过继T细胞免疫治疗的工业研究进展与展望

梅义，杨思鸣，白仲虎，戴晓峰

1.江南大学粮食发酵工艺与技术国家工程实验室，无锡 214122 2.江南大学生物工程学院，无锡 214122

过继T细胞免疫治疗的工业研究进展与展望

梅义1，2，杨思鸣1，2，白仲虎1，2，戴晓峰1，2

1.江南大学粮食发酵工艺与技术国家工程实验室，无锡 214122 2.江南大学生物工程学院，无锡 214122

戴晓峰，江南大学生物工程学院、粮食发酵工艺与技术国家工程实验室教授，硕士生导师。研究方向主要集中在乳腺癌基础研究、生物信息及相关学科交叉研究。发表SCI文章17篇（第一作者兼/或通讯作者），影响因子之和57.215。2016年入选“江苏省六大人才高峰高层次”人才支持计划，2015年获得“无锡市社会事业领军人才”称号。E-mail：xiaofeng.dai@jiangnan.edu.cn

随着商业化过继T细胞免疫治疗产品在临床治疗中取得成功，过继T细胞免疫治疗已经成为一种治疗复杂疾病的新方法。但是实现T细胞产业化并使其成为多种疾病的可靠、安全、有效的治疗方法仍然面临巨大挑战。对过继T细胞免疫治疗的产业化生产所面临的问题进行了探讨并提出了相关意见。

过继T细胞免疫治疗；临床操作；工业生产

1 发展历程

过继T细胞免疫治疗（ACT疗法）是通过收集并改造患者自身的免疫细胞后将其重新注入病人体内达到治疗效果的方法，目前被认为是癌症和病毒感染患者高度有效的免疫治疗手段[1]。临床证明，培养与注射自体肿瘤反应性淋巴细胞达到了治疗效果[2-4]。也有报道称T淋巴细胞经过基因修饰调节后可使癌细胞死亡[5]，如急性淋巴细胞白血病中特异性靶向CD19分子的嵌合抗原受体（CAR）T细胞有着显著的治疗效果[6-7]，又如肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）特异性改造后对黑色素瘤患者同样有着显著的治疗效果[8-9]。这些有意义的结果促使了美国FDA批准了大量新药物的开发研究[10-11]。

ACT疗法在制药行业引起了极大的关注，目前已有几家公司在该领域表现十分突出。Lion Biotechnologies是一家致力于商业化研发TIL的新型癌症免疫疗法的美国公司，已获得美国国家癌症研究所许可协议，开发用于治疗IV期转移性黑色素瘤的TIL。英 国生物技术公司Adaptimmune是一家专注于T细胞受体研发的公司，其在美国的几个医疗中心进行了9例第一阶段的T细胞治疗试验。瑞士制药企业Novartis与宾夕法尼亚大学开展全球独家性合作，合作开发了一种新型CAR-T细胞治疗药物CTL019，并建立了临床试验，该试验可能在2017年被美国FDA批准。Juno Therapeutics是一家基于CAR和T细胞受体（TCR）的免疫治疗公司，公布了其CAR-T治疗药物JCAR015在急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）治疗中的临床数据。Kite Pharma是一家专注于ACT疗法研发的生物科技公司，已经与美国国家癌症研究所签署协议，开发商业化TCR和CAR医疗药物。2015年报道了其CAR-T产品KTE-C19-101（ZUMA-1）关于急性淋巴细胞白血病（ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者在第一和第二阶段临床试验的成功，该产品在NHL患者的第二阶段临床试验中已被美国FDA授予突破性疗法认定。日本公司Ono Pharmaceutical已经与美国公司Celyad签署了许可协议，在日本和韩国规模化开发和商业化生产NKG2D配体靶向同种异体CAR-T细胞治疗药物NKR-2。

