郑州市2015年轻、重症手足口病患儿的临床体征、实验室指标动态分析*

朱杰辉，段广才，郗园林，张荣光，晋乐飞，张 超，党德建

郑州大学公共卫生学院流行病学教研室 郑州 450001

郑州市2015年轻、重症手足口病患儿的临床体征、实验室指标动态分析*

朱杰辉，段广才#，郗园林，张荣光，晋乐飞，张 超，党德建

郑州大学公共卫生学院流行病学教研室 郑州 450001

手足口病；实验室指标；影响因素

目的：探讨轻、重症手足口病患儿实验室指标随时间的动态变化及重症化结局的影响因素。方法采用问卷调查收集187例手足口病患儿的基本情况和实验室指标，将患儿分为轻症组和重症组，实验室指标分为不同发病时间组，分析轻、重症患儿的实验室指标变化情况及重症化结局影响因素。结果轻、重症手足口病患儿的中性细胞比率、淋巴细胞比率、IgM、降钙素原均随时间动态变化(P<0.05)；中性粒细胞比率(OR=1.198，P=0.001)、淋巴细胞比率(OR=1.194，P=0.002)、白细胞个数(OR=0.916，P=0.024)、血清钠离子(OR=0.690，P<0.001)是手足口病患儿重症化结局的影响或预警实验室指标。结论手足口病患儿病程中免疫水平处于动态变化，且影响重症化结局。

手足口病是由多种肠道病毒引起的传染病，常见于5岁以下儿童。大部分病例以发热和手、足、口和臀等部位的皮疹或疱疹为主要特征[1]，少数患儿可出现无菌性脑膜炎、脑炎、急性弛缓性麻痹、神经源性肺水肿和心肌炎等，重症患儿病情进展快，可导致死亡[2-4]，目前仍缺乏有效的抗病毒治疗药物和预防性疫苗。近年来，亚洲和太平洋地区都有手足口病的流行和暴发，每年有数以万计的婴儿和儿童被感染。而且，手足口病患儿病情进展迅速，其内在机制尚不明确，因此对手足口病重症化进程的实验室检查缺乏有效特异的生物标志。同时，多数研究并未考虑检验标本的采样时间，缺乏对手足口病病程进程中的实验室指标随时间动态变化的分析[5-6]，作者通过对轻、重症手足口病患儿的实验室指标进行分析，为临床上对疾病动态监测及对症治疗提供依据。

1 对象与方法

1.1研究对象及分组选取2015年4月至7月郑州市某儿童医院住院资料比较详细完整的手足口病患儿(共187例)为研究对象。手足口病患儿的纳入标准参考卫生部颁发的《手足口病诊疗指南(2010年版)》,呈现典型手足口病临床体征及症状且从检验标本中分离出可引起手足口病的肠道病毒，排除标准为未检出肠道病毒或检出肠道致病菌等其他感染性病原体。有脑炎、脑膜炎、急性弛缓性麻痹、心肺衰竭的为重症病例，无上述症状但被诊断为手足口病的为轻症病例。同时按照入院化验时已经发病的天数将病例分为0、1、2、3、4 d发病组。

1.2调查内容及方法采用《手足口病住院患者个案调查表》，通过询问187名手足口病患儿家属及查阅医学报告进行个案调查，调查内容包括个人一般信息、临床体征以及实验室检查生化指标。

1.3统计学处理采用EpiData 3.1软件录入数据，运用SPSS 21.0进行分析。正态分布资料的均数比较采用t检验和方差分析，非正态分布资料的均数比较采用Kruskal-WallisH检验，率的比较采用χ2检验，多因素分析采用logistic回归，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1手足口病患儿的基本情况见表1。

表1 轻、重症手足口病患儿的一般情况比较

2.2轻症组患儿不同发病天数实验室指标的比较

单因素分析的实验室指标包括体温、脉搏、呼吸频率、收缩压、舒张压、白细胞个数、白蛋白、球蛋白、中性粒细胞比率、淋巴细胞比率、直接胆红素、间接胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、谷氨酰基转移酶、肌酸激酶和同工酶、乳酸脱氢酶、α-羟丁酸脱氢酶、尿素、肌酐、尿酸、钠、钾、氯、钙、IgA、IgG、IgM和补体C3及C4。结果显示，轻症组患儿各发病天数分组组间的中性粒细胞比率、淋巴细胞比率、肌酐、尿酸、IgM、降钙素原、谷氨酰基转移酶、肌酸激酶差异有统计学意义(P<0.05)，见表2和3。

