羟苯磺酸钙对急性ST段抬高型心肌梗死急诊PCI术后疗效观察

王江挺 刘小伟 岑镇波 唐礼江

羟苯磺酸钙对急性ST段抬高型心肌梗死急诊PCI术后疗效观察

王江挺 刘小伟 岑镇波 唐礼江

目的 探讨急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后应用羟苯磺酸钙的疗效。方法 选取2013年10月至2016年10月急诊PCI治疗的164例STEMI患者，分为两组，对照组给予指南规定用药，研究组在对照组用药基础上术后当日予以羟苯磺酸钙500mg/次，3次/d，连续应用3个月。对比两组患者术后72h内肌酸激酶同工酶（CK-MB）、血清肌钙蛋白I（c TNI）峰值及其释放的峰值曲线下面积；术前及术后3个月心超检查结果；术后3个月6 min步行试验（6MWT）结果；术前及术后多个时间点检测血清N端B型利尿肽前体（NT-p roBNP）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）、内皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）含量；检测血液流变学相关指标，包括全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数(EDI)和血小板聚集率等。结果 术后两组CK-MB、c TNI峰值及其释放的峰值曲线下面积无差别。术后3个月研究组左室舒张末容积（LVEDV）、左室收缩末容积（LVESV）、左室射血分数（LVEF）、室壁运动计分指数（WMSI）、6MWT均显著优于对照组。研究组NT-p roBNP、hs-CRP、ET-1显著低于对照组，而NO含量高于对照组；研究组血液流变学相关指标明显改善。结论 STEMI患者在PCI术后应用羟苯磺酸钙虽短时间内并不能减少心肌梗死面积，但3个月后能改善心功能。这可能与羟苯磺酸钙通过改善冠状动脉内皮功能和血液流变学性能，进而改善冠状动脉微循环、抑制STEMI区域的局部炎症反应有关。该药可作为心肌梗死再灌注治疗后的辅助用药应用于临床。

急性ST段抬高型心肌梗死 经皮冠状动脉介入治疗 羟苯磺酸钙 冠状动脉微循环

【 Abstract】 Objective To evaluate the efficacy of calcium d ob esilate(CD)for p atients with acute ST-seg ment elevation myocard ialinfarction(STEMI)after p ercutaneous coronary intervention(PCI). Methods One hund red and sixty four p atients with STEMIwho und erwentemerg ency PCItreatmentfrom Octob er 2013 to Octob er 2016 were rand omly d ivid ed into two g roup s.The control g roup received the conventional treatment,CD(500mg tid,for 3 months)was g iven to stud y g roup in ad d ition to conventionaltreatments.The serum levels of creatine kinase MB(CK-MB)and trop onin I(TnI)were measured within 72h after op eration.The serum levels of N-terminal p rob rain natriuretic p ep tid e (NT-proBNP),hig h-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP),end othelin-1(ET-1),nitric oxid e(NO)and the hemorheolog y parameters,including whole blood viscosity,plasma viscosity,erythrocyte ag gregation ind ex(EDI)and p lateletag greg ation rate were detected b efore and atvarious time points after op eration.Echocard iog rap hy and 6-minute walk test(6MWT)were p erformed 3 after months after PCI treatment. Results Baseline characteristics were similar b etween two g roups.There was no statistic d ifference in infarctsize exp ressed as the AUC ofCK-MB and TnIb etween two g roups.Leftventricularend-systolic volume(LVESV),leftventricularejection fraction(LVEF),wall motion score index(WMSI),and 6MWT were significantly hig her in the stud y group than those in control group at 3 months p ostop eratively.The levels of NT-p roBNP,hs-CRP and ET-1 in the stud y g roup were sig nificantly lower than those in the control g roup.Besid es,the NO content in stud y was hig her than that in the controlg roup.The hemorheolog y was sig nificantly imp roved in the stud y g roup. Conclusion CD d oes not red uce the infarct size shortly after emerg ency PCI in p atients with STEMI. However,itcan imp rove card iac function later,which may b e related to the imp rovementofcoronary microcirculation b y red ucing the systemic inflammatory resp onse,ameliorating coronary end othelialfunction and hemorheolog icalp rop erties.The d rug can b eused as ad junctive therap y in the treatmentofmyocard ialinfarction after rep erfusion.