ACT疗法不仅在发达国家快速发展，也在中国等发展中国家快速发展。以2014年在美国纳斯达克证券交易所上市的西比曼生物科技公司（CBMG）为例，CBMG与中国人民解放军总医院就其CAR-T的临床试验建立了战略合作关系，并于2014年公布了临床试验结果（NCT01735604）。该结果显示了CD20、CD137和CD3ζ衍生部分共同使用对晚期弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者有显著疗效[12]。在入选的7例患者中，4例被诊断为肿瘤负荷可作为有效指标用于临床疗效的评估，3例显示在3～6个月后肿瘤明显消退，治疗效率达到75%[12]。这些结果首次表明，抗CD20 CAR-T细胞与减压调理方案相结合可能会使晚期DLBCL的肿瘤消退。2015年，他们又公布了一项临床结果（NCT01864889），该试验使用T细胞经过修改后表达B细胞靶向抗原CD19、4-1BB和CD3ζ衍生部分，用于治疗复发或化疗难治性B-ALL患者[13]。18周后，9例患者（6例患有B-ALL髓外受累、3例患有B-ALL）的总体存活率达到56%。值得注意的是，7例未接受辅助化疗的患者中有4例在造血系统和髓外组织处病情得到明显缓解。这些结果证明抗CD19 CAR-T细胞治疗髓外B-ALL有显著的缓解效果[13]。最近，CBMG的亲密合作者Han博士发表了他们的I期临床试验结果，用CAR-CD30 T细胞治疗18例复发性或难治性霍奇金淋巴瘤（HL）患者，显示了CAR-CD30在控制顽固性淋巴瘤病情上的安全性、可行性与疗效性[14]。

近年来，ACT疗法在治疗癌症和传染病方面的重要地位得到了学术研究人员和制药公司的广泛认可。如上所述，几个产品的临床试验和商业化生产正在进行中。然而，鉴于免疫反应的复杂性和不可预测的信号级联放大产生的潜在危险性，该疗法的异质性和特异性要求，以及对基础设施和个人生产技能的高要求，使其难以在没有持续研发以及标准化生产流程的情况下产生一致和理想的临床结果。

2 原 理

ACT疗法通过募集自身的T细胞来利用免疫系统对外来入侵进行识别并组织进攻。具有这样的临床特征的T细胞主要有3种：①在体外进行分离、活化和扩增的TIL；②通过外周血T淋巴细胞改造成TCR或特异性识别肿瘤的CAR；③病毒特异性T细胞。保证ACT疗法成功的关键是避免患者的免疫系统对重新输入体内的T细胞进行免疫抑制应答。因此，常规方法是在回输之前对患者进行辅助化学疗法或放射疗法，消耗其内在免疫细胞以便体外注入的T细胞在体内进行繁殖扩增[2]。

注射体外扩增的TIL已被证明可治疗顽固性黑色素瘤[8-9]。具有靶向癌细胞的T细胞一般难以收集检测，但是在黑色素瘤中这些细胞能够轻易地被切片检测。近30年来，TIL治疗已经被证明可以缓解甚至消除黑色素瘤[15-17]。现在体外TIL扩增的标准流程方案已经确立，包括个体细胞的培养、扩增、收集、洗涤、配制和冷冻保存。然而，这种方案的缺点是多种细胞的培养以及特异性肿瘤识别检测时耗时长并且价格昂贵，因此出现了“简化版”TIL培养模式，这种模式的优点是培养大量淋巴细胞而不是个体细胞微量培养，同时省去了肿瘤识别筛选步骤。

虽然TIL在治疗黑色素瘤方面取得成功，但是由于肿瘤特异性T细胞难以收集，同样的方法应用到其他癌症显然行不通[9]。通过遗传修饰使外周血淋巴细胞具有抗肿瘤活性是理想的治疗方案，即常用的TCR和CAR-T治疗方案。如NY-ESO-1 TCR[18-19]与CD19-CAR T细胞[6，20-21]都已取得令人满意的治疗效果。TCR治疗是通过病毒载体给予T细胞新的受体，使其特异性识别癌症抗原，提高识别与结合目标的能力。通过患者肿瘤反应性T细胞[22]、人源小鼠模型[23-24]或使用噬菌体展示技术[25]达到克隆扩增TCR的目的。目前，TCR疗法已证实可以减缓甚至消除黑色素瘤、结肠直肠癌和滑膜肉瘤中的肿瘤[19，26]。不过这一切的前提是TCR必须与患者的免疫系统相适应。

CAR是重组抗原受体，主要由3部分组成，分别是特异性识别癌抗原的受体部分、激活细胞应答的受体部分以及维持T细胞活性和快速增殖的刺激因子[2]。通过遗传修饰将其导入T细胞后，使得改造后的T细胞具有特异性靶向作用、免疫应答机制以及快速扩增的特点[3-4]。CAR特异性识别肿瘤是由一段可变单链片段决定的，该可变单链片段来源于单克隆抗体或者人源化Fab[27]。一旦表面受体与抗原作用，CAR就会开启攻击模式，因此CAR在T细胞中稳定持续的表达至关重要，同时这也会影响下游信号传导的强度和表达质量，从而确定CAR修饰的T细胞的功效性和安全性。理论上，任何细胞表面分子都可以通过CAR-T方法添加表面抗原识别受体来达到靶向作用[27]。虽然CAR局限于细胞表面抗原的识别，但是由于其灵活性和可操作性而普遍被大家所接受。此外，CAR不需要经历抗原加工和呈递的过程，可广泛地适用于人类白细胞抗原（HLA）临床样组。曾有报道，CAR-T细胞靶向CD19使晚期慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者以及多次化疗失败患者的肿瘤状态得到缓解[6-7]。

