米非司酮的多晶型研究：一种新的正丙醇溶剂合物

徐 娟 胡 彪 宁丽峰 李 鹏 陈晓锋 王慧萍*

1. 国家卫生计生委科学技术研究所(北京，100081)；2. 华润紫竹药业有限公司

·基础研究·

米非司酮的多晶型研究：一种新的正丙醇溶剂合物

徐 娟1胡 彪2宁丽峰1李 鹏1陈晓锋1王慧萍1*

1. 国家卫生计生委科学技术研究所(北京，100081)；2. 华润紫竹药业有限公司

目的：研究米非司酮的多晶型现象。方法：通过多种物理或化学方法对米非司酮进行多晶型筛选，采用粉末X射线衍射分析法和单晶X射线衍射分析法对筛选得到的多晶型样品进行表征。结果：通过多晶型筛选获得米非司酮的一种新的正丙醇溶剂合物，该溶剂合物单晶X射线衍射图谱与米非司酮原料药的粉末X射线衍射图谱存在明显差异。结论：米非司酮存在多晶型现象，通过粉末 X 射线衍射法可对新发现的米非司酮正丙醇溶剂合物与米非司酮原料药进行区分。

米非司酮；正丙醇溶剂合物；多晶型现象；晶型鉴别方法

米非司酮(Mifepristone)[1]是世界上第一个合成的强效抗孕激素药物，多年来已成为计划生育领域科研热点[2]。固体药物一般都是晶型药物[3]。不同的药物晶型可影响药物的理化性质，从而影响临床治疗效果[4]。因此，对药物进行多晶型研究，揭示其具有的不同晶型状态，进而对各种晶型状态进行成药性分析及安全性评价，确定药用优势晶型，对于控制药物的生产质量、增加药物的稳定性、保证药物的临床疗效有重要意义[5-6]。文献检索发现专利报道米非司酮存在一种无溶剂晶型M[7]。本研究对米非司酮原料药的晶型进行筛查，并采用粉末 X 射线衍射分析法和单晶X 射线衍射分析法对筛选得到的晶型样品进行表征。

1 材料与方法

1.1仪器及实验条件

粉末X-射线衍射仪：Bruker D2 PHASER，德国布鲁克分析有限公司。仪器测试条件：常温，电压为30 kV，电流为10 mA，光源为Cu Ka(1.5418 Å)，测试步长为0.014°，扫描范围为5～40°(2θ)，扫描速度为0.1 s/step。单晶X-射线衍射仪：Gemini A Ultra，美国安捷伦公司。仪器测试条件：光源为Cu Ka(1.5418 Å)，以ω/2θ扫描方式收集数据。数据的还原和吸收校正：CrysAlis PRO软件。空间群：根据系统的消光规律确定，并由精修结果验证。晶体结构解析：SHELXS-97程序，直接法，以全矩阵最小二乘法修正结果，碳上氢原子坐标按理论计算加入，其他原子上氢原子坐标根据电子密度图计算加入。

1.2药品和试剂

米非司酮原料药购自华润紫竹药业有限公司，批号为20160212，纯度为99.9%。实验中使用溶剂均为分析纯。

1.3方法

1.3.1溶解度测定根据《中国药典》规定方法，于25±2℃称取1g米非司酮原料药加入不同溶剂，每5min强力振摇30s，观察30min内的溶解情况，如目视无可见溶质颗粒即视为完全溶解。

1.3.2多晶型筛查依照溶解性质使用单一溶剂挥发法、混合溶剂挥发法、单一溶剂重结晶法、混合溶剂重结晶法、超声法、混悬法等对米非司酮进行多晶型筛选。

1.3.3粉末X射线衍射样品制备称取米非司酮原料药1g，用适量正丙醇于25℃使样品完全溶解，微孔滤膜过滤，滤液放置于25℃析晶得白色晶体，研磨过100目筛得白色粉末样品，精密称取50mg作为粉末 X 射线衍射样品。

