槐杞黄颗粒对MRL/Lpr狼疮肾小鼠Th17细胞的影响及机制研究

汪卫 于健宁 陶筱娟

槐杞黄颗粒对MRL/Lpr狼疮肾小鼠Th17细胞的影响及机制研究

汪卫 于健宁 陶筱娟

目的探讨槐杞黄颗粒对MRL/Lpr狼疮肾小鼠Th17细胞的影响以及相关机制。方法正常饲养C57BL/6小鼠8只为空白对照组，8～10周龄MRL/Lpr狼疮小鼠24只，随机分为模型组、槐杞黄颗粒治疗组和地塞米松治疗组，每组8只。MRL/Lpr狼疮小鼠12周龄左右开始发病，分别给予槐杞黄颗粒或地塞米松治疗，检测各组处理前后24h尿蛋白定量，血清TGF-β、IL-17含量，肾脏RORC mRNA表达水平。结果与模型组比较，地塞米松组和槐杞黄组小鼠治疗后尿蛋白含量明显下降[（245.87±47.25）mg/L、（333.18±22.19）mg/L比（474.69±48.76）mg/L，P＜0.05]；与空白组比较，地塞米松组、槐杞黄组TGF-β和IL-17均升高[TGF-β：（262.69±23.53）ng/L、（352.05±26.77）ng/L比（166.12±36.44）ng/L，P＜0.01；IL-17：（265.25±44.29）pg/mL、（317.33±46.83）pg/mL比（172.03±45.21）pg/mL，P＜0.05，P＜0.01]；与模型组比较，地塞米松组、槐杞黄组TGF-β和IL-17明显降低[TGF-β：（262.69±23.53）ng/L、（352.05±26.77）ng/L比（593.84±35.02）ng/L，P＜0.01；IL-17：（265.25±44.29）pg/ mL、（317.33±46.83）pg/mL比（602.13±58.30）pg/mL，P＜0.01]；与空白组比较，模型组肾脏Th17细胞比例和细胞数、RORC mRNA表达量显著上升[Th17比例：（8.62±0.77）%比（0.05±0.02）%，P＜0.01；Th17细胞数：（8.62±0.77）104/mL比（0.05±0.02）104/mL，P＜0.01；RORC mRNA：（11.08±0.89）比（1.00±0.05），P＜0.01]；与模型组比较，地塞米松组、槐杞黄组肾脏Th17细胞比例和细胞数、RORC mRNA表达显著下降[Th17比例：（0.15±0.04）%、（4.06±0.43）%比（8.62±0.77）%，P＜0.01；Th17细胞数：（0.15±0.04）104/mL、（4.06±0.43）104/mL比（8.62±0.77）104/mL，P＜0.01；RORC mRNA：（3.67± 0.39）、（5.53±0.49）比（11.08±0.89），P＜0.01]。结论槐杞黄颗粒能减少狼疮肾小鼠尿蛋白排出，调节Th17细胞分化，其机制可能与下调RORCmRNA表达有关。

MRL/Lpr狼疮小鼠；系统性红斑狼疮；槐杞黄；地塞米松；肾损伤；Th17细胞

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种常见而复杂的自身免疫性疾病，主要是因免疫耐受失衡导致的T细胞应答失调和B淋巴细胞功能亢进，使体内产生和沉积多种自身抗体和免疫复合物，从而引起组织损伤[1]。研究表明，Th17细胞数量和/或功能异常与SLE发生、发展密切相关[2-5]。Th17是一种重要的促炎性细胞，参与自身免疫性疾病，也是其主要致病性细胞[5-6]。TGF-β、IL-6和IL-23可促进Th17细胞的分化发育[7]。槐杞黄颗粒是由槐耳菌丝、枸杞子、黄精制成的颗粒剂，具有益气养阴功效。槐杞黄的主要有效成分槐耳富含PS-T（槐耳菌质多糖），已证实PS-T可明显增强机体细胞免疫应答，具有免疫调节、抗肿瘤及抗病毒等功能[8]。槐耳菌还能诱生免疫调节剂—TH1类细胞因子[9-10]。目前SLE无特异性的治疗方法。槐杞黄颗粒在系统性红斑狼疮的研究尚无文献报道，其机制也不清楚。本文通过MRL/Lpr狼疮小鼠模型，研究槐杞黄颗粒是否是通过其对Th17的调节从而起到改善狼疮小鼠肾损伤的作用。