【 Key words】 Acute ST-seg ment elevation myocard ialinfarction Percutaneous coronary intervention Calciumd ob esilate Coronary microcirculation

急性心肌梗死（AMI）是临床常见的急危重症，冠状动脉内斑块破裂基础上继发血栓形成是引起心肌梗死（MI）的主要原因。尽早开通梗死相关血管（IRA），减少MI面积是预防左心室重构、减少患者死亡的关键措施。但是尽管已经开通了梗死相关的心外膜血管，梗死区远端心肌组织中存在白细胞浸润、血管收缩、炎症通路激活、细胞水肿等病理生理改变，引起冠状动脉微循环障碍，导致缺血区血液灌注仍不充分，影响经皮冠状动脉介入治疗（PCI）治疗效果，最终导致MI面积扩大，影响心功能的恢复。

羟苯磺酸钙（calcium dobesilate,CD,商品名：多贝斯）是一种具有改善微循环、抗氧化、改善血液流变学等作用的药物，广泛应用于慢性静脉功能关闭不全、糖尿病视网膜病变等疾病的治疗[1-2]。前期，有文献报道CD用于心脏外科手术前的患者，具有心肌保护效应，用于冠状动脉搭桥患者，具有改善血液流变学的作用[3]，然而，用于PCI术后患者其对心功能的影响未见报道。鉴于此，笔者通过前瞻性临床对比研究，对急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者在急诊PCI术后应用CD，初步了解其对该类患者MI面积、左室早期重构及心功能恢复的影响，并通过冠状动脉微循环途径探讨其可能机制，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 经患者知情同意及医院医学伦理委员会批准，选取浙江医院心血管内科2013年10月至2016年10月实施急诊PCI手术治疗的STEMI患者164例，采用随机数字表法随机分为CD组（研究组）和对照组，均为82例。两组患者性别、年龄等基础资料比较均无统计学差异（详见表1）。

表1 两组患者基础资料比较[例（%）]

1.2 纳入标准 （1）符合2012年全球MI统一定义：①心肌坏死标志物升高大于参考值2倍以上，②心绞痛症状持续时间＞30 mm，③入院后心电图检查至少两个相邻导联ST段抬高＞1 mm、新发左束支传导阻滞；（2）均经急诊冠状动脉造影证实，TIMI血流＜3级，具有明确PCI治疗指征；（3）AMI发生12h以内。

1.3 排除标准 （1）合并严重的肝肾功能肺部疾病、全身感染的患者；（2）对本研究药物过敏者；（3）出现机械并发症；（4）心源性休克患者；（5）急诊PCI术后罪犯血管TIMI血流＜3级者。

1.4 方法 所有患者术前均予阿司匹林肠溶片（德国拜耳医药公司产品）300mg嚼服、硫酸氢氯吡格雷片（法国赛诺菲医药公司产品）600mg口服。静脉注射肝素（上海第一生化药业有限公司产品）100U/kg，每延长1h追加1 000U。采用Philips FD20 DSA机完成急诊冠状动脉造影，IRA行球囊低压预扩张后，置入药物支架（DES），所有患者均在恢复TIMI血流3级后结束手术。术后两组患者均按照《冠心病诊断和治疗指南》要求予以阿司匹林、氯吡格雷、他汀类、ACEI、β受体阻滞剂等药物。研究组在对照组常规治疗的基础上加羟苯磺酸钙胶囊（西安利君制药有限责任公司产品，国药准字：H20000713）500mg/次，3次/d，连续3个月。7d内研究组死亡1例，对照组死亡2例，两组术后均随访3个月。另研究组有5例、对照组有7例因个人原因术后3个月失访，未能完成相应检查。

1.5 观察指标

1.5.1 心肌坏死标志物 分别检测术后72h内多个时间点肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌钙蛋白I（cTNI）水平。

1.5.2 心功能评估 采用Philips IE33，分别测定术前及术后3个月两组左心室舒张末容积（LVEDV）、心室收缩末容积（LVESV）、二尖瓣口舒张早期血流速度（E）、舒张晚期血流速度（A）及二尖瓣环舒张早期峰值血流速度（e’）以计算左室射血分数（LVEF），测定室壁运动计分指数（WMSI）；术后3个月行6min步行试验（6MWT），并用Borg分级评价患者的呼吸困难和全身疲劳情况（Borg scale）。术前及术后1周、4周、3个月检测N端心房利尿肽前体（NT-proBNP）水平。

