289例乙型肝炎肝硬化患者肾功能评估

孙雅凤，李家斌

·肝硬化·

289例乙型肝炎肝硬化患者肾功能评估

孙雅凤，李家斌

目的 分析不同的肾功能评估方法对289例乙型肝炎肝硬化患者肾功能评估的差异，并探讨患者发生肾功能不全的危险因素。方法 2015年1月～2015年12月于安徽医科大学第一附属医院感染病科住院的乙型肝炎肝硬化患者，分别采用血肌酐（sCr）、内生肌酐清除率（CCr）、估算的肾小球滤过率（eGFR）评估患者肾功能。对不同Child-Pugh分级患者肾功能不全程度进行评估，采用Logistic回归分析筛选出肾功能不全发生的危险因素。结果 纳入289例乙型肝炎肝硬化患者，其中Child-Pugh A级患者95例，Child-Pugh B级患者122例，Child-Pugh C级患者72例。以eGFR＜90 m l.min-1.1.73 m2为肾功能不全的判断标准，结果在本组患者中发现肾功能不全发生率为20.76%，显著高于采用sCr评估出的3.81%或cCr评估出的13.15%（P＜0.05）；Child-Pugh C级患者肾功能不全发生率为29.17%，显著高于Child-Pugh A级的13.68%或Child-Pugh B级的21.31%（P＜0.05）；单因素Logistic回归分析提示年龄、Child-Pugh分级、高尿酸血症、低钠血症与肾功能不全的发生有关，而多因素Logistic回归分析结果显示年龄、高尿酸血症和低钠血症是乙型肝炎肝硬化患者发生肾功能不全的独立危险因素（P＜0.05）。结论 eGFR较sCr或cCr能更早地反映出乙型肝炎肝硬化患者是否存在肾功能不全，乙型肝炎肝硬化患者肾功能不全程度与Child-Pugh分级有关，但高龄、高尿酸血症和低钠血症是其发生的独立危险因素。

肝硬化；慢性乙型肝炎；估算的肾小球滤过率；肾功能不全；危险因素

慢性乙型肝炎患者肝硬化的年发生率为2%～10%，其中肝功能代偿期进展为失代偿期的年发生率为3%～5%，而失代偿期肝硬化患者5 a生存率仅为14%～35%[1]。在住院的肝硬化患者中，急性肾功能衰竭的发生率高达20%[2]。肾功能损伤与患者预后密切相关。对于乙型肝炎肝硬化合并肾功能损伤的原因，除了肝脏疾病导致血流动力学紊乱可引起功能性肾损伤以外[3]，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）还可以通过直接攻击或诱导免疫复合物沉积引起肾功能受损[4]，但目前临床上对于乙型肝炎肝硬化患者并发肾功能不全的早期诊断和治疗重视得还不够，国内相关的流行病学调查资料亦很少见。本研究回顾性分析了乙型肝炎肝硬化患者的相关临床资料，旨在探索合并肾功能不全的早期线索，以了解发生肾功能不全的危险因素。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2015年1月～2015年12月于安徽医科大学第一附属医院病案数据库中检索感染病科住院的乙型肝炎肝硬化患者，收集其相关临床资料。对于多次入院的患者，保留其第一次的入院资料。乙型肝炎肝硬化的诊断参照《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》标准。排除酒精性肝病、Wilson's病、肝吸虫病、自身免疫性肝病、其它肝炎病毒感染患者，排除合并高血压、糖尿病、恶性肿瘤及其他系统各种严重疾病者。本研究共纳入289例患者。

1.2 临床检测与检查 使用瑞士罗氏Modular DPP（NO.1549-06）全自动生化分析仪检测血生化指标；使用日本SYSMEX公司生产的SYSMEX CS-5100（SN.11627）血凝仪检测凝血酶原时间（PT）；采用电化学发光法检测血清HBV标记物（Roche Diagnostics GmbH）；采用荧光PCR法检测血清HBV DNA（上海之江生物科技股份有限公司）；常规行影像学检查判定腹水；根据Child-Pugh分级标准对患者进行肝功能分级：即5～6分为A级，7～9分为B级，≥10分为C级[5]。

