不同作用机制药物对功能性消化不良疗效特点的对照研究*

张旭栋 范一宏 沈佳佳 何尧儿 陈 芳 马海波 吕 宾 孟立娜浙江中医药大学附属第一医院消化科(310006)

不同作用机制药物对功能性消化不良疗效特点的对照研究*

张旭栋#范一宏&沈佳佳 何尧儿 陈 芳 马海波 吕 宾 孟立娜
浙江中医药大学附属第一医院消化科(310006)

背景：米曲菌胰酶片是含米曲菌霉提取物和胰酶的双层包衣复合消化酶制剂，临床上广泛用于治疗功能性消化不良(FD)，但目前尚缺乏其与其他FD治疗药物如促动力药、质子泵抑制剂(PPI)临床疗效的随机对照研究。目的：比较米曲菌胰酶片、多潘立酮片、埃索美拉唑镁肠溶片三种不同作用机制药物对中国人群FD的疗效和安全性。方法：浙江中医药大学附属第一医院2015年11月—2016年6月门诊FD患者82例纳入研究，入选者符合罗马Ⅲ标准且幽门螺杆菌感染阴性。患者随机分为3组，分别接受米曲菌胰酶片(A组)、多潘立酮片(B组)和埃索美拉唑镁肠溶片(C组)治疗，疗程4周，观察消化不良症状改善和不良反应发生情况。结果：经4周治疗后，A、B、C组FD症状改善的总有效率分别为 93.1%、88.9%和69.2%，3组间总体差异有统计学意义(P<0.05)。多潘立酮片改善餐后饱胀和早饱感症状最有效；埃索美拉唑镁肠溶片对上腹痛、上腹灼烧感和嗳气反酸症状敏感性高；米曲菌胰酶片对各项症状的改善作用均介于多潘立酮片与埃索美拉唑镁肠溶片之间。治疗过程中无患者出现不良反应。结论：消化酶、促动力药和PPI对于FD的治疗各有其敏感症状和最佳适应证，消化酶制剂米曲菌胰酶片总体疗效最佳。

功能性消化不良； 消化酶； 米曲菌胰酶片； 多潘立酮； 质子泵抑制剂； 随机对照试验

功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)是指一种或多种起源于胃十二指肠区域的消化不良症状，且缺乏能解释这些症状的任何器质性、系统性或代谢性疾病，属于功能性胃肠病(FGIDs)范畴。FD的病因和发病机制至今仍不清楚，大量研究提示其症状发生可能与多种因素有关，一般认为胃十二指肠运动功能紊乱和内脏高敏感是FD的主要病理生理学基础，部分患者的症状可能与胃酸、幽门螺杆菌(Hp)感染有关[1-2]。FD临床治疗的主要目的是减轻或缓解疾病症状，针对其可能的发病机制，目前常用的药物有促动力药、抑酸药、消化酶制剂等。米曲菌胰酶片是含米曲菌霉提取物和胰酶的口服双层包衣复合消化酶制剂，适用于各种原因引起的消化不良，临床上广泛用于治疗FD。一项关于米曲菌胰酶片治疗消化不良症状的多中心、随机、安慰剂交叉对照临床试验显示，其总有效率显著优于安慰剂(89.6%对21.7%,P<0.01)[3]，但目前尚缺乏米曲菌胰酶片与其他FD治疗药物如促动力药、质子泵抑制剂(PPI)临床疗效的随机对照研究。本研究通过比较米曲菌胰酶片、促动力药多潘立酮片、PPI埃索美拉唑镁肠溶片治疗中国人群FD的疗效和安全性，旨在明确不同作用机制药物的最佳适应证。

对象与方法

一、研究对象

浙江中医药大学附属第一医院2015年11月—2016年6月门诊FD患者82例纳入研究。入选者符合罗马Ⅲ FD诊断标准[4]：必须符合①以下一项或多项：a. 餐后饱胀不适，b. 早饱感，c. 上腹痛，d. 上腹烧灼感；②没有可解释上述症状的器质性疾病的证据。诊断前症状出现至少6个月，近3个月符合上述标准。合并Hp感染、糖尿病、结缔组织疾病、精神疾病以及有腹部手术史的患者予以剔除。

