脂肪来源干细胞在慢性创面愈合中作用的研究进展

卫传元， 顾建英

复旦大学附属中山医院整形外科，上海 200032

·综述·

脂肪来源干细胞在慢性创面愈合中作用的研究进展

卫传元， 顾建英*

复旦大学附属中山医院整形外科，上海 200032

慢性创面难愈或不愈是目前整形外科亟待解决的难题。脂肪来源干细胞(adipose-derived stem cells, ADSCs)除具有与其他间充质来源干细胞类似的性质外，还具有取材方便、来源充足及体型雕塑等优点，成为近年来再生医学领域的研究热点。大量研究表明，ADSCs可通过多种机制促进慢性创面愈合，被认为是一种非常有前景的治疗策略。因此，本文就ADSCs的分离纯化及其在慢性创面修复中的作用机制等作一综述。

慢性创面；脂肪来源干细胞；旁分泌；诱导分化

1 慢性创面与慢性创面愈合

随着现代社会的发展和生活方式的转变，人口老龄化加剧，人类疾病谱发生了显著改变，创面难愈或不愈的发生率逐年增高。慢性创面在美国影响着约650万患者，每年用于治疗慢性创面的费用高达250亿美元[1]。我国住院患者中慢性创面发生率约1.7‰[2]。慢性创面一般不会威胁生命，但由于病程长达数月甚至数年、数十年，严重影响患者生活质量，给其家庭和社会带来沉重的护理与经济负担[3]。此外，由于慢性创面常伴有感染，可导致脓毒症等并发症，不仅加重原发病甚至危及患者生命，包括烧伤在内的各种创伤、创面问题已高居人口死因中的第4位。因此，如何寻找更为合理的治疗方案，已成为整形外科乃至整个医疗领域亟待解决的问题。

创面愈合，指体内外因素使皮肤等组织出现离断或缺损后的修复过程，大致可分为止血期、炎症期、增生期、重塑期4个阶段[4]。对于正常愈合过程，上述4个阶段必须以正确的顺序在特定的时间内完成[5]。然而，临床上很多创面未能按照正常愈合进程在规定时间内完成，超过6～8周即可认为慢性创面愈合不良。其病因复杂多样，临床上90%常见于糖尿病皮肤溃疡、静脉性溃疡、褥疮、烧伤或外伤后残余创面等。

在大多数慢性创面中，组织修复过程常停滞在炎症阶段，导致炎症细胞及其分泌的炎症因子过度产生，借此可以计数嗜中性粒细胞来检测慢性创面的产生或存在。过多的炎症细胞可导致基质金属蛋白酶(MMPs)的分泌进而降解细胞外基质(ECM)，并可导致转化生长因子-β(TGF-β)、血小板源性生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)等的大量丢失。此外，随着慢性创面持续暴露于外界环境中，表面含有的病原微生物也将随之增加，当每克组织中超过105时，便会严重影响创面愈合进程。而且病原微生物及其产物可包埋于创面形成生物膜，而影响抗生素的治疗效果。可见，急慢性创面有着明显不同的致病机制和修复原理，因此在治疗上也应有针对性的处理方案。然而，目前临床上并未完全将这两者区分开来，而是将急性创面的常规治疗手段直接应用于慢性创面，如清创后采用局部皮瓣修复等，虽然可以迅速解决皮损的闭合问题，且取得不错的治疗效果，但部分难治性创面因血供较差而影响皮瓣的存活，且给患者带来较大的二次创伤。因此，寻找更为合理的治疗手段显得尤为重要。高压氧疗、负压吸引等措施被发现有利于创面修复，但这些只是改善局部微环境或针对某一环节进行治疗，难以取得显而易见的临床效果。脂肪干细胞具有自我复制和多向分化潜能，并能分泌多种细胞因子而在慢性创面中发挥重要而广泛的作用，因此受到广泛关注。

