血浆可溶性晚期糖基化终末产物受体在妊娠期高血压性心脏病的表达及其临床意义

左坤，陈德，王梅，景军宁，杜松，刘青

临床研究

血浆可溶性晚期糖基化终末产物受体在妊娠期高血压性心脏病的表达及其临床意义

左坤，陈德，王梅，景军宁，杜松，刘青

目的：探讨可溶性晚期糖基化终末产物受体（sRAGE）在妊娠期高血压性心脏病中的表达和临床意义。

方法：选择2013-06至2016-07我院收治的57例符合妊娠期高血压性心脏病诊断标准的患者作为观察组，并收集同期正常妊娠患者57例作为对照组；将观察组患者根据纽约心脏协会（NHYA）心功能Ⅰ～Ⅳ级又分为四个亚组，根据28 d生存与否分为存活组（n=49）和死亡组（n=8）两个亚组。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测患者入院24 h内血浆sRAGE，同时进行B型利钠肽（BNP）水平测定。比较各组间患者sRAGE水平变化差异及分析sRAGE对妊娠期高血压性心脏病患者预后的判断价值。

结果：观察组患者血浆sRAGE浓度显著高于对照组[（939.2±184.3）pg/ml vs（467.3±116.2）pg/ml，P＜0.05]；观察组患者血浆sRAGE水平与NYHA心功能分级呈正相关关系（r=0.76，P＜0.001），随着心功能分级增加，血浆sRAGE浓度亦呈升高趋势（P＜0. 05）；观察组患者中死亡组的血浆sRAGE浓度明显高于生存组[（1647.6±249.7）pg/ml vs（776.9±146.2）pg/ml，P＜0.05]；sRAGE和BNP诊断妊娠期高血压性心脏病的受试者操作特征曲线下面积分别为0.91和0.88，差异有统计学意义（P＜0.05）。

结论：妊娠期高血压性心脏病患者血浆sRAGE水平升高，血浆sRAGE水平与心力衰竭严重程度相关，可作为患者预后的早期预测指标。

高血压，妊娠性；糖基化终产物，高级；利钠肽，脑

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:913.)

妊娠期高血压性心脏病是在妊娠期高血压疾病基础上发生的以心肌损害为特征的心力衰竭症候群，约占妊娠期心脏病的6.46%，重度子痫前期患者中约有6.24%发生此病[1，2]，严重威胁着母婴生命安全。可溶性晚期糖基化终末产物受体（sRAGE）作为RAGE的一种异构体，是由内源性分泌型RAGE（esRAGE）及裂解型RAGE（cRAGE）组成[3，4]。sRAGE可以与RAGE竞争性结合多种配体，因相比RAGE不具备跨膜区及胞内区结构，作为诱饵可阻断RAGE信号传导机制及由此产生的生物学效应[5]。本研究通过对妊娠期高血压性心脏病患者sRAGE水平变化进行临床分析，探讨sRAGE在该类患者中的表达和及其对预后判断的意义。

1 资料与方法

患者的一般资料：选取我院孕产妇急救中心2013-06至2016-07期间收治的妊娠期高血压性心脏病患者57例作为观察组，所有患者诊断均符合《妇产科学》[6]制定的相关诊断标准。病例排除标准：年龄＜18岁；收住时间＜24 h；存在原发性高血压、中枢神经系统疾病、慢性肾功能障碍、肝脏疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、脓毒症及除妊娠期高血压性心脏病外的其他心脏病；中途放弃治疗或临床资料不完整。另选取同期在该院行产前检查或准备入院待产的无妊娠合并症及并发症的正常孕妇57例作为对照组。将观察组患者根据纽约心脏协会（NHYA）心功能Ⅰ～Ⅳ级分为四个亚组，根据28 d生存与否分为存活组（n=49）和死亡组（n=8）两个亚组。观察组和对照组患者之间以及观察组各亚组患者之间在年龄、身高、孕周等方面的差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经甘肃省妇幼保健院伦理委员会批准，所有入选研究患者家属均签署临床治疗知情同意书。

研究方法：采集入选患者于门诊或入院当日空腹静脉血3 ml，置于含有乙二胺四乙胺（EDTA）抗凝剂的抗凝管中，3000 r离心20 min，分离血浆并保存。sRAGE检测采用酶联免疫吸附试验（ELISA）定量检测（检测试剂盒购自上海研域生物科技有限公司），同时采用免疫发光法测定入选患者的血浆B型利钠肽（BNP）水平。实验操作步骤严格按照试剂盒使用说明书进行，检测方法的各项质量指标及质控参数均在允许范围内。

统计学方法：采用SPSS17.0统计软件进行数据处理，计量资料结果采用（）表示，组间比较采用两独立样本t检验，计数资料以率描述强度，组间比较采用卡方检验，相关分析采用Pearson相关检验，绘制受试者操作特征（ROC）曲线分析sRAGE及BNP水平对妊娠期高血压疾病的预后判断，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