2.3重症组患儿不同发病天数实验室指标的比较

见表4、5。结果显示，重症组患儿各发病天数分组组间的白细胞个数、中性粒细胞比率、淋巴细胞比率、肌酸激酶同工酶、IgM、C反应蛋白和降钙素原差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 轻症组患儿不同发病天数实验室指标的比较

表3 轻症组患儿不同发病天数实验室指标的比较

表4 重症组患儿不同发病天数实验室指标的比较

表5 重症组患儿不同发病天数实验室指标的比较

2.4手足口病患儿重症化结局影响因素的多因素分析分类变量的赋值情况见表6。将年龄、性别、手足口病家族患病史和实验室指标进行多个指标间的共线性诊断，其中中性粒细胞比率(TOL=0.032，VIF=31.577)、淋巴细胞细胞比率(TOL=0.032，VIF=30.831)存在严重共线性。为减弱共线性的影响，以年龄、性别、家族史、肠道病毒类型和实验室指标为自变量，采用向前选择的逐步选择法进行logistic回归分析。结果显示，白细胞个数、中性粒细胞比率、淋巴细胞比率和钠离子是影响手足口病患儿重症化的因素，见表7。

表6 研究因素赋值情况

表7 手足口病患儿重症化结局影响因素的logistic回归分析结果

3 讨论

手足口病虽然常表现为发热和皮疹，但也可迅速发展为神经源性肺水肿、心肌炎、脑干脑炎等严重并发症，临床上常缺少对患儿实验室指标随发病时间变化的连续性动态检测，也因此缺乏对相关实验室指标的分析和研究，从而不能及时发现患儿重症化进程的预警及指示因素。作者参考Duan等[7]报道的巢式系列病例对照研究，通过将患儿按照发病至入院检验的时间分为不同发病天数组，然后分别比较轻症和重症患儿不同发病天数组实验室指标的变化，分析随时间趋势呈现动态变化的指标。结果发现，在轻症和重症患儿的中性粒细胞比率、淋巴细胞比率、IgM、降钙素原水平均随发病时间呈动态变化，提示手足口病患儿免疫力和炎症水平在不断变化。同时，白细胞个数和C反应蛋白的水平只在重症手足口病患儿病程中呈现时间动态变化，凸显了机体炎症在手足口病重症化进程中的重要作用。

轻、重症手足口病患儿影响因素的多因素分析结果显示，中性粒细胞比率、淋巴细胞比率是手足口病患儿重症化结局的促进或预警指示因素。中性粒细胞作为机体内的炎症细胞和吞噬细胞，可以释放促炎因子参与炎症反应过程。淋巴细胞包括T淋巴细胞和B淋巴细胞，分别在细胞免疫和体液免疫中发挥重要作用。目前认为细胞免疫在 HFMD 的免疫发病中起主要作用，感染产生的细胞因子水平与疾病严重程度有关[8]。有研究表明，EV71感染重症患者会产生大量的细胞因子风暴：IL-6、TNF-α和IFN-γ在外周血清中表达上升[9];在并发脑炎和肺水肿的EV71患者体内的IFN-γ、IL-10和IL-13水平明显升高[10]；同时，IL-6、IFN-β和IFN-γ在并发肺水肿的EV71患者脑脊液中表达量上升[11]。

相反，血清钠离子、白细胞个数可能是手足口病患者重症化的保护因素。血清钠离子可参与维持血液的渗透压，而且临床上可应用高渗盐水改善脑水肿引起的神经系统症状，韦蓉等[12]在研究高渗盐水治疗危重症手足口病患儿应用中取得良好疗效，说明血清钠可作为预后较好的指标。白细胞个数虽然可能为手足口病患者重症化的保护因素，但是重症手足口病患者的白细胞个数在发病前期比发病后期明显增高，说明参与了重症化的进程。冯慧芬等[5]的研究表明，白细胞计数增多为重症手足口病发生心肺衰竭的危险因素。研究结果不同的原因，一方面因为冯慧芬等[5]的研究对象更具体细化；另一方面白细胞作为血细胞的重要组成部分，包含粒细胞、淋巴细胞、单核细胞等，其总体变化不能反映出具体分类细胞的变化水平；这也提示在实验室检查中有必要进行详细的细胞分类计数检查，进一步阐明分类细胞的具体作用。