2 脂肪来源干细胞的概念及来源

Rodbell等[6]于20世纪60年代便开始从脂肪组织中分离细胞，然而由于技术等因素并未发现干细胞的存在。随着分离技术的不断改进，2001年Zuk等[7]通过免疫荧光和流式细胞术发现，脂肪组织中存在着具有黏附特性的多向分化潜能干细胞亚群，并命名为脂肪组织提取细胞(processed lipoaspirate, PLA)。2002年，该研究团队再次从脂肪组织中分离并证实了干细胞的存在，正式命名为脂肪来源干细胞[8]，从此揭开干细胞研究的新篇章。

一般将脂肪组织经过酶消化法处理，并高速离心分离出来的细胞称为血管基质成分(SVF)，包括脂肪前体细胞、成纤维细胞、内皮细胞及多种免疫细胞等，脂肪来源干细胞仅占其中的约10%。可见，脂肪来源干细胞是从SVF中提取出来的具有自我更新和多向分化潜能的间充质干细胞。ADSCs提取在局麻下即可进行，操作简单、对供区创伤小、含量丰富。1 g脂肪组织可提取约5×103个ADSCs，而相同质量的骨髓仅可提取约10个骨髓干细胞[9]。脂肪来源干细胞具有类似骨髓干细胞的形态、表面标志及分化特性，在体内环境下可定向分化为各个胚层的多种细胞，并可分泌多种细胞因子、生长因子，从而促进创面愈合。与皮肤替代物和局部皮瓣等各种传统方法相比，脂肪干细胞治疗操作简单、耗时少，并且可以减少手术给患者带来的二次创伤。因此，2001年以来脂肪干细胞便成为再生医学中的研究热点，并备受关注。

3 脂肪干细胞的表面抗原和分离纯化

Zuk等[8]通过流式细胞术和免疫荧光化学发现ADSCs表面表达CD13、CD29、CD44、CD71、CD90、CD105、STRO-1，不表达内皮、造血细胞系表面抗原CD14、CD16、CD31、CD34、CD45、CD56、CD62e、CD104。而此后各个实验室给出的结果却不尽相同，这可能与ADSCs提取部位[10]、传代次数[11]及细胞所处微环境[12]等有关，其中微环境的改变可能是致使脂肪来源干细胞表面抗原发生改变的最主要因素。多年来，国内外学者致力于发现ADSCs特异性表面抗原，国际细胞治疗协会于2006年宣布ADSCs表达的表面抗原是CD31-/CD34+/CD45-[13]；而国际脂肪应用技术协会于2013年宣布体内刚分离的原代ADSCs表达的表面抗原为CD31-/CD34+/CD45-/CD235a-，体外培养的ADSCs表达CD31-/CD34+/CD45-/ CD73+/CD90+/CD105+[14]。

脂肪组织中ADSCs含量较低且分离纯度不理想[15]，因此如何获得足量、纯度高的脂肪来源干细胞尤为重要，且是进一步研究与应用的首要前提。目前大多数分离方式是根据ADSCs贴壁生长特性、多种标记物的表达及多向分化潜能进行分离纯化，常用的方式包括以下几种。

3.1 酶消化分离法 用消化酶将脂肪组织中杂质去除，然后通过过滤、离心等步骤除去上层脂肪细胞和油脂，从而获得ADSCs。该法操作过程简单，对细胞损伤小，可以快速得到大量活细胞。Jiang等[16]通过该法从脂肪组织中分离得到ADSCs，经培养得到典型的长梭形细胞，并表达干细胞表面抗原如CD29、CD44、CD105等。然而，消化酶或多或少对脂肪来源干细胞的活性产生一定影响，且该法获取的ADSCs常伴有脂肪前体细胞、成纤维细胞、内皮细胞等。