1.5.3 血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）、内皮素-1（ET-1）和一氧化氮（NO）测定 术前及术后4周抽取肘静脉血，血清hs-CRP采用日立7170S全自动生化分析仪免疫比浊法测定，检测试剂由上海申能德赛公司生产（批号：4661/23475）；ET-1采用酶联免疫吸附测定（ELISA）方法测定，检测试剂由解放军总医院科技开发中心放射免疫研究生产（批号：20090220）；NO采用硝酸还原法检测，试剂由南京聚力公司提供（批号：20030510）。

1.5.4 血液流变学 分别测定术前及术后2、4周两组全血黏度（BV）、血浆黏度（PV）、红细胞变形指数（EDI）和血小板聚集率。

1.6 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件，测得计量资料以表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分数（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组心肌坏死标志物比较 根据入院后72h内心肌坏死标志物变化趋势，通过计算机辅助测定，CKMB曲线下面积研究组较对照组减少约5.0%[（4 823±1 546 ）比（5 076±1 734），P=0.354]，cTNI曲线下面积研究组较对照组减少约4.8%[（4 486±802）比（4 712±1 023 ），P=0.135]（见图1、2）。

图1 两组血清CK-MB水平72h曲线

图2 两组血清TNI水平72h曲线

2.2 心功能评估

2.2.1 两组患者NT-proBNP水平比较见表2。

表2 两组患者NT-proBNP水平比较（ng/L）

由表2可见，术前两组NT-proBNP水平比较，无统计学差异；术后1周、4周、3个月两组NT-proBNP水平比较，均有统计学差异（P＜0.05或0.01）。

2.2.2 两组患者心超检查指标比较 见表3。

由表3可见，术前两组心超LVEDV、LVESV、 LVEF、WMSI比较，均无统计学差异（均P＞0.05）。术后3个月，两组LVEDV比较，无统计学差异（P＞0.05），LVESV、LVEF、WMSI比较，均有统计学差异（P＜0.05或0.01）。

2.2.3 两组患者术后3个月6MWT比较 见表4。

由表4可见，术后3个月6MWT步行距离比较，两组间有统计学差异（P＜0.01）；术后3个Borg scale比较，两组间有统计学差异（P＜0.05）。

2.3 两组hs-CRP、ET-1、NO水平的比较 见表5。

由表5可见，术前两组的血清hs-CRP、ET-1、NO水平比较，均无统计学差异（均P＞0.05）；术后4周两组的血清hs-CRP水平、ET-1水平、NO水平比较，均有统计学差异（均P＜0.01）。

2.4 两组血液流变指标比较 见表6。

表3 两组患者心超检查指标比较

表4 两组患者术后3个月6MWT比较

表5 两组患者hs-CRP、ET-1、NO水平的比较

表6 两组患者血液流变学指标的比较

由表6可见，术前两组的BV、PV、EDI和血小板聚集率比较，均无统计学差异（均P＞0.05）。术后2、4周，两组间BV、PV、红细胞聚集指数、血小板聚集率比较，均存在显著统计学差异（P＜0.05或0.01）。

3 讨论

冠状动脉微循环障碍的存在是AMI患者PCI术后心功能恢复欠佳、预后不良的主要原因之一。其发病机制涉及很多因素，最主要的是炎症激活、内皮损伤以及功能失调导致冠状动脉微血管栓塞。在本研究中由于样本量较小，两组间在MACE事件上无统计学差异。此外，研究组患者心肌损伤标志物曲线下面积较对照组虽然有减少趋势但无统计学差异，可能与急性期两组间PCI效果相似，而CD未术前应用且该药起效较慢有关；也可能与心肌损伤标志物曲线下面积对MI面积判断的灵敏度、特异度不强，不能很好的发现两组之间的差异有关。心肌核素成像检查、MRI检查或许能弥补这个缺陷。而血清hs-CRP、NT-proBNP等生化指标、心超检查及6MWT均发现研究组心功能恢复较好，可能与研究组炎症反应受到抑制、冠状动脉微循环改善有关。