1.3 估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）和内生肌酐清除率（endogenous creatinine clearance，cCr）的计算方法 根据简化的美国肾脏病基金会组织推荐的肾脏疾病膳食改良（modification of diet in renal disease，MDRD）公式进行肾小球滤过率的估算：eGFR（ml·min-1·1.73 m2）=186×[血肌酐（mg/dl）]-1.154×[年龄（岁）]-0.203×性别（男 =1.000，女 =0.742）[6]。cCr计算：根据Cockcroft Gault equation 公式：cCr（ml·s-1）=[140-年龄（岁）]×体质量（kg）/[72×血肌酐（mg/dl）] 性别（男 =1.000，女=0.85）。

1.4 肾功能不全的评估 （1）血肌酐（serum creatinine，sCr）正常值，女性为 44～97 μmol／L，男性为53～106μmol/L。本研究将sCr超出正常值上限者均纳入肾功能不全范围；（2）cCr成人正常值为80～120 m l/min。当cCr低于参考值80%以下者，表示肾小球滤过功能减退，低于51～70 ml/min为肾功能轻微损害，低至31～50 ml/min为肾功能中度损害，低至30 ml/min以下者为肾功能重度损害，低至11～20 ml/min者为早期肾功能不全，低至6～10 ml/min者为晚期肾功能不全，低至5 ml/min者为肾功能不全终末期。本研究将cCr＜70 ml/min者纳入肾功能不全范围；（3）根据改善全球肾脏病预后组织（kidney disease improving global outcomes，KDIGO）2012年颁布的《KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease》，将入选者分为6期。G1期 ：eGFR ≥90 m l·min-1.1.73 m2；G2 期 ：eGFR 60～89 ml·min-1·1.73 m2；G3a 期：eGFR 45～59 m l·min-1·1.73 m2；G3b 期：eGFR 30～44 ml·min-1·1.73 m2；G4 期：eGFR 15～29 ml·min-1·1.73 m2；G5 期：eGFR＜15 ml·min-1·1.73 m2。本研究将 eGFR＜90 ml·min-1·1.73 m2者纳入肾功能不全范围。

1.5 统计学方法 应用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，多组数据的比较采用方差分析，计数资料采用x2检验，采用多因素Logistic回归分析肾功能不全发生的危险因素。P＜0.05被认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入患者的一般资料 在289例患者中，男性218例，平均年龄50.33±11.68岁；女性71例，平均年龄55.79±12.67岁（两者平均年龄为51.67±12.14岁）。Child-Pugh A级95例，Child-Pugh B级122例，Child-Pugh C级72例。

2.2 肾功能损伤发生情况 在289例患者中，采用sCr筛选出肾功能不全患者11例（3.8%），采用cCr筛选出肾功能不全患者38例（13.2%），采用eGFR筛选出肾功能不全60例（20.8%）。三种方法评价的结果差异具有统计学意义（sCr与cCr比，x2=20.48，P＜0.001，sCr与 eGFR 比，x2=49.00，P＜0.001，cCr 与eGFR 比，x2=12.10，P＜0.001），采用 eGFR 评估出的肾功能不全显著高于其他两种评价方法。

2.3 不同Child-Pugh分级患者肾功能不全发生情况的比较 随着Child-Pugh分级的增高，eGFR逐渐降低（表1），三组患者肾小球滤过率之间的差异有统计学意义（P＜0.05）。按照eGFR＜90 ml·min-1·1.73 m2为肾功能不全的标准进行评价，随着Child-Pugh分级的增高，肾功能不全的发生率逐渐增高，且差异具有统计学意义（x2=6.007，P＜0.05；表 1）。

