低出生体质量儿追赶性生长对健康的影响

门光国 王丽丽 王凤敏 崔英波

低出生体质量儿追赶性生长对健康的影响

门光国 王丽丽 王凤敏 崔英波

目的 本研究旨在系统地审查和评价低出生体质量儿（LBWI）追赶性生长对近期和长期健康的影响。方法 检索MEDLINE、EMBASE、万方数据和中国知网，使用偏倚风险评估工具来评估文献质量，并使用GRADE评估证据质量。结果 7项研究符合纳入标准。在关于近期健康结局的5项研究中，3项发现在体质量追赶性生长和体质量和/或葡萄糖代谢之间存在正相关；1项显示降低了住院风险。关于远期健康结局的3项研究发现追赶性生长与较高的体质量、BMI或胆固醇水平相关。GRADE评价表明证据的数量和质量低。结论 LBWI出生后的追赶性生长对近期健康有益，对远期健康可能有不利影响，但证据有限。

追赶性生长 低出生体质量儿 结局

低出生体质量儿（low birth weight infants,LBWI）是指出生体质量（birth weight，BW）＜2 500g的新生儿。LBWI在临床上较常见，尤其在中低收入国家和经济欠发达地区。研究表明LBWI通常会导致不良的健康结局[1-2]。对于LBWI来说，最常见的补偿机制是在出生后的最初24个月内对体质量和身长进行加速的追赶性生长治疗。文献表明追赶性生长可使LBWI在短期内获益[3]，但从长期来看，由于它可能与机体的代谢紊乱相关，也可能会增加非传染性疾病（NCDs）和肥胖症的发生风险[4-5]。Victora等[6]研究认为早期追赶性生长对大约2岁以前的健康结局有益，但是否会引起大约2岁以后的NCDs和肥胖症的发生风险，目前还没有充分的证据和系统评价。因此，本研究对追赶性生长的LBWI与未追赶性生长的LBWI的健康结局进行比较，以便于在今后的研究中能更好地评估LBWI追赶性生长对健康结局的影响。

1 资料和方法

1.1 纳入标准 纳入本研究的文献必须包括研究参与者的一般资料、健康随访结局；文献中对LBWI的定义为BW＜2 500g。追赶性生长的定义目前仍没有国际标准，其在不同的研究之间亦不相同。因此，纳入研究的资格不受限于使用的追赶性生长的定义限制，只要是满足基于体质量-年龄、身长-年龄、体质量-身长的条件便可纳入。

1.2 评价指标 考虑了以下结果：肥胖症的直接测量、血压、空腹血糖、葡萄糖耐量、高糖化血红蛋白、胰岛素和胰岛素抵抗、TC、TG、LDL和HDL水平、心血管代谢风险评分，其包括既往发生的部分或全部线索。对于心血管事件的认定标准是心绞痛、心肌梗死。关于2型糖尿病风险的文献也被纳入。

1.3 检索策略 笔者在MEDLINE、EMBASE、万方数据、中国知网等电子数据库检索2016年6月30日之前发表的中、英文文献。英文检索策略为（low birth weight infant）or（LBWI）and(catch-up growth)and(outcome)。中文检索策略为“低出生体质量儿”或“低出生体重儿”和“追赶性生长”和“结局”。数据库搜索中没有使用过滤方法以尽可能使文献全面。阅读所有文献的标题和摘要以确定其相关性。如果标题和摘要不清楚，必须审查全文。如果不同的文献包含同一研究，则取其最具包容性数据和报告。为使纳入的研究更加完整，相关综述性文献及本研究所纳入文献所参考的文献也经过仔细审查，以免漏掉相关的研究。纳入文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程图