CRP由肝细胞合成，当机体发生急慢性炎症如损伤、感染时，血液中浓度升高，其主要作用是增强巨噬细胞的功能，参与炎症反应。急诊PCI后，MI再灌注区域存在局部急性炎症反应。hs-CRP的浓度与患者病情严重程度相关，可作为临床冠心病病情严重程度的参考指标。越来越多的证据表明，系统性红斑狼疮和风湿性关节炎患者血液中hs-CRP含量较高，同时冠状动脉血流储备（CFR）较低，此类患者发生冠状动脉微血管型心绞痛比例较高[4]。另外有研究表明血液中高水平的hs-CRP与冠状动脉微血管型心绞痛密切相关，提示炎症在介导冠状动脉微循环障碍中具有重要作用。本研究发现，研究组术后4周hs-CRP水平均较对照组有显著下降，由此推测CD具有抑制STEMI区域的局部炎症反应的功能。

ET-1由血管内皮细胞释放并具有强有力血管收缩作用，在冠状动脉系统直径＜100μm的阻力血管对ET-1尤为敏感。与之相对应，内皮依赖的NO具有介导冠状动脉舒张的作用。NO能抑制血管内皮细胞释放ET-1；而持续升高的ET-1能导致内皮系统（包括受体、酶等）分子重塑，增加血管壁氧化应激，通过增加p38MAPK激酶介导的过氧化物和激活ETA受体破坏NO介导的冠状动脉舒张，进而导致冠状动脉功能失调[5]。已有证据表明，升高的ET-1加剧心肌缺血，并预示患者较差的预后。在本研究中，研究组血液中ET-1含量较对照组明显降低；这与之前报道相符，即糖尿病视网膜病变患者经CD治疗后，患者血清ET-1水平也有明显下降[6]。本研究还发现，经CD治疗后，患者血液中NO含量也明显升高；提示CD通过增加NO并同时减少ET-1含量，具有改善血管内皮细胞功能的作用，进而改善了心肌梗死发生后的冠状动脉微循环。

除此之外，AMI患者红细胞携氧能力下降，红细胞高度聚集，同时BV及PV升高，红细胞及血小板的黏附率增加。在外周动脉阻塞性病变中，PV和BV的升高增加了血流的阻力，从而加重组织缺氧。Besirli K等报道CD能改善体外循环下冠状动脉搭桥患者术后的EDI，而PV和BV较对照组没有改变[7]；本研究发现，研究组的BV及PV较对照组有明显下降，EDI则较对照组明显改善。研究结果的差别可能在于冠状动脉搭桥患者经历体外循环所必需的血液破坏，而本研究组的患者没有经历这一过程。BV和PV的下降有利于减小血流的阻力，而EDI的改善有利于红细胞穿过营养血管向组织供氧。这些都有利于改善心肌梗死后冠状动脉的微循环。

综上所述，我们的研究表明，STMI患者行急诊PCI术后应用CD能有效降低全身炎症反应、改善冠状动脉内皮性能和血液流变学性能的作用，最终改善冠状动脉微循环，从而改善PCI术后心功能，值得推广。但是，本研究样本量相对偏少，有待更大样本、前瞻、随机研究加以证实。

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[7]BesirliK,Aydemir B,Arslan C,etal.Calcium d ob esilate may imp rove hemorheolog y in patients und erg oing coronary artery byp ass g rafting[J].Rev Bras Cir Cardiovasc,2012,27(2):260-266. d oi:10.5935/1678-9741.20120057.

Efficacy of calcium dobesilate for patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction after emergency PCI

WANG Jiangting,LIU Xiaowei,CEN Zhenbo,et al.Department of Cardiovascular,Cixi Hospital affiliated to Wenzhou Medical University，Wenzhou 315300,China

2017-02-15）

（本文编辑：沈昱平）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.17.2017-282

浙江省重大科技专项计划项目（2012C13018-1）；浙江省医药卫生科技项目（2015128660）

315300 温州医科大学附属慈溪医院心内科（王江挺、岑镇波）；温州医科大学第一临床医学院（唐礼江，现在浙江医院心内科工作）；浙江医院心内科（刘小伟）

唐礼江，E-mail：taizhoutang@hotmail.com