3.2 组织块贴壁法 将适宜大小的脂肪块贴附在培养瓶周壁进行培养，从而分离出具有贴壁特性的脂肪来源干细胞。刘琴等[17]采用该法从兔脂肪组织中分离培养ADSCs，并对其干细胞表型、诱导分化能力进行了证实，认为该法可以减少操作步骤、去除过于细小的脂肪粒，且不需使用各种消化酶，不会影响细胞活性，因而是目前较为常用的一种分离方法。

3.3 吸附柱法 2010年，Ito等[18]首次从无纺织物组成的吸附装置中分离出骨髓干细胞，且证明能够表达干细胞表面抗原。2014年，Doi等[19]参照上述方法将抽取的脂肪组织液体部分通过吸附柱，使具有贴壁特性的ADSCs吸附于其中，再将其接种培养而获得。该法虽然避免了消化酶的使用，但是仅限于抽取脂肪组织的液体部分，因而抽取效率较低。

3.4 免疫磁珠分选法 该法将特异免疫反应和磁珠的磁响应性相结合，利用免疫纳米磁颗粒包被脂肪来源干细胞的特异性抗体，形成“细胞-抗原-抗体-磁珠”复合物，再通过消磁处理将CMC筛选出来。Gierloff等[20]使用该法从大鼠脂肪组织中分离出具有各种表面抗原的ADSCs，并通过对比发现其中的CD29+干细胞亚群具有更强的诱导分化能力。通过这种方法可以获得较纯的干细胞，但由于缺乏特异性表面抗原，且该方法成本高、分离后细胞容易污染，因而其使用受到限制。

通过组织块贴壁法分离出来的ADSCs含量高于胶原酶消化法，且两者获得的ADSCs在细胞活性、诱导分化能力无显著差异。若能进一步解决脂肪组织如何更好地贴附于培养瓶周壁的问题，那么组织块贴壁法将成为一种很有前景的分离纯化方法。国外已经制造出多种脂肪来源干细胞自动分离装置，如Cytori、Celution、Maxstem等。其中Cytori已经被美国食品与药物监督管理局(FDA)批准，可将分离时间缩短至2 h以内，获得的细胞可直接应用于患者，并已经应用于治疗慢性心衰、急性心梗等，而在慢性创面中的应用还有待进一步的研究报告。此外，提取部位及提取方式也都会对ADSCs的提取效率产生影响。下腹部和大腿内侧是提取ADSCs的最佳部位，能获得较高浓度的脂肪来源干细胞，且抽吸比切取能获得更多的脂肪来源干细胞，保存24 h后前者能获得更高存活率。

4 ADSCs促进慢性创面愈合的作用及机制

ADSCs可参与炎症反应、细胞增殖、基质沉积等创面修复的几乎所有过程，而且可通过多种机制来发挥这些作用，如诱导多向分化、旁分泌各种因子、调节免疫炎症、促进血管化、抗菌作用、改善瘢痕等，因而在临床上得到广泛应用，如Jo等[21]用ADSCs治疗面部皮肤的缺损、Marino等[22]用ADSCs治疗下肢慢性溃疡，且都取得了不错的治疗效果。下面将ADSCs在慢性创面愈合中的作用机制进行综述。

4.1 诱导分化作用 ADSCs首先被发现具有多向分化潜能，可定向分化为中胚层的各种细胞，如脂肪细胞、成骨细胞、成软骨细胞、骨骼肌细胞、心肌细胞等；在特定培养条件下，也可跨胚层分化为内胚层细胞(如胰腺细胞)和外胚层细胞(视网膜细胞)。ADSCs促进创面修复的这一特性使其在减少排异反应的同时，更符合机体修复的生理特性。尽管如此，实际存活的干细胞含量非常有限，因此大多数研究者认为这一作用在创面愈合中不占主要地位。

