2010－2015年美国FDA批准上市的孤儿药研究

2017-10-09王丽皮婷刘艳秋古曦赵方允昆明市延安医院药学部昆明650051

中国药房 2017年26期

王丽，皮婷，刘艳秋，古曦，赵方允（昆明市延安医院药学部，昆明650051）

王丽＊，皮婷，刘艳秋，古曦，赵方允#（昆明市延安医院药学部，昆明650051）

目的：了解2010－2015年美国FDA批准的孤儿药的情况，为我国孤儿药的相关立法和新药研发提供参考。方法：查阅近年来国内外相关文献，对2010－2015年美国FDA批准的孤儿药进行统计和分析。结果与结论：2010－2015年美国FDA批准上市的孤儿药共77种，仅2015年就有21种，占该年获批新药的46.67%。获批孤儿药主要是治疗肿瘤、内分泌及代谢系统疾病、心血管疾病、感染性疾病、神经及精神疾病和血液系统疾病等全球高发疾病的药物，其中以抗肿瘤药物为主（38种，占49.35%），主要用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌和白血病。美国FDA批准的孤儿药的研发企业以美国为主。我国尚无明确的罕见病和孤儿药的定义及相关立法，亟需加快相关立法进程，结合国情开展孤儿药的研发与审批。

孤儿药；罕见药；罕见病；美国食品药品监督管理局

孤儿药又称罕见药，是用于有效预防、治疗和诊断罕见病的药物，由于罕见病患病人数少（仅占总人口数的0.65‰～1‰），其治疗药物市场需求小、研发难度和成本高，制药企业较少关注其相关治疗药物的研发，因此这类药被形象地称为“孤儿药”[1-4]。药物创新是全球医药行业和医药市场快速发展的推动力，带来了巨大的社会效益和经济效益[5-8]。美国FDA是世界公认的食品、药品、化妆品和医疗器械等产品品质和效果的最高标准证明机构[9-11]。为了解孤儿药的发展情况及重点研发领域，笔者查阅近年来国内外相关文献，对2010－2015年美国FDA批准上市的孤儿药进行统计和分析，以期为我国孤儿药的相关立法和新药研发提供参考。

1 孤儿药的批准上市情况

自1983年美国国会通过《孤儿药法案》以来，美国FDA已经批准了近400种孤儿药上市[12-15]。其中，2010－2015年美国FDA批准上市的新药共203种，孤儿药77种，占新药种类的37.93%，该占比整体呈增长趋势，于2015年达到46.67%[16]，详见表1。

2 获批孤儿药的治疗领域

2010－2015年美国FDA批准上市的孤儿药以抗肿瘤药物为主，共38种（占49.35%），其次为内分泌及代谢系统紊乱药物（8种，占10.39%）、心血管系统疾病药物（5种，占6.49%）、抗感染药物（4种，占5.19%）、神经及精神系统疾病药物（4种，占5.19%）和呼吸系统疾病药物（4种，占5.19%）等，详见表2。

表1 2010－2015年美国FDA批准上市的孤儿药分布

表2 2010－2015年美国FDA批准上市孤儿药的治疗领域分布情况

3 孤儿药的研发领域

3.1 肿瘤

肿瘤是严重威胁人类生命健康的常见病和多发病，化疗是肿瘤患者重要的治疗方法[17-21]。据统计，2007－2010年全球销量排名前20位的药品中，抗肿瘤药物稳居首位[22]。2010－2015年获美国FDA批准上市的孤儿药以抗肿瘤药物为主（38种），涉及的疾病种类主要为黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）和白血病。2013年，获批的达拉非尼和曲美替尼均用于治疗检测有鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B（BRAF）基因突变的黑色素瘤的治疗，代表着靶向转移性黑色素瘤的个体化治疗和非侵入性肿瘤监测的最新进展[23]。2014年，获批的布利莫单抗是一种基于双特异性T细胞衔接系统（BiTE）开发的免疫疗法，双特异性指向CD19/CD3的T细胞衔接器，适用于费城染色体阴性复发性或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病的治疗[24]。BiTE主要由2条单链抗体连接而成，其分子量较小（55 000～60 000），易渗透至肿瘤组织，但BiTE缺乏Fc段导致免疫源性较低[25]。布利莫单抗也是全球首个获美国FDA批准的CD19药物[26]。新型、高效的化疗药物研发是治疗NSCLC药物的主要研究方向，阿法替尼是全球首个上市的不可逆性原癌基因ErbB抑制剂，用于治疗伴有表皮生长因子受体（EGFR）突变的局部晚期或转移性NSCLC[27-32]。阿法替尼在EGFR突变患者中的总生存期表现出显著延长的优势，患者生存质量改善率达11%[33-35]。2010－2015年美国FDA批准上市的抗肿瘤孤儿药药研发企业有25家（占65.79%）为美国企业，其次为英国企业6家、瑞士企业4家、日本企业2家、德国企业1家，详见表3。

表3 2010－2015年美国FDA批准上市的抗肿瘤孤儿药

3.2 内分泌及代谢系统

2010－2015年获美国FDA批准上市的内分泌及代谢系统药物的数量仅次于抗肿瘤药，共8种。其中，由美国百时美施贵宝研制的美曲普汀是首个适用于先天性/获得性全身性脂肪代谢障碍合并症的药物，通过结合或/激活瘦素发挥作用[36]。尿苷三乙酸酯是获美国FDA批准的第一个治疗遗传性乳清酸尿症的药物，为尿苷的乙酰酯化前体药，口服吸收后经酯酶水解，释放尿苷至体循环[37]。2010－2015年美国FDA批准上市的内分泌及代谢系统孤儿药有7种由美国企业研发，另1种由瑞士企业研发，详见表4。

表4 2010－2015年美国FDA批准上市的内分泌及代谢系统孤儿药

3.3 心血管系统

心血管系统疾病已成为全球居民死亡和残疾的主要原因[38-40]。2010－2015年美国FDA批准上市的心血管系统孤儿药共5种。其中，于2015年获美国FDA批准的Evolocumab是一种用于原发性高胆固醇血症的新一代前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂类降脂药。PCSK9抑制剂是一种人单克隆抗体，能产生降低肝从血液中清除低密度脂蛋白（LDL-C）的能力。Evolocumab用于杂合子型家族性高胆固醇血症、纯合子型家族性高胆固醇血症、动脉粥样硬化性心血管疾病，以及在他汀类药物最大耐受剂量基础上，需额外降低LDL-C水平的成年患者[41-43]。对Evolocumab药物安全性进行的一项Meta分析显示，Evolocumab具有较强的降脂效果[41，44-46]。2010－2015年美国FDA批准上市的心血管系统孤儿药有2种由美国企业研发，其余分别来自爱尔兰、德国和瑞士企业，详见表5。

表5 2010－2015年美国FDA批准上市的心血管系统孤儿药

4 结语

随着近年来欧美各国对孤儿药审批给予的支持和鼓励，获批上市的孤儿药逐渐增多。2010－2015年美国FDA批准上市的孤儿药共77种，仅2015年就有21种，占该年度获批新药的46.67%。获批孤儿药主要是治疗肿瘤、内分泌及代谢系统疾病、心血管疾病、感染性疾病、神经及精神疾病和血液系统疾病等全球高发疾病的药物，其研发企业以美国为主。目前，我国尚无明确的罕见病和孤儿药的定义及相关立法，对罕见病的防治和救助方面进展缓慢，孤儿药的研发尚处于空白阶段，亟需加快相关立法进程，结合国情开展孤儿药研发与审批，摆脱罕见病“无药可治”和“无药可用”的窘境。

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