头孢美唑钠合成工艺

刘丽莉

哈药集团制药总厂 150000

头孢美唑钠合成工艺

刘丽莉

哈药集团制药总厂 150000

头孢美唑钠是第二代的半合成的头霉素类的一种抗菌药物，这种药物与传统的头孢菌素种类是不同的，这种头孢菌素自身的头孢西母核7位α-H已经被甲氧基所取代，在这样的情况下，母核的力立体阻隔就会有着较好的效果，能够使β-内酰胺酶更加的稳定，而且头孢美唑钠在使用的过程中，头孢菌素类和青霉素类会有着更好的耐药性，因为菌株的耐药性更好，会增强抗菌活性。本文就是对头孢美唑钠合成工艺进行分析，为相关的研究提供借鉴。

头孢美唑钠；抗生素；合成工艺

头孢美唑钠的合成工艺在研究的过程中，主要是对头孢美唑钠进行出初的了解，而且头孢美唑钠有着显著的抗药性，也有着毒性低的特点，尤其是在阴性菌和革兰阳性的治疗过程中，有着极其显著的作用，对于溶血性链球菌和大肠杆菌也有着一定的作用，可以体现出良好的抗菌活性。通过与相关的抗菌药物进行对比可以发现，使用甲氧基代替原有的头孢烯母核7位α-H，这样就能够使得母核有着较强的阻碍性作用，也可以有效的保证β-内酰胺酶的稳定性。本文就是对头孢美唑钠的合成工艺进行相应的分析，这样就可以为后期的研究提供一定的帮助。

一、合成方法一

头孢美唑钠的在合成的过程中，最原始的原料就是 7-ACA，详细的结构图如图 1所示。头孢美唑钠在合成的过程中，必须要根据最原始的差异来对原料的引入顺序进行详细的分析，也就是说 7β-氨基酰化、3-取代侧链、的引入时间存在着一定的差异，而且在合成的过程中，比较常见的合成路线主要是有 6种，本文对其中的两种合成路线进行了记录。

图1：头孢美唑钠的结构图

将3-巯基四氮唑杂环，引入7α-甲氧基，最后将7β-氨基酰化。以 7β-氨基-3｛-[（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）硫代]甲基｝-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（化合物1-1）为原料，与3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛得到亚胺化合物（化合物1-2），用PbO2氧化为醌类化合物 7-（3，5-二叔丁基-4-氧代-2，5-环己二烯-1-烯基）甲基亚氨基-3-｛[（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）硫代]甲基｝-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（化合物 1-3），再与甲醇作用引入 7α-甲氧基，用Girard'T试剂（1种酰肼）处理，得到关键的中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3｛-[（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）硫代]甲基｝-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（化合物1-5），与氰甲基硫代乙酰氯（化合物1-9）进行酰化，再以三氟乙酸（TFA）脱去羧酸保护基，得头孢美唑酸，转变为钠盐，即得头孢美唑钠。氰甲基硫代乙酰氯（化合物2-9）可由氯乙腈与巯基乙酸乙酯经烃化、酯水解后与PCl5酰氯化而得到。

二、合成方法二

以 7α-甲氧基-7β-(D-5-氨基-5-羧基戊酰胺)-3-氨基甲酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸（化合物 4-1，头霉素 C）为起始原料，用对甲苯磺酰氯保护游离氨基，得 7α-甲氧基-7β-(D-5-对甲苯磺酰胺基-5-羧基戊酰胺)-3-氨基甲酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸（化合物4-2）；与 1-甲基-1H-四氮唑-5-硫醇反应，得 7α-甲氧基-7β-(D-5-对甲苯磺酰胺基-5-羧基戊酰胺)-3-｛[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫代]甲基｝-3-头孢烯-4-羧酸（化合物 4-3）；再与二苯基重氮甲烷酯化，得 7α-甲氧基-7β-(D-5-对甲苯磺酰胺基-5-羧基戊酰胺)-3-｛[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫代]甲基｝-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（化合物 4-4）；再与氰甲基硫代乙酰氯酰化；最后用三氟乙酸脱去羧基保护基，得头孢美唑酸，转为钠盐，即得头孢美唑钠。