二、分组和治疗方案

82例FD患者随机分为3组，分别接受米曲菌胰酶片(A组)、多潘立酮片(B组)和埃索美拉唑镁肠溶片(C组)治疗。A组服用米曲菌胰酶片(商品名：慷彼申，每片含胰酶220 mg、米曲菌霉提取物24 mg，NORDMARK ARZNEIMITTEL GmbH & Co. KG)1片/次，每日3次，餐中服用；B组服用多潘立酮片(商品名：吗丁啉，10 mg/片，西安杨森制药有限公司)1片/次，每日3次，餐后服用；C组服用埃索美拉唑镁肠溶片(商品名：耐信，20 mg/片，阿斯利康制药有限公司)1片/次，每日1次，餐前服用。各组疗程均为4周，治疗期间停服一切可能影响疗效观察的药物。

三、疗效评价

于试验流程的第1 d、第28 d评估患者的消化不良症状，包括餐后饱胀、早饱感、上腹痛、上腹烧灼感和嗳气反酸。症状严重程度计分标准：0分，无症状；1分，经提醒方能回忆起有症状出现；2分，有症状主诉，但不影响日常生活；3分，症状影响日常生活。总分为5项症状评分之和。

症状积分改善百分率=(治疗前症状积分-治疗后症状积分)/治疗前症状积分×100%，75%～100%(含75%)为有效，50%～75%(含50%)为改善，<50%为无效。总有效率=(有效+改善)/总例数×100%。

四、安全性评价

安全性参数设定为研究过程中出现不良反应。不良反应症状按轻、中、重三个等级，以及与研究药物可能有关、可能无关、肯定有关、肯定无关记录。

五、统计学分析

结 果

一、一般资料

82例FD患者中有餐后饱胀、早饱感、上腹痛、上腹烧灼感、嗳气反酸症状者的例数分别为62、35、46、44和44例。A、B、C组患者例数分别为29、27和26例。A组男性12例，女性17例，年龄23～75岁，平均(51.87±12.97)岁；B组男性12例，女性15例，年龄22～70岁，平均(48.48±12.43)岁；C组男性13例，女性13例，年龄21～70岁，平均(48.58±13.96)岁。三组间性别构成、年龄等人口学资料差异无统计学意义(P>0.05)。

二、3种药物对各项消化不良症状的临床疗效比较

经4周治疗后，3种药物对各项消化不良症状的有效、改善、无效例数和总有效率见表1～5。A、B、C组各项症状改善总有效率分别为：餐后饱胀：88.0%、88.9%和52.6%；早饱感：83.3%、88.9%和42.9%；上腹痛：62.5%、53.3%和93.3%；上腹烧灼感：62.5%、53.8%和93.3%；嗳气反酸：66.7%、50.0%和92.3%。各项症状3组间总体差异均有统计学意义(P<0.05)。根据上述结果，米曲菌胰酶片和多潘立酮片改善餐后饱胀、早饱感症状的疗效优于埃索美拉唑镁肠溶片；埃索美拉唑镁肠溶片对于改善上腹痛、上腹烧灼感、嗳气反酸症状较米曲菌胰酶片和多潘立酮片更具优势；米曲菌胰酶片对餐后饱胀和早饱感症状的疗效与多潘立酮片相近，对上腹痛、上腹烧灼感、嗳气反酸症状的疗效虽低于埃索美拉唑镁肠溶片，但高于多潘立酮片。

进一步横向比较3种药物对各项消化不良症状的疗效，发现多潘立酮片对餐后饱胀和早饱感症状敏感性高，总有效率均接近90%，对上腹痛、上腹烧灼感和嗳气反酸症状敏感性较低，总有效率仅约50%；埃索美拉唑镁肠溶片对上腹痛、上腹烧灼感和嗳气反酸症状敏感性高，总有效率均在90%以上，对餐后饱胀和早饱感症状敏感性较低，总有效率在50%左右；米曲菌胰酶片对各项症状的敏感性均介于多潘立酮片与埃索美拉唑镁肠溶片之间，对餐后饱胀和早饱感症状的敏感性较理想，总有效率在85%左右(表6)。

