2-氯-3-甲酰基喹啉的合成工艺优化

袁 琳，关 悦

(吉林省药物研究院 药物合成室，吉林 长春 130061)

2-氯-3-甲酰基喹啉的合成工艺优化

袁 琳，关 悦

(吉林省药物研究院 药物合成室，吉林 长春 130061)

采用Vilsmeier反应合成2-氯-3-甲酰基喹啉。重点考察了投料比、反应温度、反应时间等影响因素。实验结果表明：n(乙酰苯胺)∶n(DMF)∶n(POCl3)=1∶2.5∶7；0～5℃下制备VR试剂;75～80℃加热反应16～17 h，2-氯-3-甲酰基喹啉收率达到78.08%。该方法操作简单、原料及试剂来源方便、价格便宜、目标产物收率较高，适合工业化生产。

2-氯-3-甲酰基喹啉；合成；Vilsmeier反应；优化

多芳胺取代芳香醛是合成有机电致发光材料[1]、照片底片光感受器材料[2-3]和传输载体材料[4]等重要材料的中间体。2-氯-3-甲酰基喹啉就是其中一种比较重要的中间体，该化合物利用Vilsmeier反应[1]来实现，本文以投料配比、反应温度、反应时间等方面作为考察因素，对该化合物的合成工艺进行优化，不但提高了产率、并使之更易于大规模的化工生产。合成路线[5]如下：

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

FA型电子分析天平；SHZ-D(III)型循环水式真空泵；85-1A磁力搅拌器。

DMF的预处理(500 mL DMF倒入到三口烧瓶中，N2保护下加入约2 g的CaH2， 常温搅拌12 h，然后快速过滤。滤出液在N2保护下减压蒸馏，收集76～78℃的馏分。得到的溶液装在盛有已经活化的4A分子筛的棕色试剂瓶中。POCl3的预处理(常温蒸馏POCl3，收集104～105℃的馏分。得到的液体装在盛有已经活化的4A分子筛的棕色试剂瓶中)。

1.2 合成方法

N2保护下把3.20mL DMF加到事先干燥的三口烧瓶中，冰水浴冷却，当溶液温度达到0℃时，滴加10.7mL的三氯氧磷。滴完室温搅拌10min。然后分批加入2.25 g乙酰苯胺，加毕，室温搅拌5min，油浴75℃下加热反应16h。反应完成，把降至室温的溶液慢慢加到冰水中，在温度不超过10℃的情况下搅拌30min。这时得到黄色沉淀，抽滤得固体，干燥。乙酸乙酯进行重结晶，得到黄色针状晶体2.49 g，产率：78.08%。2-氯-3-甲酰基喹啉的熔点：150～151℃(文献值[1]：148～149℃)。6-甲基-2-氯-3-甲酰基喹啉的熔点：126～127℃，产率：72.03%(文献值[1]：124～125℃)。6-甲氧基-2-氯-3-甲酰基喹啉的熔点：144～145℃，产率：68.21%(文献值[1]：145.5～146.5℃)。

2 结果与讨论

参考大量文献，经预实验，发现生成VR试剂过程是该反应的关键步骤，水解反应对收率影响较小。因此选择影响生成VR试剂过程较显著的3个因素，即投料配比(即乙酰苯胺、DMF与POCl3物质的量比)、反应温度和反应时间。

2.1 投料配比对反应的影响

由反应机理可以看出，第一步乙酰苯胺氯化得到化合物a和第二步酸性环境下生成异构体b，都需要三氯氧磷的参与。得到的化合物b要经过2步Vilsmeier反应才能得到最终产物喹啉醛。由此我们设计实验，在75℃下，取1 mol乙酰苯胺，3 mol DMF，调整三氯氧磷的用量进行反应，详见表1。

表1 POCl3的用量与产物产率的关系实验数据

通过表1得到如下结论：

随着POCl3量的增加，喹啉醛的产率逐渐提高，POCl3为7 mol时产率达到最高，然后又逐渐降低。

1 mol的乙酰苯胺经过2步Vilsmeier反应需要2 mol的DMF，而且第一步还需要催化剂量的DMF，所以DMF的用量大于2mol就可以。由于反应溶液的POCl3用量很多，固体物质在反应体系中能很好的溶解并充分的反应，所以不必加入过多的DMF。通过实验证明，DMF的用量为2.5 mol时产率最高。

