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万古霉素耐药肠球菌流行现状及防控措施

2017-09-15何渊慧HEYuanhui阮亘杰RUANGenjie综述ZHENGBo审校

中国感染控制杂志 2017年9期
关键词:万古霉素球菌基因型

何渊慧 (HE Yuan-hui),阮亘杰 (RUAN Gen-jie)综述,郑 波(ZHENG Bo)审校

(北京大学第一医院临床药理研究所,北京 100034)

·综述·

万古霉素耐药肠球菌流行现状及防控措施

何渊慧 (HE Yuan-hui),阮亘杰 (RUAN Gen-jie)综述,郑 波(ZHENG Bo)审校

(北京大学第一医院临床药理研究所,北京 100034)

万古霉素; 耐药肠球菌; 流行状况; 易感因素; 防控措施

万古霉素耐药肠球菌(vancomycin-resistantenterococcus,VRE)于二十世纪八十年代末第一次被分离,并迅速蔓延至整个美国、欧洲及其他地方[1]。美国国家医疗保健安全网络2009—2010年监测数据显示,多重耐药菌医院感染占所有医院感染的20%,其中VRE占3%[2]。我国某院2011年1月—2013年12月对15 946例住院患者送检的腹腔感染标本进行菌种鉴定及药物敏感性检测,屎肠球菌检出率(15.06%)位居前五,耐万古霉素屎肠球菌占检出多重耐药菌的8.26%[3]。VRE相关疾病发病率增加,治疗费用增加,住院时间延长,VRE血流感染病死率高[2],是长期透析的肾病患者死亡的主要原因之一[4],仅次于心血管并发症[5]。万古霉素耐药肠球菌感染形势愈加严重,不同地区VRE流行状况不同,VRE的易感因素包括抗菌药物使用史、住院史、VRE感染患者接触史、VRE定植史,而采用抗菌药物的使用管理、加强环境卫生、积极监测及隔离感染患者等措施,能有效预防VRE感染。本文将VRE的流行现状及其防控措施进行综合概述。

1 VRE及不同基因型VRE的流行状况

肠球菌中糖肽类耐药基因包括vanA、vanB、vanC1/C2/C3、vanD、vanE、vanG、vanL、vanM和vanN[6-7]。VanA表型VRE对万古霉素和替考拉宁均耐药,而VanB表型VRE对万古霉素耐药,对替考拉宁敏感。vanC基因型VRE主要存在于铅黄肠球菌、鹑鸡肠球菌中,表现为固有、低水平耐万古霉素(MIC:4~32 μg/mL),而对替考拉宁敏感[7]。Teo等[8]2011年于新加坡报道一株vanM基因型VRE为VanB表型;而Chen等[9]研究发现,vanM基因型VRE为VanA表型[9]。

土耳其一所儿科医院2010—2014年肠道定植VRE阳性率为3.75%(239/6 372),VRE感染率为0.05%(3/6 372)[10]。Satilmis收集了近十年相关文献,对VRE暴发流行报道、监测报告等进行Meta分析,监测患者174 (32~509)例,VRE阳性率为5.4% (95%CI:4.5%~6.3%)[11]。2014年报道中,欧洲近1 000所医院多于230 000例感染患者中,肠球菌感染为第三大最常见病因,其中10%为VRE[12]。

法国住院儿童2001—2008年VRE发生率为3%[13],潜在的恶性肿瘤或肾脏疾病患者中有更高的VRE流行率[14]。

日本年度监测中粪便VRE的携带率:2007年为1.2%(24/2 035),2008年降低,2010年为0.17%(4/2 408)。2010年VRE监测结果显示,35所医院存在vanA基因型屎肠球菌,12所医院存在vanB基因型屎肠球菌,5所医院存在vanB基因型粪肠球菌[15]。而台湾地区VanB表型vanA基因型VRE占总VRE的51%~90%[16-18]。2011年研究报道该比率已降至2.3%[19-20]。

2013年10月—2014年9月我国46所综合医院重症监护病房(ICU)VRE检出率为3.85%,不同地区VRE检出率差异有统计学意义,西南地区最高(9.74%);不同类型ICU VRE检出率差异有统计学意义,以呼吸ICU VRE检出率最高(20.00%);各地区VRE社区感染发病率差异有统计学意义,以东北地区最高;不同季度VRE检出率差异无统计学意义[21]。

不同的人群、不同医院、不同环境,VRE的流行率明显不同。vanA、vanB、vanC、vanM等不同基因型VRE在不同的区域不同时期流行率不同[22-23],但vanA基因型在VRE中占主要地位[15, 24-26]。