表1 3种药物改善餐后饱胀症状临床疗效比较

表2 3种药物改善早饱感症状临床疗效比较

表3 3种药物改善上腹痛症状临床疗效比较

表4 3种药物改善上腹烧灼感症状临床疗效比较

表5 3种药物改善嗳气反酸症状临床疗效比较

表6 3种药物对各项消化不良症状的总有效率比较

三、3种药物总有效率比较

A、B、C组药物改善FD症状的总有效率分别为 93.1%、88.9%和69.2%，3组间总体差异有统计学意义(P<0.05)(表7)。

表7 3种药物治疗FD总体临床疗效比较

四、3种药物安全性比较

A、B、C组患者均完成整个治疗和随访过程，无患者出现不良反应。

讨 论

据报道，一般人群中约1/3受到消化不良症状的困扰，以消化不良症状为主诉或伴随症状就诊者超 过消化内科门诊量的75%[5]，其中FD约占20%～40%。消化不良症状不仅影响患者的日常生活，而且造成相对较高的医疗费用和卫生资源消耗，已成为现代社会中一个重要的公共卫生问题。

尽管现代医学已对FD进行了大量的研究工作，然而对其认知和理解仍十分有限，尽管一些国家制订、发布了FD相关共识和指南[1，6]，但至今未能建立起一个标准的治疗策略。目前认为FD的病因和发病机制与多种因素有关，2015年中华医学会消化病学分会发布的《中国功能性消化不良专家共识意见》指出，这些因素包括以胃排空延迟和胃容受性舒张功能下降为主要表现的胃十二指肠运动功能紊乱、内脏高敏感、胃酸、Hp感染、精神心理因素以及遗传、饮食、生活方式等[1]。由于FD发病相关因素的多样性和不确定性，现代医学对FD的治疗主要遵循综合治疗和个体化治疗原则，一般治疗包括少食多餐、养成良好的饮食习惯、适度锻炼等，药物治疗主要有促动力药、抑酸药、消化酶、抗焦虑抑郁药、中医药以及根除Hp治疗。我国FD专家共识意见推荐，抑酸药如PPI、H2受体拮抗剂(H2RA)可作为FD尤其是其上腹痛综合征(EPS)亚型的经验治疗，而促动力药是餐后不适综合征(PDS)亚型的首选经验治疗，消化酶制剂则可作为FD的辅助治疗[1]。

本研究目的在于观察不同作用机制药物治疗FD的疗效和安全性。研究纳入符合罗马Ⅲ标准的非Hp感染FD患者，分别予消化酶制剂(米曲菌胰酶片)、促动力药(多潘立酮片)和PPI(埃索美拉唑镁肠溶片)治疗，结果显示多潘立酮片和米曲菌胰酶片对FD症状有较好的疗效，米曲菌胰酶片总有效率最高，达到90%以上，埃索美拉唑镁肠溶片总有效率相对较低，仅约70%。考虑消化酶制剂的良好疗效可能与消化酶存在并作用于整个消化道有关。人体摄入的淀粉、脂肪、蛋白质须经消化酶加工才能转化为可被肠道吸收的小分子物质，因此消化酶分泌减少或活性降低是消化不良症状产生的重要环节[7]。既往多项临床研究证明消化酶制剂对FD有较好的疗效[3,8]，本研究结果也证实了这一点。

本研究发现促动力药多潘立酮片对餐后饱胀和早饱感两大症状的改善作用最明显，优于消化酶和PPI。多潘立酮是一种外周性多巴胺受体拮抗剂，可直接作用于胃肠壁，通过阻断多巴胺D2受体促进上消化道蠕动，恢复其张力，促进胃排空，增加胃窦和十二指肠运动，协调幽门收缩，同时增强食管蠕动和下食管括约肌张力，从而改善上消化道动力障碍，缓解餐后饱胀不适、早饱感、恶心呕吐、嗳气等症状。结合本研究结果，多潘立酮片的适应证为罗马Ⅲ标准中FD的PDS亚型，与我国FD专家共识意见中的推荐一致。

