含美罗华方案治疗套细胞淋巴瘤致肺损伤1例

张玉皎 王锐

·临床案例·

含美罗华方案治疗套细胞淋巴瘤致肺损伤1例

张玉皎 王锐

1例套细胞淋巴瘤(MCL)患者, 采用利妥昔单抗注射液(商品名：美罗华)+miniCHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春瑞滨、泼尼松)方案化疗共3次, 肺部感染及肺部纤维化逐渐加重, 提示该方案可能有肺损伤作用。

利妥昔单抗注射液；套细胞淋巴瘤；肺损伤

1 临床资料

患者男, 68岁, 确诊套细胞淋巴瘤入院；来本院行美罗华+miniCHOP方案(R-miniCHOP)：美罗华 700 mg d0, 环磷酰胺1.0 g d1, 长春瑞滨 20 mg d1, 脂质体阿霉素40 mg d1, 地塞米松10 mg d1～5；化疗2个疗程, 第1次化疗前数天患者出现咳嗽咳痰伴发热, 体温最高至39.5℃, 拍摄胸部X线片示：间质性肺炎；予抗感染后体温降至正常, d0静脉滴注美罗华时寒战、高热39.5℃, 予甲强龙80 mg静脉滴注后体温下降至正常, d4患者双上肢及前胸后背部出现皮疹, 予抗过敏治疗后好转, 第1个疗程结束后第4天患者再次出现呛咳, 咳白色黏痰, 寒战, 体温最高至39℃, 查胸部CT(图1)：1、两肺慢性支气管炎、支气管扩张伴少许感染；2、两肺多发小结节；3、纵隔内及腹主动脉周围多发稍肿大淋巴结；4、两肺纤维灶, 两侧胸膜增厚；予地塞米松5 mg 静脉推注并予抗感染治疗后好转；第2次相同方案化疗, 过程中无寒战、发热、皮疹等副反应, 疗程结束后第4天患者再次呛咳伴寒战发热, 体温最高达39℃。先后给予头孢噻肟舒巴坦钠及注射用亚胺培南西司他丁钠(商品名：泰能)、万古霉素抗感染治疗, 仍反复发热, 唯静脉使用地塞米松或甲强龙后,体温降至正常, 复查胸部CT(图2): 1、两肺慢性支气管炎、支气管扩张伴感染；2、两肺多发小结节, 较前无明显改变；3、纵隔内及腹主动脉周围多发稍肿大淋巴结；4、两肺纤维灶, 两侧胸膜增厚, 左侧少量胸腔积液；请上海瑞金医院血液科会诊, 考虑可能为脂质体阿霉素的肺毒性, 建议将脂质体阿霉素更换为表阿霉素, 并继续第3个疗程化疗, 第3个疗程化疗将美罗华减量至600 mg , 表阿霉素 80 mg , 余同前,患者第3个疗程化疗期间无寒战发热、皮疹等副反应, 但疗程结束后14 d, 地塞米松逐渐减量至停用后, 再次出现呛咳伴寒战高热, 体温最高39℃, 予顶级抗生素联合抗感染无效,再次予静脉滴注甲强龙后热退, 下午立即复查肺部CT(图3):1、两肺慢性支气管炎、支气管扩张伴感染, 感染较前加重；2、两肺多发小结节, 较前无明显改变；3、纵隔内及腹主动脉周围多发肿大淋巴结, 部分较前范围稍减小；4、两肺纤维灶, 两侧胸膜增厚；左侧少量胸腔积液, 较前减少；患者2次化疗后口腔溃疡、乏力盗汗明显, 3次化疗后咳嗽咳白痰,量较多, 氧饱和度偏低, 不吸氧状态下86%～93%, 反复痰培养、血培养、导管培养未见细菌及真菌, 1, 3-β-D葡聚糖检测(G试验)(+), 半乳甘露聚糖检测(G-M试验)(-), 后予泰能, 替加环素, 卡泊芬净, 伏立康唑联用, 患者逐渐停激素后仍有反复发热, 进一步行呼吸道病毒抗体9联项检查均为阴性, 后转至南京军区总医院行支气管镜痰培养出鲍曼不动杆菌；患者后期气喘气急、呼吸困难, 反复发热, 氧饱和度低,予大剂量激素冲击, 大流量吸氧后仍未见好转。

图1 1个疗程化疗后胸部CT征象

图2 2个疗程化疗后胸部CT征象

图3 3个疗程化疗后肺部CT征象

2 讨论

套细胞淋巴瘤是起源于淋巴结套区的B细胞淋巴瘤, 占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的6%～8%［1］；以老年男性为主, 常见结外侵犯, 其具有侵袭性淋巴瘤的侵袭性以及惰性淋巴瘤的不可治愈性等特点, 预后较差, 常具有染色体t(11, 14)(q13,q32)异常、Cyclin D1核内高表达等特征［2］。