病毒抗原特异性T细胞的过继转移已经成为病毒感染和病毒相关恶性肿瘤的一项标准治疗措施，具有完善的生产流程。已有使用单核细胞和EB病毒（EBV）转化的淋巴细胞形成的特异性T细胞对EBV、巨细胞病毒（CMV）和腺病毒（AdV）特异反应的成功报道[28]。另有报道指出，已生产出对CMV，AdV，EBV，BK病毒（BK）和人类疱疹病毒6（HHP6）这5种病毒有共同特异性的T细胞，大大降低了生产难度，缩短了生产时间[1]。

3 加强研发

工程化T细胞在不同的共刺激分子的作用下，可能发挥不同的作用，对某些癌症的疗效也可能比其他治疗方法更好，这一观点已被大众所接受。ACT疗法的特点在于平衡免疫系统的各个组成部分，以达到理想的临床效果，这为医学界带来了一种剂量概念化的新方法。因此，为了能够优化治疗方案，根据不同案例具体分析，使每种类型的恶性肿瘤甚至每个患者都达到最佳治疗效果，就需要不断地深入研发。

ACT疗法的局限在于通过识别癌细胞表面抗原达到靶向治疗效果的同时不与自身免疫系统产生反应[29]。但实际上很多癌细胞中的抗原同样在正常组织中存在。如用于乳腺癌治疗的靶标HER2也在心脏细胞表面表达。使用低特异性靶向抗原可能导致严重的后果，在TCR工程化T细胞的临床试验中，美国国家癌症研究所的研究人员发现，9例患者中有2例在以MAGE-A3为靶标后出现了昏迷状况并致死亡，事后发现MAGE-A3在脑组织中低水平表达[2]。Adaptimmune已经率先实施了安全测试技术，以防止意外的发生。同时，寻找有效的靶向生物标志物也变得越来越重要[29]。为了解决这个问题，需要进一步深入研究以确定新的候选标志物，并需要了解每一个候选标志物在全身各处的表达机制，以改善ACT疗法使其获得更好的疗效。

若想达到良好的治疗效果就需要有足够量的T细胞被注入患者体内。然而，改造后的CAR-T细胞会一直存留患者体内造成很多的副作用，甚至触发生命危险。如一名直肠癌患者在CAR-T治疗后引发了一种被称为“细胞因子风暴”的不受控制的免疫反应使其死亡。另外，一种由CAR-T细胞引起的免疫雪崩现象也容易引起肿瘤溶解综合征，其后果是大量的肿瘤死亡后的碎片组织进入血液循环系统，造成更深层次的隐患。ACT疗法的安全问题引起了广泛关注，专家们已提出了几种控制ACT疗法的副作用的有效策略，并已经取得临床试验的成功，如“自杀基因的设计”[30]和“靶向双重肿瘤抗原”[31]。尽管有这些策略的提出，仍需要进一步深入研究才能确保ACT疗法成为一项既强大又安全的治疗方法。

在进行ACT治疗前，需要抑制患者的内源性免疫应答，确保注入体内的T细胞能够增殖扩散。为了达到更好的效果，通常会给CAR-T细胞修饰上共刺激结构域，以增强其增殖能力，强化免疫应答的效果。但是这种改造使得发生不可控副作用的可能性随之大增[32]。因此，为了在减少副作用的同时又尽可能地发挥各种治疗效果，还需要不断深入的研究来推进CAR的设计，提高工程T细胞的稳定性。

虽然CAR-T细胞可以在患者体内长时间存留使其有着预防肿瘤复发的功能[33]，但是不可避免地引起了骨髓抑制和肝毒性问题。Han等[34]报道了在临床病例研究中的白血病患者接受靶向CD33的CAR-T治疗后，在后期骨髓中的CD33+白血病细胞反而逐渐增多出现病情恶化。这警醒着人们必须进行深入研究，进一步根据每个病人的情况调整CAR-T产品的有效药物作用时间。