2.4 肾功能不全发生的相关危险因素分析 以eGFR＜90 ml·min-1·1.73 m2为肾功能不全的标准，将纳入研究的患者分为肾功能正常和肾功能不全两组，对两组患者的以下相关资料进行赋值：性别：男 =1，女 =0；年龄：20～39 岁 =1，40～59 岁 =2，≥60 岁 =3；Child-Pugh 分级：A 级 =1，B 级 =2，C 级=3；HBeAg：阳性 =1，阴性 =0；HBV DNA：3.0×102IU/mL=1，＜3.0×102IU/mL=0；初治：是 =1，否 =0；高尿酸血症：有=1，无=0；消化道出血史：有=1，无=0；低钾血症：有 =1，无 =0；低钠血症：有 =1，无 =0。将以上因素分别纳入单因素Logistic回归分析，结果提示年龄、Child-Pugh分级、高尿酸血症、低钠血症与肾功能不全相关。再将以上4个与肾功能不全相关的因素纳入多因素Logistic回归分析，结果显示年龄、高尿酸血症、低钠血症为肾功能不全发生的独立危险因素（表2）。

表1 不同Child-Pugh分级患者肾功能不全发生率（%）比较

表2 肾功能不全发生危险因素的多因素Logistic回归分析

3 讨论

HBV通常被认为是嗜肝病毒，但自从Combe et al[6]提出乙型肝炎相关性肾小球肾炎（hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV-GN）后，人们才逐渐意识到HBV的泛嗜性及其对肾脏的损害。HBV-GN的发病机制目前仍不是十分清楚，已有的研究结果主要倾向于病毒直接攻击和免疫复合物沉积两方面。大量试验表明，HBV-GN患者肾小球毛细血管内皮下及系膜中发现免疫复合物（immune complexes，ICs）的堆积，经免疫组化检测为HBsAg-IC、HBeAg-IC和HBcAg-IC，且患者血中补体C3、C4下降，通过免疫组化及免疫荧光检查发现，HBV抗原在肾小球的分布与补体C3、C4和免疫球蛋白分布重叠，进一步证实了HBV诱导免疫复合物沉积对肾脏造成损害，且不同HBV抗原可造成不同的病理学改变。另外，Diao Z[7]研究发现，去除HBV包膜后纯化的HBV DNA可直接刺激肾小球系膜细胞增殖及胞外基质合成增加，即HBV对肾脏的直接攻击。当慢性乙型肝炎患者进展至肝硬化阶段时，门静脉阻力升高，导致血管扩张剂如一氧化氮大量生成、侧枝循环大量开放、促进血管生成等，进一步降低内脏血管阻力、扩张内脏血管床，引起有效循环血容量减少、动脉血压降低，致使血管活性系统激活，最终导致肾血管收缩，形成肝肾综合征[8-10]。肝肾综合征是一种功能性肾疾病，肾脏本身并无明显的器质性损害，超过50%肝肾综合征患者在应用药物治疗后肾功能可以逆转，但仅能改善短期生存率，如患者无法实施肝脏移植，其长期生存率极低[11]。故无论是乙型肝炎相关性肾小球肾炎还是肝肾综合征，都对患者临床治疗药物的选择及远期预后有重要的影响。

目前，大多数临床医生仍以sCr粗略评估患者肾功能，但肾小球滤过有强大的储备功能。当部分肾小球受损时，剩余正常的肾小球可以有效代偿，继续清除肌酐使sCr无明显升高。只有当肾小球滤过率下降至正常值的30%以下时，sCr才会有明显的变化，而此时肾小球滤过功能已严重受损。本研究分别通过sCr、cCr及简化的MDRD方程计算出的eGFR来评估乙型肝炎肝硬化患者的肾功能情况，结果显示三种方法评估的发生肾功能不全的比例分别是3.81%、13.15%、20.76%，提示简化的MDRD方程计算出的eGFR可以更灵敏地反映出患者的肾功能情况，对肾功能不全的早期诊治有重要意义。