1 材料与方法

1.1 实验动物SPF级MRL/lpr自发系统性红斑狼疮狼疮样模型小鼠24只，正常C57BL/6小鼠8只，雌性8～10周龄，购自广东省医学实验动物中心，由国家遗传工程小鼠资源库暨南京大学模式动物研究所提供，实验动物许可证号：SYXK（粤）2008—0002。环境温度稳定于20～26℃，湿度40%～70%，采用10h：14h昼夜自动循环交替照明。

1.2 药物及试剂槐杞黄颗粒购自盖天力药业有限公司，地塞米松购自Sigma，TGF-β、IL-17试剂盒购自慧嘉生物科技有限公司，FITC标记山羊抗小鼠lgG（H+L）购自碧云天公司（批号A0568），IgG单抗购自Abcam（批号Ab6785），C3单抗购自Santa cruz（批号Sc-28294），Anti-Mouse CD3 APC购自Biole-gend（批号100235），Anti-Mouse CD8 PE购自Bio-legend（批号100707），Anti-Mouse/Rat IL-17A FITC购自Ebioscience（批号11-7177-80），胎牛血清购自GIBCO（批号16000-044），RMPI-1640购自Hyclone（批号SH30809.01B），PMA购自Sigma（P1585），钙离子霉素购自Solarbio（18800-1mg），Monensin（蛋白转运抑制剂）购自Beyotime（CAS22373-78-0）。

1.3 仪器Thermo公司Multiskan MK3型全自动酶标仪，Leica公司DM6000B型荧光显微镜，BD公司Accuri C6型流式细胞仪（flow cytometry，FCM），IMS图象分析系统，ABI 7300 Real-time PCR仪器。

1.4 方法

1.4.1 分组及给药24只MRL/Lpr狼疮小鼠，按随机数字表法随机分为槐杞黄组、地塞米松组和模型组，各8只。正常C57BL/6小鼠8只为空白对照组。MRL/Lpr狼疮小鼠12周龄左右开始发病，槐杞黄组予槐杞黄颗粒4g/kg灌胃，每天1次；地塞米松组予地塞米松2.5mg/kg灌胃，每天1次；模型组给予生理盐水灌胃，每天1次。各组均连续灌胃15天。

1.4.2 24h尿蛋白检测考马斯亮蓝（CBB法）检测24h尿蛋白，G250具有红色和青色两种色调，在游离状态下，呈红色型，一旦与蛋白质结合即变为青色，色素的最大吸收波长从465nm转移到595nm。测定595nm处光密度值，即可进行定量。按照试剂盒说明书进行操作。

表1 RT-PCR引物

1.4.3 用酶联免疫吸附法（Elisa）测定血清TGF-β、IL-17含量各组小鼠灌胃结束后，摘取眼球法取各组小鼠外周血，室温血液自然凝固10～20min，离心20min左右（2000～3000rpm/min），仔细收集上清，按照试剂盒说明书进行操作。

1.4.4 肾单核细胞悬液制备采用颈椎脱臼法处死小鼠，75%酒精中浸泡10～15min；无菌分离肾脏，放入PBS溶液中清洗2遍；然后加入适量培养基；将剪碎后的组织经200目滤网过滤，得到肾细胞悬液；加入与细胞悬液等量体积的淋巴细胞分离液，之后将细胞悬液轻轻加到离心管的淋巴细胞分离液上层；离心完毕后吸取中间白膜层即为单个核细胞；培养基进行洗涤1次后，用红细胞裂解液去除红细胞；再次用培养基进行洗涤1次，重悬后进行细胞计数；调整细胞浓度为1×106/mL，接种于24孔板中，加入PMA300ng/mL，200μL和离子霉素1μg/mL，加入RMPI-1640至1000μL充分混匀后，置于37℃，5% CO2的培养箱培养1h，取出后加入浓度为2μmol/L的蛋白质转运抑制剂莫能菌素200μL，之后放入37℃，5%CO2的细胞培养箱中培养6h；buffer洗涤之后离心弃上清，沉淀用buffer重悬。