2011年里亚尔Sloan-Kettering癌症中心对162例患者进行为期4周的监测,VRE检出率为30.0%,其中vanB基因型VRE仅一株[27];Marner 等对亚利桑那州一所医院ICU和骨髓移植病房患者进行每周一次VRE监测,通过培养后确认vanB基因型VRE只有3/147[28],vanB VRE流行率很低[29]。Cekin等[30]于2012年对来自Akdeniz大学医学院血液科和肿瘤科的样本进行检测,排除抑制因素的影响,193份样本检出VRE 25株,其中23株为vanA基因型,2株为vanB基因型。近年来,欧洲一些国家vanB基因型VRE的感染率和定植率不断增高[13, 31]。vanB基因型耐药菌株的增加、诊断方法的改进及改变、vanB型基因在非肠球菌中的存在等原因,提高了vanB基因的检出率[32]。Graham等[33]2006年在澳大利亚发现,非肠球菌中vanB的携带率在血液透析患者、社区成人、儿童中分别为45%、63%、27%。

vanM基因型VRE于2006年首次在上海一所教学医院被分离[35];2011年在新加坡报道一株vanM基因型VRE[8];2006—2014年来自上海9所医院的70株VRE,其中45株为vanM基因型[9]。以往研究报道中,vanA基因型VRE占据主导地位[15, 24-25],而在上海vanM基因型占主导地位[9],提示新的基因型VRE在不断发展,并有可能会传播至其他国家。目前,其他国家vanM基因型VRE未见报道,可能与目前的检测技术多针对vanA和vanB基因型,而未针对vanM基因型有关[36-37]。

有VRE暴露史患者或有VRE接触史患者的定义并无标准化[4],不同的监测机构以不同程度(90%或95%)抑制细菌生长时的万古霉素浓度作为MIC值,不同监测政策的制定与实施,抗菌药物的使用管理,不同地区不同基线水平的VRE携带率[11]等,导致了各研究中VRE流行率呈明显异质性,不便比较。

2 VRE的易感因素

2.1 抗菌药物使用史 万古霉素的使用增强了VRE从患者到环境、健康人群的传播性,提高了VRE在患者粪便中的浓度和检出率[38]。其他抗菌药物的使用也增加了VRE的定植风险,但相比于万古霉素,效果较弱。替卡西林/克拉维酸及碳青霉烯类抗生素的使用与VRE感染独立相关,抗菌药物特别是万古霉素的使用史,是VRE感染阳性的预测因素[4]。

2.2 住院史及VRE感染患者接触史 曾有VRE感染患者入住的病房,后续入住患者感染VRE概率增加。与VRE阴性患者共处一室比较,有近期住院史[4]、与VRE阳性患者共处一室的患者感染VRE概率更高[39]。暴露于VRE阳性环境、入住急诊病房、长期入住监护病房为VRE感染阳性的显著预测因素[1]。Lee等[40]调查44例VRE患者,19例住院患者入院后检测VRE阳性,可能是于内科普通病房获得,说明住院过程中存在VRE感染风险。同一时间内与VRE患者接触的护工,VRE患者同一房间的病友,相关感染控制的医务人员均有VRE感染风险[11]。

2.3 VRE定植史 曾经发生VRE定植的患者比未曾有VRE定植的患者VRE感染率高21.6倍,VRE定植患者感染VRE的风险明显增高[4]。陈先云等[41]报道证实新生儿ICU(NICU)有致病菌定植的新生儿感染率高于无致病菌定植新生儿,定植菌与感染有极大的相关性。

2.4 其他 免疫功能低下患者、有明显基础疾病患者、血液恶性肿瘤患者[42]、肾病等慢性病患者[1],VRE感染风险最大。慢性阻塞性肺疾病史、ICU入住史、ICU再次入住史、长期的住院史、转院史、万古霉素使用史、潜在的恶性肿瘤、腹腔手术史为VRE定植的独立危险因素[10, 43]。NICU住院新生儿由于免疫功能低下,基础疾病的影响及侵入性操作较多,是医院感染的高危人群[44]。

3 预防VRE感染的措施

3.1 抗菌药物使用的管理 抗菌药物,如第三代头孢菌素、环丙沙星、氨基糖苷类,特别是万古霉素的使用,增加了VRE感染率,不停药时即使注重手卫生,VRE感染率仍有增加[12]。在我国各类ICU中,呼吸ICU的VRE医院感染发病率、日发病率高于其他ICU(P<0.05),可能与我国呼吸道感染常见、抗菌药物使用时间较长、抗菌药物不合理使用现象普遍等因素有关[21]。抗菌药物使用管理政策的制定与具体的实施[4]在一定程度上影响着VRE的流行率。我国专家一致认为,临床医生需要严格掌握抗菌药物应用指征,尽早实施目标性治疗,正确解读临床微生物检查结果,结合药物PK/PD特点选择合适的抗菌药物,规范预防用药[45]。

