细胞免疫治疗临床推广的标准化、工程化挑战

刊首语

细胞免疫治疗临床推广的标准化、工程化挑战

江南大学生物工程学院、粮食发酵工艺与技术国家工程实验室白仲虎

江苏未名生物医药有限公司、深圳未名新鹏生物医药有限公司 何询

在2013年12月美国《科学》杂志评选“癌症免疫治疗”为2013年度世界十大科学突破之首的4年后，美国东部时间2017年7月12日，FDA肿瘤药物专家咨询委员会（ODAC）召开针对诺华（Novartis）CAR-T疗法CTL-019的评估会议，最终以10∶0的投票结果一致“推荐批准”此疗法上市，为全球首次。FDA咨询委员会专家们认可CAR-T是一种了不起的技术，但如何用到病人身上，用好时机、剂量以达到最佳疗效，并把副作用降到最低，还需要摸索。FDA在8月31日正式批准CTL-019上市，其商品名为Kymriah。诺华的CTL-019成为全球首个获批上市的CAR-T疗法，适应证是儿童或年轻患者的复发或难治性的急性B细胞型淋巴性白血病（ALL）。这是将CAR-T疗法应用于临床道路上的里程碑事件，这一步的迈出将开拓癌症治疗的新时代。

诺华CTL-019的成功对于中国的CAR-T细胞免疫治疗市场来说也是一大利好。中国研发CAR-T技术的医药公司众多，技术上也紧跟世界的前沿，可以说在该技术领域基本上与国际同步，甚至一些公司已经走在世界的前列。2016年4月，美国Juno公司与药明康德成立上海药明巨诺生物科技有限公司，合作开发CAR-T技术；2017年1月，复星医药投资8000万美元与Kite设立合资企业开拓癌症T细胞免疫疗法市场。其他诸如恒瑞医药、中源协和、三生制药等公司也在此领域多有布局。

CAR-T细胞免疫治疗是一种高度个性化的方法，每个人的细胞和接受过的治疗都不同，根据治疗流程，其包括3个核心环节：一是T细胞的分离与激活，包括安全有效地采集患者的免疫细胞；二是用于制备CAR-T细胞的基因修饰载体的生产，即生产CAR慢病毒载体；三是CAR-T细胞的制备和应用，包括体外细胞培养、转染、扩增和回输等制备和治疗。在临床试验阶段，CAR-T细胞的质量控制相对要容易得多。一旦上市后，铺开多个医院、机构，安全性、细胞质量、操作流程控制及治疗成功率都要面临很大的挑战，包括T细胞的制备、有效性，生产质控和安全性，癌症复发，毒副作用等。

实现CAR-T治疗过程的标准化、工程化、封闭化与自动化是确保这个新治疗技术得到成功推广的一个必由之路，挑战与机遇并存。目前已有多个制药装备企业开始这个方面的布局。GE 于2016年7月13日宣布收购瑞士的细胞生物工艺系统供应商Biosafe Group SA，此项收购将使 GE 的细胞治疗业务在产品线、解决方案和服务能力方面得到进一步提升，并将技术创新延伸至更多新型细胞和治疗领域。2017年博雅控股集团下属美股上市公司赛斯卡医疗宣布完成了对CAR-T细胞制备自动化技术开发机构美国SynGen公司的资产收购。SynGen是一家从事细胞制备自动化技术的研发型企业，拥有多项肿瘤免疫疗法细胞自动化分离和制备专利技术。通过此次收购，赛斯卡医疗获得了SynGen公司在肿瘤免疫疗法领域的最新自动化技术，也代表博雅控股集团全面介入肿瘤免疫疗法领域。

实现CAR-T治疗过程的标准化、工程化、封闭化与自动化，在中国将是一个更为突出的问题。新的生命科学技术在中国的发展，往往会出现一窝蜂的趋势，如早年的PCR分子诊断技术（20世纪90年代）、现在的二代和三代基因测序技术、已经被国家叫停的细胞治疗（DCCIK）技术以及干细胞技术在治疗领域的应用等。如何使这个新治疗技术在中国得到健康的发展，临床应用的标准化和实验室间稳定的质量控制，以及临床推广前在国家层面上做好标准的制定和相关硬件的准备，成为亟待解决的问题。