1.4.5 Th17细胞检测单核细胞计数后调整细胞浓度为106/mL。设置14个检测管：阴性对照管；同型对照管；CD3单标管；CD8单标管；IL-17单标管；CD3和CD8双标管；CD3+CD8+IL-17三标管；4℃避光孵育1～2h。IL-17单标管和CD3+CD8+IL-17三标管进行3000rpm,10min离心，弃上清，沉淀用PBS溶液洗涤2次，洗涤后的细胞沉淀用0.5mL FIX buffer重悬，放置4℃固定30min；其他检测管可进行上机检测；固定结束后，IL-17单标管和CD3+CD8+IL-17三标管每管分别用0.5mL Permeabilization and Wash buffer洗涤两次；洗涤结束后，IL-17单标管和CD3+ CD8+IL-17三标管每管分别加入0.5mL Permeabilization and Wash buffer，放置4℃破膜30min；破膜后，IL-17单标管和CD3+CD8+IL-17三标管每管分别加入IL-17抗体5μL；4℃避光孵育1h。流式细胞仪上机检测。

1.4.6 RT-PCR检测细胞总RNA提取后消除总RNA中的DNA，然后进行反转录。反应程序：37℃，60min；85℃，5min；4℃，5min；置于-20℃保存。Realtime PCR扩增反应体系：12.5μL SYBRGreen Mix，0.5μL上游引物F，0.5μL下游引物R，2μL cDNA模板，总体积25μL；反应程序：95℃，10min；（95℃，15s；60℃，45s）×40；95℃，15s；60℃，1min；95℃，15s；60℃，15s；数据结果采用ABI Prism 7300 SDS Software仪器软件分析，结果数据采用2-△△CT法进行分析。引物序列见表1。

1.4.7 统计学方法应用SPSS19.0统计软件进行数据分析，所有数据以均值±标准差（） 表示，两组均数比较采用t检验，多组间两两比较采用单因素方差分析（One-way ANOVA）LSD法（最小显著性法），P＜0.05为差异有统计学意义，并采用GraphPad Prism 6软件对结果绘制图。

2 结果

2.1 各组小鼠治疗前后24h尿蛋白定量比较空白对照组、模型组治疗前后尿蛋白含量无显著变化（P＞0.05）；地塞米松组、槐杞黄组小鼠治疗后尿蛋白含量明显下降（P＜0.01，P＜0.05）；地塞米松组、槐杞黄组小鼠治疗后尿蛋白含量明显低于模型组（P＜0.05），见表2。

表2 各组小鼠治疗前后24h尿蛋白含量比较（mg/L，）

表2 各组小鼠治疗前后24h尿蛋白含量比较（mg/L，）

注：与治疗前比较，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01；与模型组比较，△P＜0.05

组别空白组模型组地塞米松组槐杞黄组鼠数8 8 8 8治疗前184.66±18.40 407.45±79.50 459.63±31.62 451.60±66.44治疗后170.61±25.07 474.69±48.76 245.87±47.25▲▲△333.18±22.19▲△

2.2 各组小鼠血清TGF-β、IL-17含量比较与空白组比较，模型组、地塞米松组、槐杞黄组小鼠血清TGF-β、IL-17含量显著升高（P＜0.05，P＜0.01）；与模型组比较，地塞米松组、槐杞黄组小鼠血清TGF-β、IL-17含量显著降低（P＜0.01），见表3。

表3 各组小鼠血清TGF-β、IL-17含量比较（）

表3 各组小鼠血清TGF-β、IL-17含量比较（）

注：与空白组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与模型组比较，△△P＜0.01

组别空白组模型组地塞米松组槐杞黄组鼠数8 8 8 8 TGF-β（ng/L）166.12±36.44 593.84±35.02** 262.69±23.53**△△352.05±26.77**△△IL-17（pg/mL）172.03±45.21 602.13±58.30** 265.25±44.29*△△317.33±46.83**△△

2.3 各组小鼠肾脏Th17细胞比例及细胞数比较与空白组比较，模型组小鼠肾脏Th17细胞比例和细胞数显著上升（P＜0.01）；经地塞米松和槐杞黄颗粒治疗后，狼疮小鼠肾脏Th17细胞比例和细胞数显著下降（P＜0.01）。见图1～2。

2.4 各组小鼠肾脏RORC mRNA表达与空白组比较，模型组狼疮小鼠肾脏单核细胞维甲酸相关孤儿受体（retinoic acid related orphan receptor，RORC）mRNA表达量显著上升（P＜0.01）；经地塞米松和槐杞黄颗粒治疗后，狼疮小鼠肾脏单核细胞RORC mRNA表达显著下调（P＜0.01），见图3。