美罗华是抗CD20(+)人鼠嵌合的免疫球蛋白(Ig)G1单克隆抗体, 它与CD20(+)细胞特异性结合, 通过补体及抗体依赖介导的细胞毒作用诱导肿瘤细胞凋亡, 协同增加机体对其他化疗药物的敏感性等多种途径杀伤B细胞, 发挥抗肿瘤作用［3,4］。1997年美国食品药品管理局(FDA)批准美罗华作为抗 CD20(+)抗原的单克隆抗体应用于 CD20(+)B细胞性NHL的治疗［5］。

CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春瑞滨、泼尼松)方案曾是治疗B细胞NHL的金标准方案, 但此方案易复发, 总体生存率不高, miniCHOP是指减少剂量的CHOP方案, R-CHOP方案提高了临床缓解率, 患者总体生存期延长、不良反应无明显增加［6-8］, 欧美国家的临床试验表明, 美罗华联合化疗有效率达90%以上, 是目前较成熟的治疗NHL的方案；此患者确诊套细胞淋巴瘤, 考虑患者年龄偏大, 体质较差, 选择R-miniCHOP方案化疗, 并且该患者十余年前车祸手术后发生肺栓塞, 经积极抢救气管切开呼吸机辅助呼吸后恢复,但呼吸功能仍相对薄弱, 化疗前拍摄X线片提示间质性肺炎,此次前后共行R-miniCHOP方案化疗3次, 每次化疗后因机体免疫力降低, 均有呛咳伴高热, 首次化疗后经抗感染及静脉推注地塞米松磷酸钠注射液5 mg后缓解, 第2次化疗后发热伴呛咳同样予抗感染并静脉推注地塞米松5 mg后体温下降但48～72 h体温再次升高, 予抗生素升级甚至联合使用效果不明显, 静脉推注地塞米松或甲强龙后体温下降, 患者咳嗽咳痰, 乏力盗汗, 口腔溃疡明显, 糖皮质激素长期维持中,3个疗程结束后肺部感染及纤维化明显加重(图3)。

国外有研究发现：使用美罗华靶向治疗患者, 出现进行性肺弥散功能下降, 提示美罗华有一定的肺毒性［9］, 但在国内文献中很少提到其肺毒性, 常见不良反应为首次输注时的输液反应［10］, 血液学毒性(如粒细胞缺乏), 心血管毒性(如心肌损害)；罕见呼吸衰竭, 肺浸润及致命性间质性肺疾病；此病例该方案化疗后肺部感染及纤维化病灶明显加重,氧饱和度低, 反复发热, 可能与化疗药物的肺损伤及致纤维化副作用有关, 该例患者提示临床上对于一些体质差基础疾病多, 尤其既往有过肺部损伤或呼吸功能减退的患者要慎用R-CHOP方案化疗。

［1］ Sabattini E, Bacci F, Sagramoso C, et al.WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues in 2008: an overview.International Agency for Research on Cancer, 2008:83-87.

［2］ 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中国抗淋巴瘤联盟.套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(2016年版).中华血液学杂志, 2016, 37(9):735-741.

［3］ Dalle S, Dumontet C.Rituximab: mechanism of action and resistance.Bulletin Du Cancer, 2002, 29(1):2-9.

［4］ Cartron G, Watier H, Golay J, et al.From the bench to the bedside:ways to improve rituximab efficacy.Blood, 2004, 104(9):2635-2642.

［5］ Forero A, Lobuglio AF.History of antibody therapy for non-Hodgkin’s lymphoma.Seminars in Oncology, 2003, 30(6 Suppl 17):1-5.

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［7］ 王谷云, 姚红霞, 林丽娥.R-CHOP方案治疗侵袭性B细胞淋巴瘤15例.中国老年学, 2013, 33(2):413-414.

［8］ 田飞.美罗华联合CHOP方案治疗侵袭性B细胞淋巴瘤的临床疗效评价.中国医药指南, 2016, 14(1):49-50.

［9］ Franzen D, Ciurea A, Bratton DJ, et al.Effect of rituximab on pulmonary function in patients with rheumatoid arthritis.Pulmonary Pharmacology & Therapeutics, 2016(37):24-29.

［10］ 史吟.利妥昔单抗不良反应文献分析.临床合理用药杂志,2013, 6(21):15-16.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.18.075

2017-07-28］

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