05)。见表2。

2.3 术前血清CXCL5水平对MIBC的复发的预测价值

对MIBC和NMIBC患者是否复发分别绘制ROC曲线，结果表明AUC分别为0.861(0.669～0.960)、0.819(0.630～0.933),与AUC=0.5相比，差异有统计学意义(P<0.05),其最佳临界值分别828.9、589.3 pg/mL。见表3。

3 讨 论

越来越多的研究[5-6]表明CXCL5不仅参与各系统的炎症反应，还与血管生成、细胞的增殖、迁移、侵袭及代谢等均有关，在多个疾病中均呈现高表达状态，具有一定的临床价值，尤其是在恶性肿瘤方面，包括胃癌[7]、前列腺癌[8]、非小细胞肺癌(NSCLC)[9]、肝癌[10]等。Xia等[9]研究表明，肝癌细胞的CXCL 5表达水平可预测其转移潜能，二者呈正相关，将CXCL 5刺激转移潜能较低的肝癌细胞可提高其增殖、侵袭、迁移的能力，故CXCL 5可能作为未来的肝癌治疗靶点。赵书等[11]研究表明,NSCLC组织中CXCL5及其受体CXCR2均呈高表达状态，其表达水平与病理分期和临床分期均有关，且CXCL5与CXCR2二者的表达水平也呈正相关，提示CXCL5/CXCR2生物轴可能成为NSCLC的新的生物标志物。

表2 膀胱癌患者的不同临床病理特征的术前血清CXCL5水平比较

与同一特征另一亚项比较,*P<0.05。

以往研究已证实在膀胱癌组织里CXCL5同样处于高表达水平，且其阳性率与患者的TNM分期、组织学分级均有关，并且CXCL5强阳性的患者远期预后明显较弱阳性和阴性患者差，提示膀胱癌组织中CXCL5的表达水平可作为新的生物标志物。Zhu等[12]研究表明，膀胱癌患者的尿液中CXCL5的表达水平显著高于尿路感染患者和健康对照者，但尿液白细胞可影响CXCL5水平，故可靠性较差。外周血检测是临床上最常用的无创检测手段，若恶性肿瘤患者术前能通过检测血CXCL5水平就能辅助预测其术后的复发率，则具有一定的临床意义。Kawamura等[13]发现结直肠癌患者的血清CXCL5水平明显升高，其与癌细胞的增殖、迁移和侵袭均有关。邵明亮等[14]发现乳腺癌患者的血CXCL 5水平同样存在高表达状态，其与临床分期有关，分期越晚水平越高。为了更好地评估术前血清CXCL 5水平对患者的复发的预测价值，本研究在纳入研究对象时排除了合并其他肿瘤、炎症且有化疗史或任何中药制剂服用史的患者，以此来尽可能去除可能影响血清CXCL 5水平的因素，结果表明MIBC患者的术前血清CXCL 5水平的显著高于NMIBC组，提示病理分期与其有明显相关性，且年龄>60岁、肿瘤位于膀胱底或膀胱体、M1期、G2～G3级、复发者的术前血清CXCL5水平显著升高(P<0.05)。ROC曲线分析表明术前血清CXCL5水平对膀胱癌患者有较好的区分价值，尤其是对MIBC患者的预测价值更高(AUC=0.861),其最佳临界值为828.9 pg/mL,有作为血清预后标志物的价值。进一步分析表明，患者的术前血清CXCL 5水平与年龄、肿瘤位置、M分期、组织学分级等均有关，恶性程度越高的患者的血清CXCL5水平越高。值得注意的是，虽然CXCL5不是膀胱癌的特异性标志物，干扰因素较多，但术前检测其血清水平有助于初步评估患者的病情严重程度，以及预测其术后复发风险，故在排除炎症或其他疾病后，可为膀胱癌术后的其他治疗和随访间隔提供参考。

表3 术前血清CXCL5水平对MIBC和NMIBC患者复发的预测价值

综上所述，术前血清CXCL 5水平对膀胱癌患者术后复发有较好的预测价值，尤其是MIBC患者，可作为初步评估病情严重程度的指标，值得临床推广应用。

[1] Okamoto R,Mandal K,Ling M,et al.Total chemical synthesis and biological activities of glycosylated and non-glycosylated forms of the chemokines CCLI and Ser-CCL[J].Angewandte Chemic,2014,53(20):5188-5193.

[2] Benito M J,Gonz61ez-Garcia M J,Tesón M,et al.Intra-and inter-day variation of cytokines and chemokines in tears of healthy subjects[J].Exp Eye Res,2014,120:43-49.

[3] Okabe H,Beppu T,Ueda M,et al.Identification of CXCl5/ENA-78 as a factor involved in the interaction between cholangiocarcinoma cells and cancer-associated fibroblasts[J].In J Cancer,2012,131(10):2234-2241.

[4] Li A,King J,Moro A,et al.Overexpression of CXCL5 is associated with poor survival in patients with pancreatic cancer[J].Am J Pathol,2011,178(3):1340-1349.

[5] 郑全理.肥胖及2型糖尿病患者血清CXCL5水平变化和临床意义[J].基层医学论坛,2016,20(19):2641-2642.

[6] 赵艳茹,齐曦明,尹福在,等.2型糖尿病肥胖患者CXCL5基因多态性的研究[J].中华内分泌代谢杂志,2013,29(9):772-773.

[7] 徐勇超,任莹坤,唐礼恭,等.趋化因子CXCL5在胃癌中的表达及其临床意义[J].中华实验外科杂志,2015,32(5):1159-1161.

[8] 齐亚灵,王伟群,张建华,等.CXC趋化因子配体5对前列腺癌细胞生长的作用[J].中国老年学杂志,2014,(11):3035-3036.

[9] Xia J,Xu X,Huang P,et al.The potential of CXCL5 as a target for liver cancer-what do we know so far[J].Expert Opin Ther Targets,2015,19(2):141-146.

[10] 申九妹,成元华,郑启忠,等.肝细胞癌中趋化因子CXCL5及其受体CXCR2的表达及意义[J].实用医学杂志,2015,(12):1936-1939.

[11] 赵书.CXCL5与CXCR2在非小细胞肺癌中的表达及意义[D].中国人民解放军总医院,2015.

[12] Zhu X,Qiao Y,Liu W,et al.CXCL5 is a potential diagnostic and prognostic marker for bladder cancer patients[J].Tumour Biol,2016,37(4):4569-4577.

[13] Kawamura M,Toiyama Y,Tanaka K,et al.CXCL5,a promoter of cell proliferation,migration and invasion,is a novel serum prognostic markerin patientswith colorectal cancer[J].Eur J Cancer,2012,48(14):2244-2251.

[14] 邵明亮,王伟群,张巍,等.乳腺癌患者外周血趋化因子CXCL5表达及Th1/Th2的差异性分析[J].中国综合临床,2015,31(z1):1-3.

ValueofserumchemokineC-X-Cmotifligand5inpredictionofpostoperativerecurrenceofsurgerypatientswithbladdercancer

SONGGuangzhi1,YUANHaixia2

(1.DepartmentofUrinarySurgery;2.OperatingRoom,WuweiPeople′sHospital,Wuwei,Gansu,733000)

R 737.14

A

1672-2353(2017)17-022-04

10.7619/jcmp.201717007

2017-03-23

甘肃省科学技术厅项目(0800160365)