3 讨论

SLE确切的病因及发病机制尚不十分清楚。研究[11]表明，CD4+T细胞在SLE自身免疫反应以及器官损害方面发挥重要作用。调节性T（regulatory cells，Treg）细胞和Th17细胞作为特殊的T细胞亚群，其失衡在SLE的发病机制中起到重要的作用。实验[12]证明，Treg细胞和Th17细胞失衡与自身免疫性疾病特别是SLE的发生发展密切相关。Treg细胞在体内外都具有免疫抑制功能，能够控制免疫应答的强度，减轻对机体组织损伤。Treg细胞通过抑制效应T细胞的活化增殖达到机体的免疫耐受和预防自身免疫性疾病的作。Th17细胞被认为是一群重要的介导炎症反应的细胞，是一种特定的CD4+T细胞亚群，主要是分泌促炎因子IL-17[12]。同时也可分泌其他细胞因子如IL-17F、IL-21、IL-22、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、肿瘤坏死因子（TNF-α）等。IL-17主要是通过促进中性粒细胞聚集，诱导细胞释放前炎症因子，在宿主抗细菌感染免疫中发挥重要作用。而IL-17的表达异常与慢性炎性疾病、自身免疫性疾病有着密切的关联[13]。

图1 各组小鼠肾脏Th17细胞流式检测结果（CD4+IL-17+标记Th17细胞）

图2 各组肾脏中Th17细胞比例及细胞数

图3 各组小鼠肾脏单核细胞RORC mRNA转录水平

近年研究表明，Th17细胞在SLE的致病过程中发挥重要作用。在狼疮小鼠模型中已证实，Th17细胞与狼疮的发生密切相关。Stanus等[14]在BXD2狼疮小鼠模型中研究发现，脾Th17细胞数目均异常升高，分离的初始CD4+T细胞在体外培养中更易于分化为Th17细胞。2000年Wong等[15]报道，华人SLE患者的外周血Th17细胞明显升高，并和SLE疾病活动性指数（SLEDAI）之间呈正相关。Ambrosi等[16]报道，在狼疮鼠模型和SLE患者中的研究表明Th17细胞通过分泌前炎性因子IL-l7使其在推动疾病的进程中发挥着重要作用。本研究通过对MRL/lpr自发系统性红斑狼疮模型研究发现，模型组小鼠24h尿蛋白定量下降，提示HQH能减少狼疮小鼠蛋白尿的排除；相比空白对照组，模型组小鼠血清TGF-β、IL-17含量都显著上升（P＜0.001）；经地塞米松及槐杞黄颗粒治疗后，小鼠血清TGF-β、IL-17含量不同程度下调（P＜0.01）。说明槐杞黄颗粒能抑制MRL/lpr自发系统性红斑狼疮小鼠TGF-β表达，从而使得初始CD4+T细胞不向Th17细胞分化，转而向调节性T细胞分化成为可能。同时地塞米松及槐杞黄颗粒治疗后，小鼠血清IL-17下降，也证实CD4+T细胞向Th17分化减少。各组肾脏Th17细胞检测结果显示，相比正常组小鼠，未治疗狼疮小鼠肾脏中Th17细胞比例和细胞数显著上升（P＜0.01）；经地塞米松和槐杞黄颗粒治疗后，狼疮小鼠肾脏Th17细胞比例和细胞数显著下降（P＜0.01）。进一步证实，槐杞黄颗粒通过抑制TGF-β的表达，从而减少CD4+T细胞向Th17细胞分化，使得Th17细胞比例减少，降低SLE疾病活动性指数（SLEDAI），减缓SLE的发生。本研究也与武青等[17]的研究结果一致[18]。

维甲酸相关孤儿受体是Th17细胞的特异性转录因子，调控着Th17细胞的分化和发育[18-19]，控制Th17细胞效应性细胞因子IL-17的表达。Th17细胞分泌的最主要细胞因子是IL-17A，在初始T细胞内转入编码RORC的逆转录病毒可诱导Th17细胞分泌IL-17。研究表明，当小鼠敲除RORC基因后，IL-17表达下降[19-20]，Th17细胞数量也相应减少[19]。另外，Th17与Treg细胞的分化成熟分别受其上游转录因子RORC及Foxp3基因表达水平调控[21]。初始T细胞在IL-6、TGF-β以及转录因子RORC的参与下能够被诱导分化成Th17细胞[22]。本研究结果表明，狼疮小鼠肾脏单核细胞RORC mRNA表达量较空白对照组小鼠显著上升（P＜0.01）；经地塞米松和槐杞黄颗粒治疗后，狼疮小鼠肾脏单核细胞中RORC mRNA的表达显著下调（P＜0.01）。说明槐杞黄颗粒可以通过抑制RORC表达，从而降低其对CD4+T向Th17的分化趋势，使得Th17细胞减少，从而起到对SLE的治疗作用。