化合物在制备的过程中，使用的主要方法如下：在室温的环境下进行酯化反应，将甲基苯磺酸盐与二苯基重氮甲烷进行相应的反应，从而得到一种化合物，这种化合物就是2-7，之后利用水溶液对于其中的二苯甲基酯进行相应的处理，这样就会得到二氯甲烷溶液，在叠淡化溴的相应反应下就会产生阆中化合物的混合物，将这两种物质进行混合，得到的混合物放到甲醇中，这行就会产生一种化合物2。

三、合成方法三

将7β-氨基酰化并引入7α-甲氧基，最后连接3-四氮唑杂环。将 7β｛-[（氰甲基）硫代]乙酰氨基｝-7α-甲氧基-3-乙酰氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸（化合物3-1）与二苯基重氮甲烷，在羧酸酯酶存在下，3-乙酰氧基被还原；再与氯化亚砜进行醇羟基的氯代，并脱去羧基保护基，得7β｛-[（氰甲基）硫代]乙酰氨基｝-7α-甲氧基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸（化合物3-3）；最后与1-甲基-1H-四氮唑-5-硫醇反应，得7β-[[（氰甲基）硫代]乙酰氨基]-7α-甲氧基-3｛-[（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）硫代]甲基｝-3-头孢烯-4-羧酸（头孢美唑酸），转为钠盐，即得头孢美唑钠。其合成路线三，如图2所示：

图2：头孢美唑钠的合成路线三

四、讨论

在研究的过程中可以发现，头孢美唑钠在合成的过程中，使用的路线存在着显著的差异，但是从本质上来看，都需要经历三大过程，也就是说首先要做到的是7α-甲氧基的引入，之后就会和3-取代侧链进行连接，之后就能够对7β-氨基进行相应的酰化处理，在经过了上述的三大过程就能够获得相关的合成方法，但是由于文章的篇幅有限， 不能够进行详细的论述，仅仅对其中的三种工艺进行了相关的阐述，在有些合成路线中主要使用的是二氧化铂，二氧化铂是比价昂贵的，在反应的过程会发生十分剧烈的反应。使得温度在较短的时间内就能够升高，使得产品的纯度降低，并不符合头孢美唑钠的合成要求。在其他的合成方法中，有些路线使用了羧酸酯酶，这样就能够进行酶催化反应，这种方法的选择性较高，而且酶是不能够轻易的得到的，有着一定的局限性。通过相关的研究，能够取得显著效果的是路线一，路线一在反应的过程中是比较温和的，不会出现剧烈的反应，操作的方式也比较简单，总收率也较高，相关的反应试剂也比较容易得到，在工业的生产中是极为重要的。在我国头孢咪唑钠生产的过程中，将7β-氨基-7α-甲氧基-3｛-（[1-甲基-1H-四氮唑-5-基）硫代]甲基｝-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯（1-5，7-MAC）作为中间体已经成为主要的趋势，在对头孢米唑钠的合成方面，已经作为了一种合成的起始原料，在线路一的条件下对头孢美唑钠进行合成，促进会产业化的发展。

在我国当前的企业中，基本上应用的都是第一种合成线路，但是这并不能停止创新发展的脚步，在今后的生产过程中，我们应该将重点放在对合成工艺的优化方面，这样才能生产出更加廉价、清洁、低碳的头孢美唑钠，这一工艺尚待进一步研究开发。

[1]安静，李雪艳.头孢美唑钠合成方法研究[J].河北科技大学学报，2006，27（4），288-293。

[2]陈桂芹，刘宏滨，王钝.7-a甲氧化合物7-MAC的合成研究[J].黑龙江医药，2006，19（2）：90-92.

R629.5

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1672-5018（2017）01-284-01