三氧化二砷化疗对肝癌患者肝移植术后患者生存期的影响

季峻松， 陈 婷， 王 辉， 王晨怡， 朱心颖， 殷 浩， 傅志仁

(1 上海长征医院闸北分院 肝移植科， 上海 200070； 2 上海长征医院 肝移植科， 上海 200003)

三氧化二砷化疗对肝癌患者肝移植术后患者生存期的影响

季峻松1， 陈 婷1， 王 辉1， 王晨怡1， 朱心颖1， 殷 浩2， 傅志仁2

(1 上海长征医院闸北分院 肝移植科， 上海 200070； 2 上海长征医院 肝移植科， 上海 200003)

目的探讨原发性肝癌肝移植术后给予三氧化二砷预防性化疗延长患者生存期的疗效。方法回顾性分析在长征医院肝移植科2005年1月-2015年12月行肝移植手术患者的临床资料，其中35例患者(对照组)采用表阿霉素D1+5-氟脲嘧啶(D1-5)的方案化疗，35例患者(观察组)采用三氧化二砷(D1-14)的方案化疗。每周期治疗开始及结束时进行血液学检查(包括血常规、肝肾功能、肿瘤指标等)，了解药物副作用；每2周期治疗开始时进行胸部CT、肝脏CT或MRI检查，记录患者肿瘤复发情况、生存状况及死亡时间。计数资料组间比较采用χ2检验，利用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并用 log-rank检验比较2组生存曲线的差异。结果观察组仅有3例患者最后1次化疗后出现ALT一过性升高，积极保肝治疗后好转；30例患者在治疗后期均出现面部、下肢轻度浮肿等水钠滁留症状，利尿治疗及疗程结束后均能自行好转；对照组有24例患者曾有过不同程度的胃纳减少，恶心呕吐等消化道反应，但在化疗结束后均能好转。对照组1年生存率85.7%(30/35)、2年生存率47.4%(18/35)、3年生存率22.9%(8/35)；观察组1年生存率91.4%(32/35)、2年生存率83.9%(26/31)、3年生存率57.1%(12/21)。2组1年生存率比较差异无统计学意义(χ2=2.258，P<0.05)；观察组2、3年生存率明显高于对照组(χ2值分别为7.786、6.720，P值均<0.05)。生存曲线也显示观察组的2、3年生存率明显优于对照组(χ2=6.573，P<0.05)。结论三氧化二砷老药新用，采用现代的、科学的给药方式，对改善肝癌肝移植术后患者生存期有一定的疗效。

砷剂； 肝肿瘤； 肝移植； 预后

原发性肝癌是世界上第5大最常见的恶性肿瘤，是第3位的肿瘤相关致死因素，每年导致超过100万患者死亡[1-2]。而我国更是原发性肝癌的高发区。肝移植经过10余年的迅猛发展，取得了长足的进步[3]，目前被认为是治疗原发性肝癌的有效手段[4]。欧美国家肝癌患者进行肝移植手术的比例为25%～35%[5]，而在中国这个比例高达48.2%[6]。但肝癌肝移植术后仍有较高的复发率，即使是符合米兰标准的术后肿瘤复发率也有10%～20%。因此术后肿瘤复发是影响肝癌肝移植受者术后远期生存的关键性问题，也引起越来越多学者的关注，移植术后尽早采取辅助性的化疗，以清除体内残存的肿瘤细胞，进一步防治肿瘤复发，目前已得到共识。本研究通过对原发性肝癌肝移植患者2种术后预防性化疗方案的分析比较，以探讨三氧化二砷(ATO)的化疗效果。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取上海长征医院肝移植科2005年1月-2015年12月行肝移植手术的患者，纳入标准：(1)术后组织学、细胞学诊断为原发性肝癌，或者符合《原发性肝癌诊断标准》[7]；(2)手术前符合《肝癌肝移植适应证的选择：上海复旦标准》[8]：①单个肿瘤直径≤9 cm或多发肿瘤≤3个，且最大肿瘤直径≤5 cm，全部肿瘤直径总和≤9 cm；②无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移；(3)术后1～3个月内开始按疗程化疗。

1.2 分组方法 选取2010年前使用表阿霉素(EPI)40 mg/d联合D1+5氟尿嘧啶(5-FU) 250 mg/d(D1-5)方案，每4周1疗程，共计6次方案化疗的患者35例为对照组；选取2010年后使用ATO 10 mg/d(D1-14)方案，每4周1疗程，共计4～6次方案化疗的患者35例为观察组(实际为37例，剔除自动退出及非肿瘤因素意外死亡患者各1例)。

1.3 观察指标 每周期治疗开始及结束时行血液学检查(包括血常规、肝肾功能、肿瘤指标等)，了解药物副作用；每2周期治疗开始时行胸部CT、肝脏CT或MRI检查，记录患者肿瘤复发情况、生存状况及死亡时间。