综上所述，槐杞黄颗粒可以抑制TGF-β和RORC表达，同时抑制TGF-β和IL-6联合诱导的Th17细胞的分化趋势，降低Th17细胞比例，减少IL-17表达，减缓SLE的发生，减轻MRL/lpr自发系统性红斑狼疮小鼠肾脏损害，对系统性红斑狼起到一定的治疗和缓解作用。

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（收稿：2017-05-06 修回：2017-05-16）

Effect of Huaiqihuang Granule on Th17 Cells of MRL/Lpr Mice with Lupus Nephritis and Its Underlying Mechanisms

WANG Wei,YU jianning,TAO xiaojuan.Department of Rheumatology,Immune&Nephrology,

Hangzhou Red Cross Hospital,Hangzhou(310003),China

ObjectiveTo investigate the effect of Huaiqihuang（HQH）on Th17 cells of MRL/Lpr mice with lupus nephritis.MethodsEight normal 8-10 weeks C57BL/6 mice were fed as blank control group.MRL/Lpr lupus erythematosus mice were randomly arranged to three groups∶model group,HQH treated group,dexamethasone（DXM）treated group.After the appearance of clinical symptoms at 12 weeks age,Mrl/lpr mice were treated with HQH or dexamethasone.The levels of 24h urine protein quantitation,TGF-β,IL-17,and RORC mRNA and the proportion of TH17 in CD4+T cells of each group were detected before and after treatment.ResultsAfter treatment compared with model group,DXM group and HQH group had decreased 24h urinary protein content（245.87± 47.25mg/L and 333.18±22.19mg/L vs 474.69±48.76mg/L,P＜0.05）;compared with blank group,DXM and HQH groups had increased TGF-β and IL-17（TGF-β∶262.69±23.53ng/L and 352.05±26.77ng/L vs 166.12±36.44ng/L,P＜0.01;IL-17∶265.25±44.29pg/mL and 317.33±46.83pg/mL vs 172.03±45.21pg/mL,P＜0.05）;compared with model group,DXM group and HQH group had decreased TGF-β and IL-17 contents TGF-β∶（262.69±23.53）ng/L and 352.05±26.77ng/L vs 593.84±35.02ng/L,P＜0.01;IL-17∶265.25±44.29pg/mL and 317.33±46.83pg/mL vs 602.13± 58.30pg/mL,P＜0.01）;compared with blank group,the proportion of Th17 cells and the cell number and renal mRNA expression of RORC in model group significantly increased[the proportion of Th17∶（8.62±0.77）%vs（0.05± 0.02）%,P＜0.01;Th17 cell number∶（8.62±0.77）×104/mL vs（0.05±0.02）×104/mL,P＜0.01;RORC mRNA∶（11.08± 0.89）vs（1.00±0.05）,P＜0.01];compared with model group,the proportion of Th17 cells and the cell number and the renal mRNA expression of RORC in DXM group and HQH group significantly reduced[the proportion of Th17∶（0.15±0.04）%and（4.06±0.43）%vs（8.62±0.77）%,P＜0.01;Th17 cell number∶（0.15±0.04）×104/mL and（4.06± 0.43）×104/mL vs（8.62±0.77）×104/mL,P＜0.01;RORC mRNA∶（3.67±0.39）and（5.53±0.49）vs（11.08±0.89）,P＜0.01].ConclusionHQH can decrease the excretion of proteinuria and regulate the differentiation of Th17 cells, which may be related to the down regulation of RORC mRNA expression.

MRL/lpr lupus mice;systemic lupus erythematosus;huaiqihuang;dexamethasone;renal injury;th17 cells

book=739,ebook=8

杭州市科技计划项目（No.20140733Q25）

杭州市红十字会医院风湿免疫肾内科（杭州310003）

陶筱娟，Tel：13336098114；E-mail：93731496@qq.com