我国2015年发布的慢性乙型肝炎防治指南明确提出，当存在肝硬化的客观依据时，均建议积极长期抗病毒治疗。欧洲慢性乙型肝炎临床治疗指南提出，因为目前口服的抗病毒药物均需经过肾脏代谢，大部分患者又都是长期甚至终身服用，故决定口服抗病毒药物之前需进行eGFR检测。对于eGFR＜50 ml/min/1.73 m2的患者应根据eGFR减少药物剂量[12]。我国指南推荐的抗病毒药物有恩替卡韦、替诺福韦酯、替比夫定、阿德福韦酯和拉米夫定。其中阿德福韦酯和替诺福韦酯已经证明存在明确的肾毒性[13,14]，而近年大量的临床调查则显示替比夫定对肾脏有稳定的保护作用，具体机制尚未阐明[15]。因此，对于接受口服抗HBV药物的患者，需根据肾功能情况选择适合其长期安全服用的药物并定期检测肾功能，及时调整剂量。

国内外多项研究均提示年龄、性别、高尿酸血症、低钠血症等是肾功能受损的危险因素[16-19]。本研究将年龄、性别、Child-Pugh分级、HbeAg阳性、HBV DNA、初治、高尿酸血症、消化道出血史、低钾血症、低钠血症纳入分析，结果提示年龄、高尿酸血症、低钠血症是肾功能不全的独立危险因素，而性别等则无统计学意义，主要考虑研究纳入的调查对象多为男性（75.43%），样本代表性有些局限，在后续研究中将通过加大样本量重新进行相关分析。此外，从理论上分析，随着Child-Pugh分级增高，患者肝硬化程度、肝功能受损情况及相应的并发症更加严重，肾功能不全的概率应该更高，而本研究提示乙型肝炎肝硬化患者Child-Pugh分级与其肾功能不全的发生有关，但并不是其独立危险因素，考虑与纳入的研究对象数量较少有关。

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（修稿：2017-02-18）

（本文编辑：陈从新）

Evaluation of renal function in 289 patients w ith hepatitis B cirrhosis

Sun Yafeng，Li Jiabin.Department of Infectious Diseases，First Affiliated Hospital，Anhui Medical University，Hefei 230032，Anhui Province

Objective To investigate the prevalence of renal function insufficiency in patients with hepatitis B（HB）related cirrhosis and to explore the risk factors for renal insufficiency.Methods 289 patients with HB-related cirrhosis were recruited in our hospital between Jan.2015 and Dec.2015.The renal function was evaluated by serum creatinine （sCr），endogenous creatinine clearance （cCr） or the estimated glomerular filtration rate（eGFR）levels.The risk factors affecting renal function were screened by applying Logistic regression analysis.Results A total of 289 hospitalized patients with HB-related cirrhosis were enrolled，including 95 Child-Pugh class A，122 Child-Pugh class B and 72 Child-Pugh class C.The incidence of renal insufficiency assessed by eGFR as<90 m l·min-1·1.73 m2was 20.76% ，significantly higher than 3.81%assessed by sCr or 13.15%by cCr（P<0.05）；the incidence of renal insufficiency in Child-Pugh class C was 2 9.17% ，significantly higher than 13.68% in Child-Pugh class A or 21.31% in Child-Pugh class B （P<0.05）；Univariate Logistic regression analysis showed that age，Child-Pugh classification，hyperuricemia and hyponatremia were related to the occurrence of renal insufficiency，while multivariate Logistic regression analysis identified age，hyperuricemia and hyponatremia as independent risk factors for renal insufficiency，in patients with hepatitis B-related cirrhosis（P<0.05）.Conclusion eGFR assessment might reflect the existence of renal insufficiency earlier than by sCr or cCr assessment.Development of renal insufficiency in patients with hepatitis B-related cirrhosis is associated with Child-Pugh scores，while age，hyperuricemia and hyponatremia are independent risk factors for the occurrence of renal injuries.

Liver cirrhosis；Hepatitis B；Estimated glomerular filtration rate；Renal insufficiency；Risk factors

230000合肥市 安徽医科大学第一附属医院感染病科

孙雅凤，女，23岁，硕士研究生。主要从事乙型肝炎肝硬化防治研究。E-mail:15255560188@163.com

李家斌，E-mail:lijibin948@163.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.04.012