4.2 旁分泌作用 越来越多研究[23]表明，ADSCs几乎可以分泌所有参与正常创面愈合的生长因子，如血管内皮生长因子、表皮生长因子等，且在慢性创面的缺氧环境中可以进一步促进这些生长因子的释放，因而ADSCs的旁分泌机制在慢性创面愈合中发挥着重要作用。Kim等[24]研究发现，ADSCs条件培养基可以促进真皮成纤维细胞迁移并增加Ⅰ型胶原的分泌；通过动物体内研究发现ADSCs可以显著减少伤口面积并加速边缘上皮形成。ADSCs上清液中含有的细胞因子和生长因子，按其作用机制可分为以下几类：促血管生成、促造血、促炎症、抑制炎症、趋化因子等(表1)。

表1 ADSCs旁分泌的细胞因子

4.3 调节炎症反应 在创面愈合的炎症期，炎性细胞一方面可以清除坏死的组织细胞，吞噬创面中的病原微生物，同时释放大量中性粒细胞、单核/巨噬细胞等的趋化因子来放大炎症反应，从而增强局部抗感染能力。

创面难愈或不愈的一个原因就是，炎症期过后，本该结束的炎症反应持续存在，使其陷入停滞的愈合过程。而ADSCs可以抑制过度的炎症反应，减少促炎性因子TNF、IFN-γ的分泌，增加抗炎性因子IL-10、IL-4的分泌[32]，发挥在创面愈合中的抗炎作用。这一特性，可以重新启动陷入停滞状态的炎症阶段，从而进入创面愈合的下一时期。结果提示ADSCs调节炎症反应具有动态时序性，在不同时期通过分泌不同炎症因子来管理炎症反应。

4.4 免疫调节和免疫抑制作用 ADSCs通过细胞间直接接触和旁分泌细胞因子等机制发挥免疫抑制作用，其分泌的细胞因子包括TGF-β、HGF、IL-10、IDO、NO等。Yaez等[33]研究发现，ADSCs可以通过抑制树突状细胞亚群成熟、减少活性T淋巴细胞增殖、改变二者的细胞因子分泌谱来发挥免疫抑制作用，且其中PGE2通过抑制T细胞增殖和减少促炎性细胞因子的释放而发挥极其重要的作用。此外，近年来研究[34]发现ADSCs能够上调调节性T细胞，抑制炎性巨噬细胞的激活[35]并促进M1型巨噬细胞转化为M2型巨噬细胞等[36]，来发挥降低免疫反应、促进创面愈合的作用。目前临床性试验研究已证实ADSCs可用于治疗移植物抗宿主病、结肠炎、关节炎等免疫系统相关疾病。García-arranz等[37]利用同种异体ADSCs治疗克罗恩病相关性直肠阴道瘘，其中60%的未绝食患者获得了痊愈，被证实是一种安全可行的治疗方法。

4.5 促进血管化 ADSCs分泌的VEGF、bFGF、Ang-1、HGF、TGF-β、PDGF等促血管生成细胞因子可促进肉芽组织中血管新生，改善局部血流灌注，促进缺血部位的组织修复，缩短愈合时间并提高效率[26]。体外实验中，ADSCs上清液能够明显促进血管内皮细胞增殖并加速血管管状结构的形成[38]。同时，ADSCs在特定诱导条件下可以分化为血管内皮细胞和平滑肌细胞。Altman等[39]建立糖尿病小鼠创面模型证实了这一观点，通过对照实验发现ADSCs可向血管内皮表型分化，增加创面局部血管密度。

4.6 抗菌活性 慢性创面由于病程较长常伴有病原微生物存在，且大量的微生物及其产物可在其表面形成生物膜，抗生素治疗无法获得满意的疗效。ADSCs具有抗菌作用，这对清除伤口的病原微生物至关重要。其抗菌作用主要通过2种途径：直接分泌具有抗菌作用的细胞因子，如抗菌肽LL-37；间接通过创面愈合的炎症期放大局部炎症反应，从而增强局部抗感染能力。