1.4 数据提取 标题和摘要的筛选由2位作者独立完成，意见不一致时，通过协商解决。剔除的研究要做好记录并记录排除原因。数据提取由2位作者独立完成，意见不一致时，通过讨论解决分歧。纳入文献的质量评估由2位作者独立完成，意见不一致时，通过协商解决。笔者采用了美国卫生保健和质量管理局（AHRQ）发布的偏倚风险评估工具对文献质量进行评估。出版物发表偏倚的评估，如果纳入文献的数量≥10，可以通过漏斗图进行文献偏倚评估。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3统计软件。当研究在Meta分析被认为彼此不够类似时，结果采用时间描述结局（5年以下为近期，超过5年为远期）。效应的评估采用推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）证据质量分级。

2 结果

2.1 检索结果和文献特征 通过数据库检索共获得147篇文献，其中16篇是重复的。131篇的题目和摘要记录被筛选后，又对68篇进行全文阅读筛选，经过2位作者独立筛查和审阅后，7篇合格的研究被纳入[6-12]，最后剔除61篇不符合纳入标准的文献。排除的原因见图1。7项研究中，5项是前瞻性研究，2项是交叉性研究；2项研究来自于高收入国家，5项研究来自于中低收入国家。纳入文献的特征和近期、远期健康结局见表1和表2。

在本研究所纳入文献中，LBWI的定义并不完全相同，分别为：BW或身长＜同性别同GA第10百分位[6-8]；BW＜同GA第5百分位[9]；BW和/或身长＜同GA平均值的2个SD[10]；BW＜2 500g[11-12]。在全部纳入研究中，研究对象均符合WHO对LBWI的定义。研究对象失访率为15%～86%，中值为27%。但有1项研究未报道有多少儿童失访[9]。

追赶性生长的二分类定义用来比较追赶性生长和未追赶性生长的儿童，但各项研究对于是否追赶性生长的区分标准并不相同。体质量和/或身长的增长Z值＞0.67[6-7，9，11]；体质量或身长从出生到随访的增加Z值＞2分[10]或＞0分[8]。所有纳入的研究均报道了相关的体质量追赶性生长的结果，有2项也报道了追赶性生长身长的增加[9-10]。7项研究报道追赶性生长达24个月，3项研究对超过24个月的儿童也进行了研究。

除3项研究外，所有研究报道了追赶性生长对NCDs或肥胖症风险的影响，并与未追赶性生长的儿童进行了比较。3项研究提供了关于体质量在2个时间点之间对NCDs或肥胖症风险Z值变化影响的数据[7，11-12]。7项研究中，4项研究了追赶性生长和近期健康结局之间的关联[6，8-9，11]，近期结局预先指定为年龄＜5岁；有4项研究了追赶性生长和远期健康结局之间的关联[6-7，10，12]，远期结局预定年限≥5年。其中1项研究包括了近期和远期结局[6]。对NCDs进行评估的风险因子包括BMI[9，12]、脂肪占体质量的百分比[11]、糖代谢[8-9]、血压[7]、血浆胆固醇水平[10]、住院率和死亡率[6]。

2.2 质量评价 总体而言，纳入研究的质量评价都不高。只有2项研究满足10项标准中的5项（即低偏倚风险），其余的研究只能满足少于5项的标准。在选择偏倚方面，所有纳入的研究都没有选择的风险偏倚。在测量偏倚方面，所有研究均没有对是否评估者对于暴露或结局进行施盲提供详细的细节，因此，所有研究被判为“不清楚”的风险偏倚。7项研究中有5项使用了有效和可靠的暴露和结局措施，因此属于低偏倚风险。然而，2项研究由于信息不足被判断为“不清楚”[6-7]。在失访偏倚方面，失访偏倚不适用于使用交叉研究分析的纵向研究[8-9]，其余前瞻性研究的比较在随访上没有差异。然而，3项前瞻性研究没有评估失访偏倚对结果的影响，有的失访率＞20%，对研究结果具有潜在的偏倚[7，10-11]。另外2项研究虽然没有评估失访的影响，但是它们的失访率低，不太可能导致结果偏倚[12]。在发表偏倚方面，4项研究未介绍评估所有预定结果的研究方案。因此，对于这些研究，选择偏倚的风险被判定为“不清楚”[6-8，12]。有3项研究未报道可能得出的相关结果[9-11]。因此，判断选择性报道的风险较高。