PPI、H2RA一直以来都是所谓的非溃疡性消化不良的主要治疗药物，与安慰剂相比疗效显著[9]。日本一项多中心随机双盲交叉对照研究[10]发现，健康人空腹胃内注入稀盐酸可引发显著的动力障碍样消化不良症状，提示胃酸确实与消化不良症状的发生有关。另有文献报道十二指肠酸化可使健康个体对胃扩张的敏感性增高，引发或加重饱胀、恶心、上腹烧灼感、上腹痛等消化不良症状[11]。上述结果提示，胃十二指肠对胃酸等化学性刺激高敏感可能是产生消化不良症状的机制之一，从另一个角度解释了抑酸药对FD的疗效。本研究结果显示，以PPI埃索美拉唑镁肠溶片治疗FD，敏感症状为上腹痛、上腹烧灼感和嗳气反酸，疗效明显优于消化酶和促动力药，表明PPI适用于罗马Ⅲ标准中FD的EPS亚型。但本研究结果显示PPI对餐后饱胀、早饱感症状疗效相对较低，既往研究亦发现PPI对以胃肠动力障碍为主的FD患者疗效不佳[2]。因此在临床实践中，根据罗马Ⅲ标准对FD患者进行分型以选择合适的治疗药物至关重要。

本研究结果显示，与促动力药和PPI相比，消化酶制剂米曲菌胰酶片改善FD症状的临床疗效最为全面，对餐后饱胀、早饱感症状总有效率在85%左右，对上腹痛、上腹烧灼感、嗳气反酸症状总有效率亦均在60%以上，优于多潘立酮片。推测米曲菌胰酶片对FD症状的改善作用较为全面可能与其药物成分和特殊制作工艺有关。本研究所用米曲菌胰酶片制剂为含有标准植物性酶和胰酶的双层包衣片剂，其外层胃溶衣在胃内溶解后迅速(15 min内)释放出活性较强的植物性酶——米曲菌酶，可有效分解蛋白质、淀粉和纤维素，改善早饱、嗳气反酸、上腹痛等上消化道症状，而其内层肠溶衣则能对核心酶——胰酶起较好的保护作用，使其免受胃液破坏而在肠道内释放，对食物充分发挥酶解作用，改善腹胀、腹泻等肠源性症状[3,7]。因此，胃源性、肠源性、胰源性FD均可将米曲菌胰酶片作为辅助治疗的选择。

综上所述，本研究结果显示消化酶、促动力药和PPI对于FD的治疗各有其敏感症状和最佳适应证，其中消化酶制剂米曲菌胰酶片总体疗效最佳，可缓解各种原因引起的消化不良症状，同时其对淀粉和蛋白质的促消化作用可明显改善患者营养状况，值得在临床上推广应用。2007年和2015年版我国FD专家共识均推荐消化酶可用于FD的辅助治疗[1,12]。口服补充消化酶是目前FD治疗中最接近生理学途径的方法，多项临床研究表明其单独使用可明显改善消化不良症状，故消化酶制剂在FD治疗中的地位应引起临床医师的重视，而不是简单地将其视为一种可有可无的辅助手段。尽管消化酶、促动力药和PPI对FD症状的临床疗效在本研究中均得到肯定，但在临床实践中，仍应根据患者的主要症状选择基础药物，并结合年龄、病史等情况联合用药，必要时辅以抗焦虑抑郁治疗，并建议患者养成健康的生活方式和良好的饮食习惯，多途径结合实施个体化治疗，从而有效改善疾病症状，提高患者生活质量。

1 中华医学会消化病学分会胃肠动力学组，中华医学会消化病学分会胃肠功能性疾病协作组.中国功能性消化不良专家共识意见(2015年，上海)[J]. 中华消化杂志, 2016, 36 (4): 217-229.

2 汪龙德，毛兰芳，杜晓娟，等. 功能性消化不良的相关研究进展[J]. 世界华人消化杂志, 2017, 25 (1): 84-90.

3 冉志华，袁耀宗，李兆申，等；上海市慷彼申治疗协作组. 米曲菌胰酶片治疗消化不良症状的多中心、随机、安慰剂交叉对照临床研究[J]. 胃肠病学, 2008, 13 (12): 713-718.

4 Drossman DA. The functional gastrointestinal disorders and the Rome Ⅲ process[J]. Gastroenterology, 2006, 130 (5): 1377-1390.

5 Tack J, Bisschops R, Sarnelli G. Pathophysiology and treatment of functional dyspepsia[J]. Gastroenterology, 2004, 127 (4): 1239-1255.