综上所述，POCl3、DMF的用量直接影响着产物的产率。通过多次实验在75℃下反应，n(乙酰苯胺)∶n(DMF)∶n(POCl3)=1∶2.5∶7时产率最高。

2.2 反应温度对反应的影响

2-氯-3-甲酰基喹啉的通过二步合成：第一步是VR试剂的制备，实验过程中，温度太低(如-5℃)的话，POCl3作用于DMF形成Vilsmeier配位化合物的速度较慢,难以形成足够浓度的亲电试剂进行下一步的亲电反应，收率低。并且温度太低时生成物(VR试剂)将凝成固体无法继续反应。但反应温度也不宜太高，以不超过5℃为佳。POCl3滴加完毕后，自然升温至室温，保持10 min。

第二步是VR试剂作为亲电试剂去进攻中间体b，这时适当地提高温度有利于反应的进行。但是温度太高(如100℃)时，会有副产物出现。通过实验证明，第二步的温度为75～80℃为宜，并且产率最高。

2.3 反应时间对反应的影响

第一步VR试剂的制备，以POCl3的滴速决定这一段的反应时间，一秒钟内滴2滴POCl3为宜。

第二步 2-氯喹啉-3-甲醛的生成，时间长有利于反应的充分反应，完全转化为产物。但是随着时间的提高，相应的副产物也随之出现。为了找到适当的反应时间，我们进行了一系列的反应。以1mol乙酰苯胺，2.5 mol DMF，7 mol POCl3在不同温度下进行反应。如表2所示。

当POCl3滴加完毕后，加入乙酰苯胺固体，体系迅速升温，搅拌30min后，TLC监测发现已经没有乙酰苯胺点。加热反应，随着反应时间的增加有产物点的生成。当反应加热16 h后，产物点最大。继续反应，产物点不变，但是加热18h以后出现了副产物点，产物的产率降低。

表2 反应时间对产率的影响

综上所述，在75℃下加热反应16～17 h能得到很好的产率。

2.4 水解时间对反应的影响

将1 mol乙酰苯胺，2.5mol DMF，7mol POCl3在75℃加热反应16.5 h后的溶液分三等份进行水解反应。改变水解时间，考察水解时间对反应的影响，结构见表3。

表3 水解时间对反应的影响

由表3可见，水解反应的时间对反应的影响不大，在0.5～4 h产物的收率最大只差3%，完全属于试验的误差范围，因此时间可选择在0.5 h即可。

3 结论

通过上面的大量实验证明，得到了合成2-氯喹啉-3-甲醛的最佳方法，收率为78%：

(1)在0～5℃下制备VR试剂；

(2)投料配比按照n(乙酰苯胺)∶n(DMF)∶n(POCl3)=1∶2.5∶7；

(3)在75～80℃加热反应16～17 h；

(4)水解时间为0.5 h。

[1] Kido J.Organic electroluminescent device:JP,11292829[P].1999-10-26.

[2] Ishio K.Electrophotographic photoreceptor:JP,09138512[P].1997-05-27.

[3] Hanatani Y,Iwasski H.Benzidine derivative and photosensitive material using said derivate:EP,0506492[P].1992-09-30.

[4] Hayata H,Hirose H. Electrophotographic sensitive body:JP,06110248[P].1994-01-21.

[5] 葛裕华,吴亚明,薛忠俊. 3-醛基吲哚-7-甲酸的合成[J].化学试剂,2006,28(3):181-182.

(本文文献格式：袁 琳，关 悦.2-氯-3-甲酰基喹啉的合成工艺优化[J].山东化工,2017,46(5):29-30.)

Optimization of Synthetic Technological Conditions for 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde

YuanLin,GuanYue

(Laboratory of Drug Synthesis Jilin Institute of Materia Medica,Changchun 130061,China)

2-chloroquinoline-3-carbaldehyde was synthesized by Vilsmeier reaction. The materials ratio,reaction temperature,reaction time were inspected. The results of test show that: n(acetyl aniline)∶n(DMF)∶n(POCl3)=1∶2.5∶7; VR reagent prepared at 0～5℃; 75～80℃ heating reaction 16～17 h.The yield of 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde was 78.08%. The method has the advantages of simple operation,convenient source of raw materials and reagents,cost-effective and the high yield,which is suitable for industrialized production.

2-chloroquinoline-3-carbaldehyde;synthesis;vilsmeier reaction;optimization

2017-02-07

袁 琳(1982—)，女，吉林长春人，助理研究员，主要从事药物合成研究。

TQ253.23

A

1008-021X(2017)05-0029-02