1.4 统计学方法 应用SPSS22.0软件进行统计学分析，计数资料组间比较采用χ2检验，利用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并用 log-rank检验比较2组生存曲线的差异。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 观察组35例中男32例，女3例，年龄30～64岁，平均(47.31±9.68)岁；AJCC肿瘤分期: Ⅱ期15例，Ⅲ期20例；卡氏评分为(67.71±7.31)分。对照组35例中男32例，女3例，年龄25～66岁，平均(48.97±8.54)岁，AJCC肿瘤分期: Ⅱ期13例，Ⅲ期22例；卡氏评分为(68.00±7.19)分。上述指标在2组间差异均无统计学意义(P值均>0.05)。

2.2 治疗情况 2组无患者因为药物副作用延迟、减量或停止治疗疗程。观察组仅有3例患者最后1次化疗后出现ALT一过性升高(<2倍正常值上限)，积极保肝治疗后好转；30例患者在治疗后期均出现面部、下肢轻度浮肿等水钠滁留症状，利尿治疗及疗程结束后均能自行好转，不影响治疗疗程；2例患者无明显副反应。对照组有24例患者曾有过不同程度的胃纳减少、恶心呕吐等消化道反应，但在化疗结束后均能好转，不影响下次治疗，其余患者无明显副反应发生。

2.3 2组生存率比较 对照组1、2、3年生存率分别为85.7%(30/35)、51.4%(18/35)、22.9%(8/35)；观察组1、2、3年生存率分别为91.4%(32/35)、83.9%(26/31)、57.1%(12/21)。2组1年生存率比较差异无统计学意义(χ2=2.258，P=0.450)；观察组2、3年生存率明显高于对照组(χ2值分别为7.786、6.720，P值分别为0.005和0.010)。生存曲线也显示观察组的2、3年生存率明显优于对照组(χ2=6.573，P=0.010)(图1)。

图1 2组生存曲线的比较

3 讨论

由于移植术后所必须的抗排异治疗，应用免疫抑制剂之后降低了机体免疫力，为肿瘤复发几率增加的关键因素。近年来根据免疫抑制剂的浓度再结合CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞以及三磷酸腺苷的检测，评估免疫功能并调整药物的剂量，对患者免疫状态的改善起到了积极的作用。另外，由于钙调磷酸酶抑制剂他克莫司及环孢霉素可能促进肿瘤生长及术后复发[9]，三烯大环内酯类免疫抑制剂西罗莫司的应用，对延迟肿瘤复发及提高生存率也起到了积极的作用[10]；除了对于免疫制剂选择、浓度控制，合理的锻炼、愉悦的心情也使机体达到最佳的免疫状态，对于预防肿瘤复发也有极大的作用。

也有研究[11]认为，肝移植术后肿瘤复发的主要因素是肝细胞癌的微小转移, 包括术前已经存在，但无法检查到的肝外肿瘤的微小转移灶，以及在手术过程中，挤压、搬动肝脏，术中血管吻合、肿瘤破裂造成肿瘤细胞随血液传播引起的种植或远处转移，临床上虽然引进PET-CT等高端设备，筛除不适合手术的患者，并不断改进手术方式，避免肿瘤受压破裂，减少术中出血，无血肝移植的比例也逐年增加，但是对于不符合米兰标准的患者，仍建议在术后尽早采取辅助性的化疗，以清除体内残存的肿瘤细胞，进一步防治肿瘤复发。既往肝癌治疗中, 常用阿霉素(ADM)类药物，临床常将5-FU、奥沙利铂(OXA)或丝裂霉素(MMC)等药物与之联用，可将治疗有效率增加到20%～35%。肝癌肝移植术后的辅助化疗中, 又以ADM+5-FU和ADM+OXA+5-FU 最常用，2010年以前本科室基本采用D1-5的方案化疗。近年有诸如索拉非尼(多吉美)等新药推出，但价格昂贵，使用机会少。

ATO是中药砒霜的主要有效成分，由于中国医者采用了现代的、科学的给药方式，创造性地将ATO应用于治疗血液系统恶性肿瘤，并获得突破，取得巨大成就。众多学者围绕其抗癌机制进行了大量的研究，主要有以下几方面：(1)ATO通过上调PTEN表达，使细胞停滞于G1/S、 G2/M期，抑制肝癌细胞增殖[12]，ATO还能通过抑制肝癌细胞端粒酶的表达活性[13]，来抑制肿瘤细胞增殖；(2)ATO主要通过活性氧和氧化应激诱导肝癌细胞的凋亡，发挥抗癌作用[14]，也可以通过上调凋亡促进基因 BAX, 下调凋亡抑制基因 BCL-2, 调节BCL-2/BAX的比值加速肿瘤细胞凋亡[15]，从而起到抗肿瘤作用；(3)ATO是通过下调血管内皮生长因子表达和破坏内皮细胞，来控制肿瘤血管形成，从而抑制肿瘤增殖[16-17]；(4)ATO具有抑制肝脏肿瘤复发、转移的作用，可能是通过阻断核因子-κB的活性[18]，下调CD147和基质金属蛋白酶-2的表达[19]以及阻断肝癌细胞上皮间充质转化[20]等机制实现。国内外临床实践证实，ATO在治疗白血病过程中是相对安全而有效的药物。而在治疗肝脏肿瘤的实践中效果也十分令人满意。

