恩替卡韦治疗拉米夫定耐药性慢性乙型肝炎的临床研究

曹 孟，李 玮，黄 浩

恩替卡韦治疗拉米夫定耐药性慢性乙型肝炎的临床研究

曹 孟，李 玮，黄 浩

目的观察恩替卡韦治疗拉米夫定耐药性慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)的临床效果。方法选择2010年2月—2012年3月我院收治的200例拉米夫定耐药性CHB作为研究对象，均口服恩替卡韦1.0 mg/d，治疗4年。观察临床疗效、乙型肝炎病毒基因(HBV-DNA)转阴率、病毒学反弹率、乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)和乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)血清学转换率及不良反应发生情况。结果本研究治疗第24周时总有效率达88.0%，治疗第48、96、144和200周时总有效率趋于平稳，直至治疗结束。本组治疗第8周HBV-DNA转阴率为9.0%，后逐渐上升，于96周时上升至46.0%，200周时达60.0%；治疗第8周时10例出现病毒学反弹，至治疗结束时共56例出现病毒学反弹；治疗第8周时2例出现HBeAg血清学转换，至200周时共64例出现HBeAg血清学转换；治疗第144周时14例出现HBsAg血清学转换，至200周时共24例出现HBsAg血清学转换。本组出现不良反应46例(23.0%)，其中恶心18例，乏力14例，心动过速10例，尿白细胞阳性4例，予对症治疗后症状缓解。结论恩替卡韦治疗拉米夫定耐药性CHB临床效果显著，安全性较高。

乙型肝炎，慢性；抗病毒药；恩替卡韦；拉米夫定

慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B, CHB)为乙型肝炎病毒检测阳性，临床表现为四肢无力、恶心呕吐、腹胀和肝脏部位疼痛等症状[1-3]。目前临床治疗CHB以抗病毒为主。恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，对乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)有一定抑制作用，为治疗CHB的常用药物，临床疗效好，抗病毒性强，较少出现耐药[4-9]。拉米夫定是核苷类似物，对病毒DNA链的组成和衍生具有一定的抑制作用，但易出现耐药[10-11]。有研究显示恩替卡韦较拉米夫定的抗病毒性强，耐药发生率低，是拉米夫定耐药的CHB抗HBV的最佳治疗药物[12-14]。本研究观察恩替卡韦治疗拉米夫定耐药性CHB的临床疗效，为临床治疗提供理论依据，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择我院2010年2月—2012年3月收治的200例拉米夫定耐药性CHB作为研究对象，其中男124例，女76例；年龄18～45(32.31±10.41)岁；病程12～18(15.8±8.5)年；乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)阳性190例(95%)，乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性10例(5%)；均符合CHB的诊断标准[15]。本研究经医院伦理委员会批准，且患者自愿参与本研究，并签署知情同意书。拉米夫定耐药性评定标准：患者采用拉米夫定治疗1～3年，乙型肝炎病毒基因(HBV-DNA)下降<2 copy/ml(或HBeAg表达阳性)，HBV-DNA>105 copy/ml(或HBeAg表达阴性，HBV-DNA>104 copy/ml)，丙氨酸转氨酶(ALT)>40 U/L。排除标准：①并发其他嗜肝病毒感染(免疫缺陷病毒、丙型和丁型等)的肝炎、自身免疫性肝炎及肝癌等；②服用过其他抗病毒药物；③妊娠期或哺乳期妇女。

1.2研究方法 所有患者均口服恩替卡韦1.0 mg/d，治疗4年，治疗过程中出现病毒性反弹的患者，则以拉米夫定+阿德福韦酯替换治疗。通过治疗能达到完全病毒学应答准则的患者则进行随访，随访时间以患者治疗结束为标准。

1.3观察指标和临床疗效评定 观察治疗第8、24、48、96、144及200周时HBV-DNA转阴率、病毒学反弹率、HBeAg和HBsAg血清学转换率及不良反应发生情况。临床疗效判定标准[16]：①显效：临床症状基本缓解，ALT和血清总胆红素(TBil)水平降低，且低于正常值2倍，凝血酶原活动度(prothrombin activityprothrombin time activity, PTA)>75%；②有效：临床症状好转，ALT和TBil水平降低，且低于正常值1倍，60%

2 结果

2.1临床效果分析 本研究治疗第24周时总有效率达88.0%，治疗第48、96、144和200周时总有效率趋于平稳，直至治疗结束，见表1。

表1 采用恩替卡伟治疗拉米夫定耐药性慢性乙型肝炎200例临床效果分析[例(%)]

2.2HBV-DNA转阴率、病毒学反弹率、HBeAg和HBsAg血清学转换率水平变化 本组治疗第8周HBV-DNA转阴率为9.0%，后逐渐上升，于96周时上升至46.0%，200周时到达高峰(60.0%)；治疗第8周时10例出现病毒学反弹，随之缓慢增加，至治疗结束时共56例出现病毒学反弹；治疗第8周时2例出现HBeAg血清学转换，后逐渐上升，至200周时共64例出现HBeAg血清学转换；治疗第144周时14例出现HBsAg血清学转换，至200周共24例出现换HBsAg血清学转换，见表2。

表2 采用恩替卡伟治疗拉米夫定耐药性慢性乙型肝炎200例临床效果[例(%)]