2.3 LBWI追赶性生长的近期健康结局 所有研究均提供了近期健康结局的数据，均提到了体质量追赶性生长，有1项研究评估了身长追赶性生长与近期健康结局之间的关联[9]。体质量和/或身长追赶性生长的结果见表1和表3。

表1 纳入文献的特征和近期健康结局

1项研究表明追赶性生长与降低住院风险相关：与未追赶性生长的25例儿童相比，追赶性生长的304例儿童的住院率显著降低[6]。1项研究发现，在3个月和12个月时，与未追赶性生长的儿童相比，追赶性生长的儿童脂肪质量显著增加5.7%（95%CI：0.0%～11.4%，

n=27）[9]；BMI增加1.30kg/m2（95%CI：1.20～1.40kg/m2，n=85）[9]。2项研究评估了追赶性生长和葡萄糖代谢之间的关联（空腹葡萄糖或胰岛素或胰岛素敏感性）[8-9]。1项研究发现追赶性生长和空腹血糖之间没有关联[6]。其他2项研究的Meta分析表明，与未追赶性生长的54例儿童相比，追赶性生长的50例儿童有更高的空腹胰岛素水平，为2.54μIU/ml（95%CI：2.33～2.76μIU/ml，P＜0.01，I2=0%）。关于身长追赶性生长和空腹胰岛素水平之间的关联是不确定的。然而，合并MD显示身长追赶性生长的儿童具有更高的空腹胰岛素水平2.00μIU/ml（95%CI：1.70～2.29μIU/ml，P＜0.01，I2=0%）。

表2 纳入文献的远期健康结局

表3 追赶性生长近期健康结局的GRADE证据分级

2.4 LBWI追赶性生长的远期健康结局 所有研究均报道了体质量追赶性生长儿童的远期健康结局，但只有1项研究报道了身长追赶性生长的远期健康结局[10]。关于远期结局报道的年龄为5～15（10.2±2.3）岁，结局为死亡率、BMI、血压和胆固醇水平，见表1和表4。

表4 追赶性生长远期健康结局的GRADE证据分级

1项研究发现追赶性生长与未追赶性生长的儿童5年死亡率比较差异无统计学意义[6]。12岁时的BMI与出生后6、18个月时的体质量Z值的变化存在显著相关性（n=74），r=0.34和0.24[12]。没有证据表明追赶性生长和15岁时的舒张压之间有显著的关联[7]。在12岁时，身长追赶性生长儿童（n=20）的总胆固醇水平＞4.8mmol/L的风险是未追赶性生长儿童（n=35）的13.8倍（95%CI：2.0～97.5）[10]。

2.5 质量和证据的一致性 近期和远期健康结局的GRADE证据分别见表3和表4。对于身长追赶性生长和较低的住院率、死亡率来说，脂肪占体质量的百分比、BMI、葡萄糖水平、胰岛素水平、胰岛素敏感性、收缩压和舒张压、高胆固醇水平的风险结果，证据的质量非常低，因为有的证据是在低质量的观察性研究中获得。

3 讨论

根据AHRQ和GRADE方法学，这些研究的质量较低。在与未追赶性生长的LBWI相比，追赶性生长对近期和远期健康结局的影响方面，本研究发现了一些相对较弱的证据。以前的系统综述没有提及这个问题。对于一些研究来说，报道的主要问题与本项研究所要解决的问题或许并不一致。

关于证据的一致性很难评估，因为几乎所有的结果，仅仅在单一的研究中获得。证据的数量和质量有限，所以证据的不确定性和不一致性，不能得出追赶性生长会增加LBWI远期不良心血管代谢疾病的风险。目前缺乏关于成人的远期健康结局的数据。