6 Miwa H, Kusano M, Arisawa T, et al; Japanese Society of Gastroenterology. Evidence-based clinical practice guide-lines for functional dyspepsia[J]. J Gastroenterol, 2015, 50 (2): 125-139.

7 万晓萍. 消化酶的临床应用[J]. 中国医院用药评价与分析, 2004, 4 (6): 378-379.

8 王运发. 曲美布汀联合复方消化酶治疗功能性消化不良疗效观察[J]. 中国全科医学, 2009, 12 (3A): 415-416.

9 Moayyedi P, Soo S, Deeks J, et al. Pharmacological interventions for non-ulcer dyspepsia[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2006 (4): CD001960.

10 Miwa H, Nakajima K, Yamaguchi K, et al. Generation of dyspeptic symptoms by direct acid infusion into the stomach of healthy Japanese subjects[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2007, 26 (2): 257-264.

11 Lee KJ, Kim JH, Cho SW. Dyspeptic symptoms associated with hypersensitivity to gastric distension induced by duodenal acidification[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2006, 21 (3): 515-520.

12 中华医学会消化病学分会胃肠动力学组. 中国消化不良的诊治指南(2007，大连)[J]. 中华消化杂志, 2007, 27 (12): 832-834.

(2017-02-07收稿；2017-05-22修回)

Efficacy of Drugs with Different Mechanisms of Action on Functional Dyspepsia: A Comparative Study

ZHANGXudong,FANYihong,SHENJiajia,HEYaoer,CHENFang,MAHaibo,LÜBin,MENGLina.

DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofZhejiangChineseMedicalUniversity,Hangzhou(310006)

FAN Yihong, Email: yhfansjr@163.com

Functional Dyspepsia; Digestive Enzymes; Oryz-Aspergillus Enzyme And Pancreatin Tablet; Domperidone; Proton Pump Inhibitors; Randomized Controlled Trial

Oryz-Aspergillus Enzyme and Pancreatin Tablet (group A), Domperidone Tablet (group B) and Esomeprazole Magnesium Enteric-coated Tablet (group C) orally for 4 weeks, respectively. The improvement of dyspeptic symptoms and adverse events were observed and recorded. Results: After 4 weeks treatment, the overall efficacies for global symptoms in group A, group B and group C were 93.1%, 88.9% and 69.2%, respectively, statistically significant difference was existed among the three groups (P<0.05). Domperidone Tablet was effective for postprandial fullness and early satiety; Esomeprazole Magnesium Enteric-coated Tablet was sensitive for epigastric pain, epigastric burning, and belching and regurgitation; the efficacies of Oryz-Aspergillus Enzyme and Pancreatin Tablet for all five dyspeptic symptoms were in between. No adverse events were observed during treatment course. Conclusions: Digestive enzymes, prokinetics and PPI have different sensitive symptoms and optimal indications for treatment of FD. The overall efficacy of Oryz-Aspergillus Enzyme and Pancreatin Tablet is superior to that of prokinetics and PPI.

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.08.006

国家自然科学基金(81473506)，浙江省自然科学基金(LY17H29009)，浙江省中医药科技计划项目(2016ZB047, 2017ZA056)

#Email: tonny1992@163.com

&本文通信作者，Email: yhfansjr@163.com

Background: Oryz-Aspergillus Enzyme and Pancreatin Tablet is a double-deck digestive enzyme pellet containing Oryz-Aspergillus enzyme and pancreatin that has been widely used for treatment of functional dyspepsia (FD) in clinical practice. However, there is no randomized controlled trial focusing on the efficacy of this agent versus other drugs used for treatment of FD such as prokinetics and proton pump inhibitors (PPI). Aims: To compare the efficacy and safety among Oryz-Aspergillus Enzyme and Pancreatin Tablet, Domperidone Tablet and Esomeprazole Magnesium Enteric-coated Tablet, three drugs with different mechanisms of action on FD, in Chinese population. Methods: A total of 82Helicobacterpylori-negative outpatients fulfilling the diagnostic criteria of FD in Rome Ⅲ were recruited from Nov. 2015 to Jun. 2016 at the First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University. These patients were randomly allocated into 3 groups, and