最令人期待的是ACT在实体肿瘤治疗中的效果。尽管T细胞有靶向癌细胞的功能，但仍需到达肿瘤部位才能起作用。许多临床实例证明对于白血病来说，运输并不是问题，但对于实体肿瘤的治疗，运输是一道瓶颈[35]。现已表明，将趋化因子受体引入CAR-T细胞可以提高其运输扩散能力[35-37]。最新研究证实了使用CAR-T混合免疫疗法对于治疗胆管癌的可行性[38]，该方法使用了EGFR（表皮生长因子受体）特异性和CD133特异性嵌合抗原受体修饰的T细胞。2017年同时启动了一项涉及23例转移性结肠直肠癌患者的I期临床试验，以测试CAR-T产品靶向肿瘤相关糖蛋白TAG-72卷曲CD3ζ细胞内信号转导区域的功效性和安全性。结果显示，CAR-T细胞成功运输至肿瘤部位并降低了TAG-72表达，尽管没有明确的启动/关闭肿瘤毒性的证据，但出现了抗CAR免疫反应症状[39]。相关专家现已提出一些特定类型的免疫细胞，如γδT细胞，将有希望用于靶向肿瘤的细胞治疗[40]。这些成果令人鼓舞，但目前人们对于免疫细胞趋化性和迁移的机制仍然知之甚少。因此需要在这一领域继续深入研究，以期进一步完善治疗体系。

4 标准化生产规范

生产基因工程化T细胞是一个复杂的过程。首先需要收集患者富含T细胞的外周血单核细胞（PBMC）并将其激活，再进行基因修饰，扩增达到临床所需的细胞数量，并在注入体内前进行活化培养或冷冻保存（图1）。该产品必须经过多项质量监控检测，达到生产质量管理规范（GMP）的要求。

个性化先进治疗药物（ATMP）的生产同样复杂。首先，细胞制造过程工作强度大，需要训练有素的操作员进行操作。其次，必须具备无菌环境并配备足够的设施与工具。对人力技能、卫生条件和基础设施的高要求一方面导致ACT疗法失败率高，另一方面使得全世界只有少数机构具有相应的生产能力。

4.1 生产流程

为了使T细胞疗法更有效地服务大众，非常有必要对其制造过程进行优化：①生产安全且有效的细胞产品；②细胞可增殖且持续有效。为实现这些目标，笔者提出了一些建议。

一是使用封闭系统。细胞制备过程中的每个操作都可能会导致细胞污染。为保持无菌环境，可使用封闭式培养系统，在封闭的管道通路中生产细胞[42]。为保证产品的安全性、有效性以及生产的成本效益，整个封闭系统至少要保证在环境等级10000（ISO 7）及以上的体系中生产运行。多种符合GMP要求的培养袋、管道配件、连接器以及无菌管道焊接共同组成封闭系统。

图1 基因工程T细胞生产的经典工作流程[41]

二是使用自动化操作系统。标准化生产的最佳方式是使其自动化，目前市场上有许多设备可供选择。在细胞筛选过程中，流式细胞仪是一个典型代表，但是其需要对样品、试剂、仪器、数据进行标准化处理和设置[43]。AutoMACS®分离器（Miltenyi Biotec公司）提供了一种自动化生产方案[44]［图2（a）］，其可以直接从全血或骨髓中分离细胞，同时省去了红细胞裂解和密度梯度离心步骤。Tecan公司与Miltenyi Biotec公司合作，开发了全自动多样品池隔离工作站，将包括autoMACS®分离器和相关软件在内的设备集成到Tecan FreedomEVO®自动化液体处理站［图2（b）］。当然，在细胞筛选过程中还有其他的设备选择，如Biosafe Sepax®（Biosafe Group公司）[45]［图2（c）］，Elutra®（Terumo公司）[46]［ 图2（d）］以 及CliniMACS®Plus仪 器（Miltenyi Biotec公司）[47]［图2（e）］。DynMag™CTS™（Life Technologies公司）［图2（f）］提供了一种理想的密闭无菌系统，其设备使用培养袋和DynaMag磁体技术[42]进行细胞的“隔离”、“激活”和“级联放大”步骤。还有几个设备也可用于自动化“级联放大”步骤。GE Healthcare Life Sciences公司开发了XuriTM细胞扩增系统［图2（g）］，其允许细胞在连接到放置在摇摆平台上的气体控制单元的培养袋中培养扩增并且能够保持所需温度[48]。同时还设计了WAVE bioreactorTM（GE Healthcare Life Sciences公司）[49]［图2（h）］用于大规模生产细胞。G-Rex®技术（Wilson Wolf公司）［图2（i）］支持锥形瓶在培养箱中培养出高密度的细胞[50-51]。G-Rex®比XuriTM更好之处在于其能在实现细胞培养联级放大的同时使用泵来控制补料[52-53]，然而缺陷是细胞接种期间需要打开瓶口，不能保证百分百的密闭无菌环境。在“培养”步骤中，Biosafe Group公司推出的Se fi a平台［图2（j）］展示了最先进的多功能封闭系统，通过结合连续流离心、温度调节、8个独立的流体路径和智能过程控制，可以按照专门的操作标准“FlexCell”，以快速和全自动的方式实现纯化、浓缩、洗涤，最终培养出大量细胞。此外，COBE®2991（Gambro BCT公司）［图2（k）］是一款被广泛认可的细胞培养系统，其减少了对洁净室设施的需求[54]。CliniMACS Prodigy®（Miltenyi Biotec公司）［图2（l）］提供了一款可以完成从细胞制备、选择、活化、扩增、转导到培养整个流程的自动化设备[55]，目前已被用于临床干细胞富集和病毒反应性T细胞制备[56-58]，随后被改造用于T细胞的慢病毒转导以及CAR-T细胞的自动化培养[59]。