观察组与对照组患者血浆sRAGE及BNP浓度比较（表1）：观察组患者sRAGE及BNP浓度均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

表1 观察组与对照组患者血浆sRAGE及BNP浓度比较（）

表1 观察组与对照组患者血浆sRAGE及BNP浓度比较（）

注：sRAGE：可溶性晚期糖基化终末产物受体；BNP：B型利钠肽

观察组患者不同NYHA心功能分级亚组间血浆sRAGE及BNP浓度比较（表2）：随着NYHA心功能分级增加，观察组患者血浆sRAGE及BNP浓度逐渐升高，NYHA心功能Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级四亚组之间的血浆sRAGE及BNP浓度比较， 差异均有统计学意义（P＜0.05）。观察组患者血浆sRAGE及BNP浓度与NYHA心功能分级间均呈正相关相关（r=0.76，P＜0.05；r=0.72，P＜0.05）。

观察组患者中存活亚组与死亡亚组血浆sRAGE及BNP浓度比较（表3）：观察组患者中存活亚组血浆sRAGE及BNP浓度均显著低于死亡亚组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

表2 观察组中不同NYHA心功能分级亚组患者间血浆sRAGE及BNP浓度比较（）

表2 观察组中不同NYHA心功能分级亚组患者间血浆sRAGE及BNP浓度比较（）

注：NYHA：纽约心脏协会；sRAGE：可溶性晚期糖基化终末产物受体；BNP：B型利钠肽。与上一心功能分级亚组比较*P＜0.05

表3 观察组中存活亚组与死亡亚组患者血浆sRAGE及BNP浓度比较（）

表3 观察组中存活亚组与死亡亚组患者血浆sRAGE及BNP浓度比较（）

注：sRAGE：可溶性晚期糖基化终末产物受体；BNP：B型利钠肽

血浆sRAGE与BNP浓度对妊娠期高血压性心脏病的诊断价值：根据本研究资料的结果，以1-特异度为横坐标， 以其灵敏度为纵坐标， 绘制血浆sRAGE和BNP浓度的受试者工作特征曲线， 以评价血浆sRAGE、BNP浓度在娠期高血压性心脏病患者诊断中的实际应用价值。血浆sRAGE和BNP浓度的ROC曲线下面积分别为0.91和0.88（P＜0.05），对妊娠期高血压性心脏病均具有较高的诊断价值。血浆sRAGE浓度的最佳截断值为603.8 pg/ml，其诊断的敏感度和特异度分别为83.3%和79.7%，血浆BNP浓度的最佳截断值为151.7 ng/L，其诊断的敏感度和特异度分别为80.9%和79.5%。

3 讨论

妊娠期高血压疾病特别是子痫前期时，患者的心脏后负荷显著增加，在多种因素诱发下可出现妊娠期心脏功能衰竭。妊娠期高血压性心脏病病情进展迅速，是妊娠期高血压患者死亡的主要原因之一[7]。

RAGE作为具有多配体的免疫球蛋白超家族成员之一，分布于包括心肌细胞在内的多种细胞表面[8]。当RAGE的配体与其胞外域结合后，可以通过启动细胞内部多种信号转导途径从而诱发多种生物学效应，可促进机体炎症反应、诱导氧化应激、调节细胞代谢，参与心血管性疾病、糖尿病、神经性疾病、肿瘤等多种疾病的发生发展[9-15]。sRAGE是由esRAGE及cRAGE两者组成，其中esRAGE是经RAGE的pre-mRNA 选择性剪接并于胞内完成修饰后释放到胞外，cRAGE由细胞外基质金属蛋白酶水解RAGE产生[3，4]。sRAGE作为RAGE的一种异构体，不具有跨膜区及胞内区结构，故可阻断信号传导及由此产生的生物学效应，sRAGE表达增加对机体多种病理状态均具有保护作用[5]。

BNP是目前国内外认可的可指导对心力衰竭做出早期诊断、反映病情程度以及预测预后的一种重要生物标记物[15-18]。本研究同样提示，血浆BNP浓度对于诊断妊娠期高血压性心脏病的AUC曲线下面积为0.88，有较高的准确性。研究结果同时显示，血浆sRAGE浓度诊断妊娠期高血压性心脏病的AUC曲线下面积高达0.91，具有较高的灵敏度和特异度，提示血浆sRAGE与BNP一样，可作为诊断妊娠期高血压性心脏病的标志物。