综上所述，手足口病患儿呈动态变化的实验指标主要为免疫和炎症相关指标，提示了免疫和炎症在手足口病病程中的病理意义。同时，重症手足口病患儿的免疫细胞水平高，也提示了免疫损伤对重症化结局的促进作用，因此建议在临床上对手足口病患儿的动态监测和对症治疗应以免疫水平的变化为重点方向。

[1] 王彦霞,许汴利,陈豪敏,等.河南省2008-2010年手足口病流行趋势及病原学分析[J].中华预防医学杂志,2012,46(8):761

[2] 聂轶飞,王海峰,康锴,等.河南省55例重症手足口病临床特征及流行病学分析[J].现代预防医学,2013,40(1):1

[3] 许红梅，赖方方.肠道病毒71型对神经系统和免疫功能的影响及疫苗研究进展[J].实用儿科临床杂志，2012,27(22)：1701

[4] 朱庆雄，朱春晖，廖细生，等.喜炎平注射液治疗普通型手足口病27例[J].实用儿科临床杂志，2012,27(10)：780

[5] 冯慧芬,赵秋民,段广才,等.重症手足口病心肺衰竭危险因素筛选及其预测模型的建立[J]. 郑州大学学报(医学版), 2015,50(4):469

[6] 谢金纯,林广裕,陆学东,等.手足口病患儿血清细胞因子水平及其与病情的相关性[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2013, 28(10):756

[7] DUAN G,YANG H,SHI L,et al.Serum inflammatory cytokine levels correlate with hand-foot-mouth disease severity: a nested serial case-control study[J].PLoS One,2014,9(11):e112676

[8] 李华浚.EV71感染的手足口病患儿脑脊液中Th1/Th2细胞因子的变化及临床意义[D].杭州：浙江大学,2014.

[9] LIN TY, HSIA SH, HUANG YC, et al. Proinflammatory cytokine reactions in enterovirus 71 infections of the central nervous system[J]. Clin Infect Dis,2003, 36(3):269

[10]WANG SM,LEI HY,HUANG KJ,et al.Pathogenesis of enterovirus 71 brainstem encephalitis in pediatric patients: roles of cytokines and cellular immune activation in patients with pulmonary edema[J].J Infect Dis,2003,188(4):564

[11]宋远斌，陈志江，曾其毅，等.肠道病毒71型感染致中枢神经系统损伤机制的研究进展[J].实用儿科临床杂志，2012,27(22)：1765

[12]韦蓉,阮毅燕,牟静飞.高渗盐水治疗危重症手足口病患儿临床疗效的探讨[J]. 中国妇幼保健, 2013, 28(16):2653

(2016-11-25收稿 责任编辑赵秋民)

Dynamic analysis of clinical characters and laboratory indicators of mild and severe children with hand,foot and mouth disease of Zhengzhou, 2015

ZHUJiehui,DUANGuangcai,XIYuanlin,ZHANGRongguang,JINYuefei,ZHANGChao,DANGDejian

DepartmentofEpidemiology,CollegeofPublicHealth,ZhengzhouUniversity，Zhengzhou450001

hand,foot and mouth disease;laboratory indicator;influencing factor

Aim: To study dynamic changes of laboratory indicators of children with mild and severe hand,foot and mouth disease(HFMD) and influential factors of severe outcome. Methods: General information and laboratory indicators were collected from 187 HFMD patients by questionnaire. Patients were allocated into mild and severe groups and then further allocated into 5 groups according to the onset time. Then the changes of laboratory indicators of the patients and influential factors of severe outcome were analyzed. Results: Neutrophils and lymphocyte ratio,IgM and procalcitonin changed dynamically in HFMD patients(P<0.05);neutrophils(OR=1.198，P=0.001), lymphocyte ratio(OR=1.194，P=0.002),leukocyte count(OR=0.916，P=0.024), serum sodium(OR=0.690，P<0.001) might affect or reflect the severity of HFMD. Conclusion: The immune level changes dynamically in children with HFMD, which might affect the severe outcome of HFMD.

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.05.027

R181

*国家自然科学基金 81573205

#通信作者，男，1958年8月生，博士，教授，研究方向：分子流行病学，E-mail:gcduan@zzu.edu.cn