图2 免疫治疗设备举例

三是商业生产经济化。为了满足商业化需求，有一种生产模型叫“流水线生产”，在这个模型中，待生产的产品从一个站点移动到另一个站点，即原材料在处理站中由训练有素的工作人员进行记录、集中、激活，再移动到下一个站点进行转导，再转移到相邻的站点进行细胞增殖，最后在一个站点进行性能检测后分装冻存。已经有公司建立了T细胞制造的模块化平台，其中由BioSpherix公司设计的Xvivo多功能细胞工作站是典型的例子。虽然模块化生产流水线简易了生产的过程，但仍然需要高技能操作员的操作处理。另一种模型是“单个设备生产模型”，它的特点是一个设备只用于生产一个患者产品，通过最小化用户交互来解决上述问题。在这个模型中，每个设备独立运行，一个人可同时监督几个单元。除了自动化程度的提高，该模型还可以防止由于每个工作单元的物理划界造成的交叉污染，并提高设备的综合利用。如该模型可实现在两个运行程序间改变多个设备的设置而不改变细胞培养模式。这为该模型赋予了高度的灵活性和适应性，因为一个生产单元的功能障碍不影响其他产品，并且可以被另一个生产单元快速替换。

4.2 来源材料

工程化T细胞的来源均是患者自身，收集患者体内的T细胞并经改造修饰后再重新注回患者体内，这就决定了初始T细胞的状态和性质的不一致性。由于患者在接受化疗或者放疗过程中其自身T细胞含有各种水平的抑制因子掩盖了T细胞的正常功能[60-62]，选择合适的T细胞来源至关重要，目前有两种策略来解决这个问题。

一是除去T细胞中的抑制因子。已经有报道证明去除这些抑制因子后T细胞的治疗效果明显提高[63]。使用表面覆盖有抗CD13和抗CD28的磁珠及其相应装置达到分离筛选和富集目的，也是一种有效的方法[64]。

二是使用特定的T细胞亚群。如记忆干细胞就是一种较好的原始材料。又如针对巨细胞病毒或EB病毒的内源性抗原反应性记忆T细胞，已被用于基因工程的源代T细胞[65]。

4.3 病毒载体

病毒载体被认为是CAR-T细胞生产过程的关键原料，因为正是它将CAR导入T细胞内形成嵌合型抗体T细胞。且病毒载体可以大量生产并保存简单，在--80℃下可稳定保存4～9年[66-68]。

商业化CAR-T细胞的高效性和稳定性与病毒载体的选择以及载体优化息息相关。常用的载体是基于γ病毒和慢病毒的复制缺陷型载体系统。慢病毒载体保留感染不分裂细胞的能力，因此具有很高的转导效率。第三代最小慢病毒载体在安全性能方面进一步提高[69-70]。

4.4 辅助材料

ACT产品的安全性、纯度以及效率的高低不仅与自身质量有关，与形成过程中的辅助材料也密不可分。这些辅助材料包括抗体、细胞因子、血清和病毒载体等。只有这些材料组分有效、稳定地形成一个完整的体系，才能得到更好的产品。