研究显示，在生理妊娠过程中，孕妇循环中sRAGE浓度呈动态性变化，早期妊娠血浆中sRAGE水平较非孕期降低，中孕期因促炎症分子的过度产生和sRAGE表达上调，血浆中sRAGE水平高于早孕及晚孕期，并于孕24～26周达最高峰，以后逐渐下降，至晚孕期维持在一定水平[19]。因此，本研究所纳入研究对象均为晚孕病例，以排除不同孕周对sRAGE水平变化的影响。不同病理妊娠状态下，孕妇血浆sRAGE水平也会出现不同的变化，研究发现，早产及妊娠期糖尿病孕妇血浆中sRAGE水平明显低于健康对照组孕妇[19-21]，子痫前期组孕妇血浆中sRAGE水平显著高于健康对照组[22-24]，且与血肌酐、尿酸水平及 24 h尿蛋白定量呈正相关关系[24]。本研究中，观察组患者血浆sRAGE及BNP浓度明显高于对照组（P均＜0.05），提示血浆sRAGE浓度升高与心脏功能变化有关。我们分析原因如下：因处于疾病应激状态下，RAGE在心肌细胞中的表达增高，经细胞外的基质金属蛋白酶酶切其胞外段而形成cRAGE，此外，为了拮抗 RAGE介导的病理生理过程，机体亦可通过诱导效应而上调esRAGE的表达，从而通过发挥诱饵受体作用同RAGE竞争结合相关配体，对RAGE介导的相关性损伤产生积极的拮抗保护作用。本研究结果还显示，血浆sRAGE及BNP浓度与NYHA心功能分级间均存在正相关关系（r=0.76，P＜0.05；r=0.72，P＜0.05），并且随着NYHA心功能分级的严重程度增加而呈升高趋势，提示血浆sRAGE浓度与心力衰竭严重程度相关，sRAGE可能在心力衰竭发生、发展中起一定作用，反映了妊娠期高血压性心脏病所涉及的代偿机制，通过血浆sRAGE水平升高从而减轻或抑制炎症反应，延缓心功能恶化。同时，我们发现，血浆sRAGE及BNP水平在观察组患者存活组与死亡组之间均存在显著差异，死亡组明显高于存活组，说明血浆sRAGE与BNP水平对妊娠期高血压性心脏病患者的预后具有一定的预测价值，血浆sRAGE及BNP水平越高，提示妊娠期高血压性心脏病患者的预后越差。因此，我们认为，sRAGE除了作为内源性保护因子拮抗RAGE介导的生物学效应，还可作为娠期高血压性心脏病患者病情转归的生物标志物。

综上所述，妊娠期高血压性心脏病患者中sRAGE水平升高，且与心功能分级及预后相关，提示血浆sRAGE水平在妊娠期高血压性心脏病患者中可作为早期诊断及预后评估的客观指标，具有较高的临床应用价值。

本研究为单中心临床调查，样本量相对偏少，妊娠期高血压性心脏病患者中血浆sRAGE水平的动态变化及病理生理学机制需要进一步深入探讨。

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Expression and Clinical Meaning of Plasma Soluble Receptor of Advanced Glycation End Product in Patients With Gestational Hypertension Heart Disease

ZUO Kun, CHEN De, WANG Mei, JING Jun-ning, DU Song, LIU Qing.
Department of Emergency, Gansu Provincial Maternal and Child Health Hospital, Lanzhou (730050), Gansu, China

Objective: To explore the expression and clinical meaning of plasma soluble receptor of advanced glycation end product (sRAGE) in patients with gestational hypertension heart disease.

Methods: Our research included in 2 groups: Observation group, n=57 patients with gestational hypertension heart disease who were diagnosed and treated in our hospital from 2013-06 to 2016-07; Control group, n=57 healthy pregnant women at the same period of time. Based on cardiac function, the patients in Observation group was divided into 4 subgroups as NYHA I, II, III and IV; according to 28-day surviving, the patients were divided into another set of 2 subgroups as Survival subgroup, n=49 and Death subgroup, n=8. Plasma levels of sRAGE and BNP were examined within 24h of admission. The changes of sRAGE were compared among different groups and the impact of sRAGE on gestational hypertension heart disease prognosis was analyzed.

Results: Compared with Control group, Observation group had increased plasma sRAGE (939.2±184.3) pg/mL vs (467.3±116.2) pg/mL, P＜0.05; sRAGE level was positively related to NYHA grading (r=0.76, P＜0.001), sRAGE had an elevating trend upon NYHA grade increasing accordingly, P＜0.05. Compared with Survival subgroup, Death subgroup had increased plasma sRAGE (1647.6±249.7) pg/mL vs (776.9±146.2) pg/mL, P＜0.05. The areas of sRAGE and BNP under ROCcurve were 0.91 and 0.88 respectively, P＜0.05.

Conclusion: Plasma sRAGE was increased in patients with gestational hypertension heart disease; it was related to severity of heart failure (HF) and could be used for predicting the early prognosis in HF patients.

Hypertension, pregnancy-induced; Glycosylation end products, advanced; Natriuretic peptide, Brain

LIU Qing, Email: gsfyjzk01@163.com

2017-01-09）

（编辑：朱柳媛）

730050 兰州市，甘肃省妇幼保健院 急诊科

左坤 主治医师 硕士研究生 主要研究方向为妇产科急危重症 Email: cd99@163.com 通讯作者：刘青 Email: gsfyjzk01@163.com

R54

A

1000-3614（2017）09-0913-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.09.019