4.7 改善瘢痕 慢性创面的另一问题便是瘢痕形成。由于炎症期的持续存在，刺激成纤维细胞过度增生，从而导致瘢痕异常增生。通过研究发现，在慢性创面局部应用ADSCs后，可明显改善瘢痕形成。Yun等[40]建立早期瘢痕模型，通过设置对照发现局部注射ADSCs不仅可缩小瘢痕面积，还能够改善瘢痕颜色和柔韧性，并发现这一效应是通过降低肥大细胞活性、抑制TGF-β对成纤维细胞的作用、增加基质金属蛋白酶表达而实现的。

5 小结与展望

慢性创面难愈或不愈发生率逐年增高，已经引起了世界范围的广泛关注。ADSCs除具有一般间充质干细胞的特性外，还具有取材方便、含量丰富、体型雕塑等优势，因而被广泛研究并应用于慢性创面愈合中。ADSCs可通过旁分泌细胞因子、诱导多向分化、调节免疫炎症、促进血管化进程等多种机制来促进创面愈合，并在大量基础及临床研究中证实了ADSCs的这一作用。

然而，在对文献回顾的过程中仍然发现了许多问题：(1)目前对ADSCs的研究主要来自动物模型，而鼠、兔等动物与人体皮肤结构层次差异较大，因此应建立更为相似的创面模型来验证ADSCs促进创面愈合这一作用。(2)ADSCs的大多数表面标志物已被发现，包括CD31-/CD34+/ CD45-等，但是这些表面抗原在骨髓来源干细胞、基质细胞、成纤维细胞、部分胚胎干细胞和血管内皮细胞上或多或少有表达，尚未发现ADSCs特有的标志物，因此ADSCs依然须通过检测其贴壁特性、多向分化潜能及多种标志物的表达来分离纯化。(3)ADSCs虽然来源丰富、易于获取，但是移植于创面后存活率较低，加上部分ADSCs移植于新环境后分泌功能减弱或发生迁移，最后可以有效利用的ADSCs并不多。也有研究将SVF应用于创面，且能获得比直接应用ADSCs更好的临床效果，这一结果有待于进一步的对照试验加以验证。(4)具有自我复制和多向分化潜能的ADSCs与肿瘤的形成和发展密切相关，长时间培养的ADSCs能导致免疫缺陷小鼠肿瘤形成，ADSCs在临床应用中的致瘤性不愈等问题仍有待进一步的研究证实。(5)慢性创面不愈等问题主要威胁伴有糖尿病等慢性病的老年人，而ADSCs的附着和增殖能力随着供体年龄的增长而逐渐减低，因此必须解决这一问题，才能更好地发挥ADSCs促进创面愈合的作用。

综上所述，尽管ADSCs在慢性创面愈合中的研究已经取得一定的进展，但是仍有许多问题有待解决。

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[本文编辑] 廖晓瑜， 贾泽军

Effect of adipose-derived stem cells in chronic wound healing: research progress

WEI Chuan-yuan, GU Jian-ying*

Department of Plastic Surgery, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

Chronic wound is a major challenge in plastic surgery and the whole medical field. The way to promote wound healing is a matter to be solved urgently. Adipose-derived stem cells (ADSCs), compared to other mesenchymal stem cells，have the advantages of convenient material, adequate source and poise sculpture, and have become a hotspot in the field of regenerative medicine in recent years. A large number of studies have shown that ADSCs can promote chronic wound healing through a variety of mechanisms and are considered to be a promising treatment strategy. In this paper, the isolation and purification, the mechanism and application of ADSCs in chronic wounds were reviewed.

chronic wound; adipose-derived stem cells; paracrine; induced differentiation

R 628

A

2017-04-24 [接受日期] 2017-05-18

复旦大学附属中山医院院内科研课题 (2016ZSFZ62). Supported by Fund of Zhongshan Hospital, Fudan University (2016ZSFZ62).

卫传元，硕士生. E-mail: 16211210042@fudan.edu.cn

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-60268029, E-mail: gu.jianying@zs-hospital.sh.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170324