同时，所有试剂必须遵循USP〈1043〉关于辅助材料的规定。需要注意的是由于其易变异的性质限制了一些自然资源的使用[71]。如细胞培养基必须是无血清的以降低被疯牛病（BSE）病毒污染的风险。

4.5 质量控制

由于原材料的异质性和生产过程的复杂性，需要仔细检测产品的最终性能，如安全性、纯度和效能，以符合质量控制标准[72]。与普通医疗产品相比，个性化治疗产品需要对质量进行更严格的把关，无论是材料的数量还是细胞产品的检测时间都应当受到严格的控制，同时对冻存或者运输过程的产品质量也要时时检测。这就要求，质量控制步骤需要简单化和标准化，以避免出错，产生不可靠数据。

自动化有助于质量控制流程的标准化。如流式细胞法分析培养的细胞数目，就受益于自动染色、获取和分析过程；使用LIMS（实验室信息和管理系统）自动采集和分析数据流可以快速生成标准化报告从而大大减少工作量。

利用自动跟踪和批量记录技术，从原材料采样到患者回输整个过程都进行跟踪监控以确保细胞的质量[26]。也有报道称，自动配料记录系统与过程控制、质量控制系统紧密联系在一起，可以在生产结束后得到单个的标准化生产记录[41]，这样可以比较不同制造场所和不同工艺下产品的质量控制数据，有助于对产品进行改进。

4.6 管理条例的完善

临床细胞产品的制造应该得到社会各界的广泛关注并且有详细的法律法规来规范生产。所有的产品都应该符合GMP规定。在欧美国家/地区都有明确的法律法规对生产商有详细的规定，如第1394/2007号欧洲法规中的ATMP要求、美国卫生与人类服务部文件中的“人体细胞治疗和基因治疗指南”等。而我国在此方面相对薄弱，因此需要相关部门行动起来，健全相关生产的法律法规。

5 展 望

ACT细胞疗法具有巨大的发展前景，已成为全球治愈癌症肿瘤的重要方法之一。在此背景下，其生产模式发展为学术和商业的合作伙伴关系，前者负责研发和测试新颖的想法，后者负责工业扩大使其成为医疗产品，如宾夕法尼亚大学与诺华公司的合作、中国人民解放军总医院与CBMG的合作等。这种模式对该领域的可持续发展有着重要的影响。

同时，ACT细胞疗法也不可避免地面临着一系列的挑战。由于其本身的异质性，人们始终质疑其临床的安全性、稳定性以及实际效果[73]。虽然早在20世纪80年代末期就提出了CAR疗法，但目前只在小型临床试验中取得成果[2]，因此想要扩大CAR的应用范围使其商业化和大众化，还需要廉价、快速和自动化的生产制造。也有机构一直在研究使用已有的第三方供体基因修饰的T细胞用于治疗病毒感染的可能性[74]，希望能设计出特异性靶向不同患者癌细胞的独特抗原的通用细胞疗法。

相信，ACT细胞疗法一旦成熟将会成为一项对抗癌症和传染病的强有力的工具，就像20年前的疫苗抗体一样，为生物医药界带来转机。然而，考虑到目前面临的种种挑战，还需要学术界、产业界、监管部门的共同努力。

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Commercial progress and prospect in adoptive T cell immunotherapy

MEI Yi1，2，YANG Siming1，2，BAI Zhonghu1，2，DAI Xiaofeng1，2
1. National Engineering Laboratory for Cereal Fermentation Technology, Jiangnan University, Wuxi 214122, China 2. School of Biotechnology, Jiangnan University, Wuxi 214122, China

With the great success demonstrated by the clinical trials of several commercial products, adoptive T cell immunotherapy has become a novel class of therapeutics for complex disease treatment. However, some major challenges must be met to make engineered T cells a reliable, safe and effective remedy. This paper reviews the fundamental problems remain to be resolved and offers corresponding insights to make adoptive T cell therapy commercialisable.

adoptive T cell immunotherapy; clinical operation; manufacturing

10.3969/j.issn.1674-0319.2017.05.009

梅义，江南大学生物工程学院、粮食发酵工艺与技术国家工程实验室硕士研究生。研究方向：肿瘤及生物信息学交叉研究

国家自然科学基金（31471251），江苏省自然科学基金（BK20161130），江苏省六项人才高峰计划（SWYY-128），重点大学基础研究计划（JUSRP11507）