较多肝癌肝移植患者发现肿瘤转移均在术后半年至1年，以肝脏、肺部、骨骼的转移最为常见，腹部淋巴结及肾上腺的转移次之，且有极大数量均为多部位同时转移，伽玛刀、射频消融等点对点的治疗措施无法顾及所有病灶，而且病情进展都比较迅速，治疗效果较差。对高危患者进行有效的术后辅助治疗，给予提前干预，在出现复发及转移后，加强对复发、转移肿瘤的重视将进一步提高肝移植治疗肝癌的疗效[21-22]。ATO作为全身性的化疗方案，可以兼顾多个部位，在临床开始用于肝癌并取得良好效果以后，本科室也将其用于肝癌肝移植术后的抗肿瘤治疗，取得了较好的疗效。

本研究显示ATO静滴化疗，安全稳定，较既往常规化疗方案对肝癌肝移植术后生存期的延长具有明显的积极作用，为肝癌肝移植的患者带来一种更有效的治疗选择；与各类昂贵的进口化疗药物相比，ATO治疗费用较低，广大患者均能接受，可以有效减轻家庭、社会负担，具有良好的社会效益。目前也有较多研究[23-25]探讨ATO联合其他化疗药或中药(如白藜芦醇、艾迪等)治疗肝癌，报道显示联合用药比单用化疗药具有减毒增效的效果，可明显抑制肿瘤进展，延长生存率，而且药物的不良反应小，患者基本均可耐受。由于ATO对肝癌的治疗效果明确，或许联合用药将是以后的研究热点[26]。

本研究病例数较少，另外由于采取既往对照，随着近年肝移植技术不断的提高，术后康复经验不断的积累，对于患者术后使用普乐可复等免疫抑制剂浓度要求明显降低，这影响了患者的免疫功能，可能对减少肿瘤复发起到了重要作用，延长了生存期。这两点均可能导致研究结果的偏差。未来需通过多中心大样本的前瞻性研究来进一步证实。

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引证本文：JI JS, CHEN T, WANG H, et al. Effect of arsenic trioxide chemotherapy on survival time in liver cancer patients undergoing liver transplantation[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1745-1748. (in Chinese) 季峻松， 陈婷， 王辉， 等. 三氧化二砷化疗对肝癌肝移植术后患者生存期的影响[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(9): 1745-1748.

(本文编辑：王 莹)

Effectofarsenictrioxidechemotherapyonsurvivaltimeinlivercancerpatientsundergoinglivertransplantation

JIJunsong,CHENTing,WANGHui,etal.

(DepartmentofLiverTransplantation,ZhabeiBranchofChangzhengHospital,Shanghai200070,China)

ObjectiveTo investigate whether arsenic trioxide preventive chemotherapy can prolong the survival time of patients with primary liver cancer undergoing liver transplantation.MethodsA retrospective analysis was performed for the clinical data of the patients who underwent liver transplantation in Department of Liver Transplantation in Changzheng Hospital from January to December, 2015, and among these patients, 35(observation group)

the chemotherapeutic regimen of epirubicin D1+5-fluorouracil (D1-5) and 35(control group) received the chemotherapeutic regimen of arsenic trioxide (D1-14). Hematological examinations were performed at the beginning and ending of each cycle of treatment, including routine blood test, hepatic and renal function, and tumor markers, and drug side-effects were observed. Chest CT, liver CT, or MRI was performed at the beginning of every two cycles to record tumor recurrence, survival, and death time. The chi-square test was used for comparison of categorical data between groups, the Kaplan-Meier method was used to plot survival curves, and the log-rank test was used to compare survival curves between groups.ResultsIn the observation group, 3 patients experienced a transient increase in alanine aminotransferase after the last chemotherapy; 30 patients experienced the symptoms of water-sodium retention including mild edema in the face and lower limbs in the late stage of treatment, which were improved after diuretic treatment or at the end of treatment. In the control group, 24 patients experienced varying degrees of gastrointestinal reactions such as poor appetite, nausea, and vomiting, which were improved at the end of chemotherapy. The control group had a 1-year survival rate of 85.7% (30/35), a 2-year survival rate of 47.4% (18/35), and a 3-year survival rate of 22.9% (8/35), and the observation group had a 1-year survival rate of 91.4% (32/35), a 2-year survival rate of 83.9% (26/31), and a 3-year survival rate of 57.1% (12/21). There was no significant difference in 1-year survival rate between the two groups (χ2=2.258,P<0.05), and the observation group had significantly higher 2- and 3-year survival rates than the control group (χ2=7.786 and 6.720, bothP<0.05). Survival curves also showed that the observation group had significantly higher 2- and 3-year survival rates than the control group (χ2=6.573,P<0.05).ConclusionArsenic trioxide has been used for a long time, and with modern and scientific administration, it can improve the survival time of patients with liver cancer undergoing liver transplantation.

arsenicals; liver neoplasms; liver transplantation; prognosis

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.023

2017-03-06；

2017-05-02。

上海市闸北区科研课题(青年2013QN03)

季峻松(1981-)，男，主治医师，主要从事肝胆外科疾病的研究。

R735.7

：A

：1001-5256(2017)09-1745-04