1.3.4单晶X射线衍射样品制备从获得的米非司酮晶型样品中挑选适当大小和形状的结晶颗粒作为单晶X 射线衍射样品。

2 结果

2.1溶解度

溶解度测定结果显示米非司酮属于水不溶样品，即低溶解性样品。具体结果见表1。

表1 米非司酮在不同溶剂中的溶解性

2.2多晶型筛查

原料药为晶型M，筛查获得米非司酮的一种正丙醇溶剂合物C。除使用正丙醇进行溶剂挥发得到晶型C外，表1中的其它溶剂使用不同的筛查方法都得到了晶型M，结果见表2。

2.3晶型表征

米非司酮原料药与正丙醇溶剂合物C的粉末X射线衍射图谱见图1。米非司酮的正丙醇溶剂合物C的单晶X射线衍射图谱见图2，单晶数据见表3。

表2 米非司酮的晶型筛查结果

原料药M 晶型C

表3 米非司酮正丙醇溶剂合物C的单晶数据

图2 米非司酮正丙醇溶剂合物C的单晶X射线衍射图谱

3 讨论

米非司酮是一种甾体激素类药物，水溶性差，易产生多晶型。本研究通过对米非司酮进行多晶型筛查，获得并制备了一种新的米非司酮正丙醇溶剂合物C。粉末X 射线衍射技术[8](PXRD)是一种物理分析手段，可以对物质进行成分、结构和晶型分析[9]。同一种药物不同晶型的粉末衍射图谱非常可能具有专属性[10]。本研究采用PXRD法对新获得的米非司酮正丙醇溶剂合物C进行表征，获得了晶型C的标准PXRD图谱。PXRD图谱表明，米非司酮与新的正丙醇溶剂合物C的衍射峰数量、衍射峰位置、衍射峰强度、衍射峰几何拓扑等特征均存在明显差异，因此晶型C的PXRD图谱可以为米非司酮的晶型定性鉴别和定量分析提供科学数据，进而提高米非司酮的药品质量控制标准、杂质检测手段、工业生产工艺和药物产品质量均一性[11]。单晶X 射线衍射技术[12](SXRD)可以确定晶体内部(原子、分子、离子)的空间排布，因此对未知物而言是最权威的鉴定手段[13]。米非司酮正丙醇溶剂合物C的SXRD图谱表明该晶型的米非司酮与正丙醇分子比例为2:1。目前米非司酮以多种指征用计划生育和妇产科，其多晶型现象可能对药效和生物利用度产生一定影响[1]。对米非司酮进行多晶型研究，可以从原料药层面解决因晶型物质状态不同而造成的不同厂家、不同批次产品的临床效果和毒副反应的差异。因此，米非司酮的多晶型研究对于提高药品质量和促进生殖健康具有重要意义。

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[责任编辑：王丽娜]

StudyonpolymorphsofMifepristone:Anewn-propanolsolvate

XU Juan1, HU Biao2, NING Lifeng1, LI Peng1,CHEN Xiaofeng1, WANG Huiping1*

1.NationalResearchInstituteforFamilyPlanning,Beijing100081; 2.ChinaResourcesZizhuPharmaceuticalCo.,Ltd.

*Correspondingauthor:wfwhp@163.com

Objective: To study polymorphism of mifepristone. Methods: Kinds of physical/chemical methods were used to filtrate mifepristone polymorphs. X-ray powder diffraction analysis (PXRD) and single crystal X-ray diffraction analysis (SXRD) were used to characterize these polymorphs of mifepristone. Results: A new n-propanol solvate of mifepristone was discovered, which had significant difference compared to the PXRD diffraction peaks of mifepristone. The single crystal data indicated that the new polymorph was one n-propanol solvate. Conclusion: Mifepristone has polymorphism. PXRD can identify common mifepristone and the new n-propanol solvate.

Mifepristone; N-propanol solvate; Polymorphism; Identify methods for polymorphs

10.3969/j.issn.1004-8189.2017.06.003

2016年国家重点研发计划(2016YFC1000900)

2017-03-09

2017-04-11

*通讯作者：wfwhp@163.com