3.2 接触隔离 接触隔离是指接触多重耐药菌感染/定植患者或可能受到污染的环境物体表面时,医务人员采取系列措施,包括单间或同种病原菌集中隔离、医疗用品专人专用、加强清洁消毒等,目的在于防止传染性病原体通过直接或间接接触患者及患者周围环境而传播[46]。De Angelis等[12]认为接触预防的实施、病房隔离、集中VRE感染患者统一治疗,以及病房关闭暂不能明显降低住院患者VRE的感染率。耐药细菌的定植和感染在ICU患者十分常见,Ulu-Kilic认为接触隔离能降低交叉感染,预防潜在的暴发[10];Lee发现一名护士同时护理两间隔离病房,存在VRE交叉感染的风险[40]。

3.3 积极监测 常用的监测方法包括日常监测、主动筛查和暴发监测[45]。VRE的万古霉素耐药基因能在肠球菌间水平传递,甚至可以传递至金黄色葡萄球菌中。VRE能黏附在物体表面,在干燥环境中存活时间长达4个月[47],生命力旺盛,增加了其从患者到医务工作者的传播概率,因此,在ICU、肿瘤和移植病房等高风险环境中,相关工作人员应作为严密监测对象[28]。VRE可通过接触感染/定植患者直接传播,因此,需要加强对患者,尤其是呼吸ICU VRE感染患者的监测[21]。而ICU、血液病/肿瘤病房、移植病房等高危病房患者、慢性病患者、肾透析患者、抗菌药物使用史患者是高危易感人群,亦需积极监测、二次监测[1]。

积极监测,降低治疗费用和住院率,及时报告检测结果,能预防VRE潜在的暴发和流行。在发展中国家,医疗机构监测VRE时需基于当地VRE流行情况、VRE定植的高危因素,以及当地财政资源对高危患者自行定义[10]。在ICU内开展多重耐药菌监测,对有效控制多重耐药菌医院感染至关重要,尤其是预防和控制多重耐药菌医院感染暴发[48]。

4 讨论

美国国家医疗保健安全网数据表明,肠球菌是医院感染中第二常见病原菌[2],虽然抗菌药物能治疗VRE引起的血流感染,但需高额治疗费用[10]。

抗菌药物使用史、住院史、VRE定植史、VRE感染患者接触史、基础疾病史均为VRE易感因素,针对这些易感因素,积极采取措施,如管理抗菌药物的使用、加强环境卫生、注重手卫生、入院患者VRE检测、定期对住院患者行VRE检测及隔离感染患者,使防控VRE感染效果最大化。除此之外,降低中心静脉导管插管的使用率,适当使用血管通路透析,进行导管护理,能有效降低血流感染率[49]。VRE在医疗器械表面未检出时,也能通过桌子、护士工作台及手进行传播[40]。注重手卫生能有效切断主要接触传播途径——经手传播病原体。当手部有肉眼可见的污染物时,应立即使用洗手液和流动水洗手,无可见污染物时推荐使用含醇类的速干手消毒剂进行擦手[45]。使用无水乙醇消毒剂、注重手卫生能明显降低VRE感染率[12],而相比手卫生,在未获得检测结果之前,ICU采用洗必泰清洗患者身体依从性更好[12]。VRE感染的预防与控制需医务人员和患者及家属的共同努力,对医务人员和患者定期培训,使其了解VRE感染的危害,具体的预防与控制措施,至关重要。

陈亚男等[50]研究发现,采取目标性监测和干预措施后,接触隔离医嘱24 h下达率、手卫生依从率、医护人员知晓率等防控措施的依从性较干预前提高(P<0.05),VRE检出株数较干预前减少(P<0.05)。

目前,用于监测的方法有培养法和分子检测法,培养法获得检测结果准确,但操作繁琐,所需时间长;分子检测技术在2~3 h内即可获得结果[27, 30, 37],并反馈于临床,便于及时采取预防、控制和治疗措施,避免了传统检测方法耗时长、繁琐等劣势,对预防潜在VRE感染,降低住院费用、发病率和病死率具有重要临床意义。但目前大多数分子检测技术以耐药基因为目的基因,对VRE进行检测,不便于保存VRE菌种以在必要时用于流行病学研究,不能区分粪肠球菌和屎肠球菌[27]。其他细菌微生物也可能含有vanB基因[51],因此检测VREvanB基因型,特异度不高,且费用较高,但检测vanA型VRE的定植率和感染率具有高特异度和灵敏度。分子检测技术能快速获得检测结果,为医务工作者及时采取感染预防与控制措施提供帮助。

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(本文编辑:左双燕)

Prevalence ofvancomycin-resistantEnterococcusanditspreventionandcontrolmeasures

(Institute of Clinical Pharmacology, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China)

2017-05-02

国家自然科学基金面上基金资助项目(81171612);首都临床特色应用研究与推广项目 (Z161100000516040)

何渊慧(1990-),女(汉族),湖南省永州市人,硕士研究生,主要从事细菌耐药机制研究。

郑波 E-mail:doctorzhengbo@163.com

10.3969/j.issn.1671-9638.2017.09.022

R181.3+2 R378.1

A

1671-9638(2017)09-0876-05

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