注：HBV-DNA指乙型肝炎病毒基因，HBeAg指乙型肝炎病毒e抗原，HBsAg指乙型肝炎病毒表面抗原

2.3不良反应发生情况 本研究出现不良反应46例(23.0%)，其中恶心18例，乏力14例，心动过速10例，尿白细胞阳性4例，予对症治疗后均症状缓解。

3 讨论

目前临床治疗CHB主要以抗病毒为主，其中降低HBV-DNA水平是治疗的关键步骤。恩替卡韦对HBV有一定的抑制作用，可促进HBV-DNA正链及前基因组mRNA反转录负链形成，抗病毒能力强，耐药发生率低，临床疗效显著[17-20]。恩替卡韦属于2 '-脱氧鸟嘌呤碳环类似物，为抗HBV的一线药物，通过启动HBV多聚酶及形成前基因组mRNA反转录负链并转录合成HBV-DNA正链，从而抑制HBV聚合酶活性，进而降低HBV-DNA水平[21]。有研究报道，恩替卡韦对cDNA具有一定的抑制作用[22]。拉米夫定为胞嘧啶左旋核苷类似物，是第一个批准用于临床治疗HBV的核苷类似物，在CHB中的应用价值已被多项研究证实，但临床易产生耐药，且不良反应较明显[23]。随着拉米夫定长时间应用，有学者发现CHB患者体内病毒可进一步出现变异，且耐药发生率亦明显升高[24]，推测拉米夫定可短时间内在一定程度上抑制CHB发展，但无法根治病毒感染，一旦停药可出现反弹及复发。相关研究表明，对拉米夫定产生耐药的CHB患者可用恩替卡韦替代治疗，并取得了较好的临床效果[25]。

本研究显示治疗第24周时总有效率明显上升，达88.0%，治疗第48、96、144和200周时总有效率趋于平稳，直至治疗结束，说明采用恩替卡韦治疗拉米夫定耐药性CHB疗效显著，且随时间的推移效果稳定，与相关研究结果一致[4]。本组治疗第8周HBV-DNA转阴率为9.0%，后逐渐上升，于96周时上升至46.0%，200周时到达高峰(60.0%)，与李雪芬等[26]研究结果不符，可能与HBV-DNA检出率较低，进而造成HBV-DNA转阴率低有关。本组治疗第8周时2例出现HBeAg血清学转换，后逐渐上升，至200周时共64例出现HBeAg血清学转换；治疗第144周时14例出现HBsAg血清学转换，至200周共24例出现HBsAg血清学转换，说明采用恩替卡韦可有效治疗拉米夫定耐药性CHB。

本文研究显示，治疗第8周时10例出现病毒学反弹，随之缓慢增加，至治疗结束时共56例出现病毒学反弹，可能与拉米夫定和恩替卡韦药物替换使用有关[27-28]。本研究出现不良反应46例(23.0%)，其中恶心18例，乏力14例，心动过速10例，尿白细胞阳性4例，但予对症治疗后症状均缓解，说明采用恩替卡韦替换拉米夫定的安全性高，与王翔等[29]结果一致。

综上所述，恩替卡韦治疗拉米夫定耐药性CHB安全性高，疗效显著，但本研究样本量小，尚需进一步大样本临床研究证实。

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Clinical Study of Entecavir in Treatment of Lamivudine-resistant Chronic Hepatitis B

CAO Meng， LI Wei， HUANG Hao

(Department of Infectious Diseases, the First People's Hospital of Yibin City, Yibin, Sichuan 644000, China)

ObjectiveTo observe clinical effects of Entecavir in treatment of Lamivudine-resistant chronic hepatitis B (CHB).MethodsA total of 200 patients with Lamivudine-resistant CHB admitted during February 2010 and March 2012 were treated with 1.0 mg/d Entecavir orally for 4 years. Clinical efficacy, negative rate of hepatitis B virus- deoxyribonucleic acid (HBV-DNA), rebound rate of virology, seroconversion rates of hepatitis B virus e antigen (HBeAg) and hepatitis B virus S antigen (HBsAg) and incidence rate of adverse reactions were observed.ResultsThe total effective rate was 88.0% in the 24thweeks of treatment, and the total effective rates were stable in the 48th, 96th, 144thand 200thweeks of treatments until the end of treatment. HBV-DNA negative rate was 9.0% in the 8thweek of treatment, and then the rate was gradually increased to 46.0% in the 96thweeks of treatment, and the rate was 60.0% in the 200thweeks of treatment. In the 8thweek of treatment, 10 patients had virology rebound, and 56 patients had virology rebound at the end of treatment. In the 8thweek of treatment, 2 patients had HBeAg seroconversion, and 64 patients had HBeAg seroconversion in the 200thweeks of treatment. In the 144thweeks of treatment, 14 patients had HBsAg seroconversion, and 24 patients had HBsAg seroconversion in the 200thweeks of treatment. Adverse reactions were found in 46 patients (23.0%), who included 18 patients with nausea, 14 patients with fatigue, 10 patients with tachycardia and 4 patients with positive white blood cell in urine, and symptoms were relieved after symptomatic treatment.ConclusionEntecavir in treatment of Lamivudine-resistant chronic hepatitis B can achieve good effect and safety.

Hepatitis B, chronic; Antiviral agents; Entecavir; Lamivudine

R512.62

A

1002-3429(2017)09-0081-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.09.029

2017-06-02 修回时间：2017-07-06)

四川省医学会科研课题(SHD14-19)

644000 四川 宜宾，宜宾市第一人民医院感染科