由于审查的限制，Meta分析结果表明，本项研究仅限于一个结局。因为合格研究的数量太少，发表偏倚不能正式评估。笔者注意到，在纳入的各项研究中，将追赶性生长的LBWI与未追赶性生长的LBWI相比较，对于追赶性生长与健康结局之间的关联性，有的认为显著，有的认为不显著，可能与研究对象数目较小有关。因此，基于效应规模和研究影响的发表偏倚不太可能。本研究主要检索和纳入了中文和英文发表的文献，以其他语种发表的研究有可能被错过。

为了得到更高质量的证据，未来的研究应该解决的问题包括：由于研究所关注的目的不同，导致许多合格的研究未被参考；尽管在追赶性生长和未追赶性生长之间存在着潜在的重要差异，但许多研究者没有考虑到混杂因素；很多研究没有考虑到失访率；由于对定义追赶性生长存在异质性，使得暴露一些问题很难理解；在暴露中存在大量固有的异质性。

大量不合格的研究是将BW＜2 500g和BW＞2 500g的儿童追赶性生长进行比较。剔除这些研究的原因是它们不能满足队列的比较标准。一些研究虽然不符合笔者纳入标准，但在其他研究也可以提供有用的证据。

本研究对LBWI追赶性生长进行研究，但仅以体质量为标准进行研究有可能会出现偏倚，理想条件是将SGA和适于胎龄儿分别进行研究，但由于目前检索到的研究不多，而且各项研究的纳入标准以及对LBWI、SGA的定义也不尽相同，所以本文未再进行更深一步分析，期待更多高质量的研究结果，以便得出更为恰当的结果。

综上所述，本研究发现相对于未追赶性生长的LBWI，那些追赶性生长的LBWI在近期是受益的。对于远期健康的影响有可能不利，但证据有限，需要进一步的高质量的研究来明确。

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（本文编辑：陈丽）

《浙江医学》对医学论文中有关实验动物描述的要求

在医学论文的描述中，凡涉及实验动物者，在描述中应符合以下要求：（1）品种、品系描述清楚；（2）强调来源；（3）遗传背景；（4）微生物学质量；（5）明确等级；（6）明确饲养环境和实验环境；（7）明确性别；（8）有无质量合格证；（9）有对饲养的描述（如饲料型、营养水平、照明方式、温度、温度要求）；（10）所有动物数量准确；（11）详细描述动物的健康状况；（12）对动物实验的处理方式有单独清楚的交代；（13）全部有对照，部分可采用双因素方差分析。

本刊编辑部

Health impact of catch-up growth in low-birth weight infants：a systematic review

MEN Guangguo，WANG Lili，WANG Fengmin，et al.Department of Neonatology,Ningbo Women and Children's Hospital,Ningbo 315012,China

Objective To systematically review the short-term and long-term health conseq uences ofcatch-up g rowth in low b irth weig ht infants(LBWI).Methods The d atab ases of MEDLINE,EMBASE,Wanfang d ata and CNKI were searched for stud ies on the health imp actofcatch-up g rowth in LBWI.The q uality of stud ies was assessed using the risk of b ias assessment tool,and the p ower ofevid ence was assessed using the GRADE tool. Results Seven stud ies metthe inclusion criteria for health outcomes of catch-up g rowth.Positive associations b etween weig ht catch-up g rowth and b od y mass and/or g lucose metab olism were revealed in 3 out of 5 stud ies on short-term health outcomes,while the red uced risk of hosp italisation was sug g ested in one stud y.The association b etween catch-up g rowth and hig her BMI or cholesterol was found in 3 stud ies on long er-term health outcomes.GRADE assessment sug g ested that the q uantity and q uality of evid ence were low. Conclusion Catch-up g rowth following LBWI has short-term health b enefits,b ut may have ad verse long-term health imp acts,b ut the evid ence is relatively weak.

Catch-up g rowth Low b irth weig htinfants Outcome

2017-03-02）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.17.2017-431

315012宁波市妇女儿童医院新生儿科（门光国、王凤敏、崔英波）；山东省东阿县人民医院儿科（王丽丽）

门光国，E-mail：qingpingguo911@163.com