青蒿素及其衍生物的生理功能及其在动物生产中的应用

许广人，陈志刚

（湖南农业大学动物医学院，长沙 410128）

青蒿素及其衍生物的生理功能及其在动物生产中的应用

许广人，陈志刚*

（湖南农业大学动物医学院，长沙 410128）

青蒿素是一种从菊科植物黄花蒿中提取的天然倍半萜内酯类化合物。青蒿素及其衍生物具有抗炎、抗氧化、免疫调节、抗虫等多种生物活性，在动物生产方面具有较高的应用价值。文章综述了青蒿素及其衍生物的生理功能及在动物生产中的应用。

青蒿素；青蒿素衍生物；生物活性；动物生产

青蒿素（ART）是我国研究人员从黄花蒿中自主分离出的具有过氧化物桥（C-O-O-C）的倍半萜内酯类化合物，其衍生物主要有双氢青蒿素（DHA）、蒿甲醚（ARTM）、青蒿琥酯（ARTS）、蒿乙醚（ARTE）等。近年来，大量的国内外研究表明，ART除了具有抗疟作用外，在抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗菌、抗虫等方面也具有良好效果。因此，本文对ART及其衍生物的生理功能及其在动物生产方面的应用作以综述，以期为该类

药物在畜禽养殖中的应用与深入研究提供参考。

1 ART及其衍生物的生理功能

1.1 抗氧化

吸烟是慢性阻塞性肺疾病的主要病因，它可由氧化应激加剧、肺部炎症细胞大量浸润和组织破坏介导。ARTS能够抑制香烟烟雾诱导的支气管肺泡灌洗液中氧化标志物8-异前列腺素、8-OHdG和3-硝基酪氨酸水平，并通过促进小鼠肺组织抗氧化酶——过氧化氢酶（CAT）的活性，降低NADPH氧化酶-2（NOX-2）水平，从而降低香烟烟雾引起的小鼠肺损伤[1]。当大鼠口服ART 7和35 mg·kg-17 d后，7和35 mg·kg-1剂量对大鼠精子的抗氧化状态无明显影响，ART 35 mg·kg-1却增加了大鼠精子的过氧化氢水平，增强了细胞的脂质过氧化反应，且降低了抗氧化酶——谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和谷胱甘肽-S-转移酶（GST）的活性[2]。高浓度的ART单独给药时不仅不能发挥抗氧化的作用，反而会打破氧化与抗氧化平衡，加剧氧化损伤。而适宜剂量的ART衍生物可以降低机体氧化应激状态下的损伤程度，发挥潜在的保护作用。

1.2 抗炎与抗菌

小胶质细胞是神经系统中非常重要的组成部分，被喻为神经系统中的“巨噬细胞”，常用于神经炎症预防或治疗药物筛选的体外模型，而脂多糖（LPS）常用于动物体内外诱导炎症的模型物质。ART能显著抑制LPS诱导的小胶质细胞炎性物质，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和一氧化氮（NO）的产生，降低诱导型一氧化氮合酶（iNOS）水平，并增加IκB-α的表达，抑制NF-κB炎症信号通路[3]。ART还能抑制LPS诱导的小鼠巨噬细胞RAW264.7细胞的干扰素-β（IFN-β）和NO的产生，抑制炎症反应的发展，且其抗炎的机制可能与抑制信号转导和转录活化因子-1（STAT-1）途径有关[4]。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染后可能会导致感染性休克死亡，研究表明，ARTS与抗菌药物苯唑西林联合使用可抑制MRSA致小鼠促炎性细胞因子的释放，并且可增强苯唑西林的抗菌活性，具有协同抗菌作用[5]。

1.3 免疫抑制

近年来，越来越多的研究表明ART及其衍生物具有较强的免疫抑制活性。Wang等研究表明，ARTM能通过Ras-Raf1-ERK1/2蛋白激酶级联反应使体内外T细胞发挥免疫抑制作用[6]。类风湿性关节炎现被认为是机体的自身免疫性疾病，ART衍生物SM934能缓解关节炎小鼠的关节严重程度，ART衍生物可能通过同时干扰Tfh细胞和Th17细胞以及抗体介导的免疫反应抑制类风湿性关节炎，可见对类风湿性关节炎具有潜在的免疫抑制效果[7]。在自身免疫性脑脊髓炎的药物干预试验中发现，ARTS可以抑制致病性T细胞向中枢神经系统迁移，改善实验性自身免疫性脑脊髓炎[8]。同时，对自身免疫性疾病系统性红斑狼疮具有较好的干预效果[9]。表明ART及其衍生物在自身免疫疾病中治疗方面具有一定的应用前景。

1.4 抗疟

疟疾是世界上流行广、发病率和病死率高的热带寄生虫传染病。ART及相关衍生物是我国医药科学家于上世纪开发用于抗疟的药物。关于ART及其衍生物的抗疟机制研究较多，主要有损伤疟原虫细胞膜、影响线粒体正常功能、烷基化、干扰疟原虫蛋白[10]。伯氏疟原虫（107）感染小鼠后，DHA单次腹腔给药，作用72 h，发现DHA 10、30、100 mg·kg-1呈剂量依赖性地减少该虫密度[11]。孙雪英等建立了伯氏疟原虫ART抗性株鼠疟模型，通过28 d的ARTM给药治疗，鼠疟的治愈率达100%[12]。然而，一种或几种药物的长期使用，促使了疟原虫抗药性的产生，对疟疾的控制带来了挑战，因此做到既提高药物疗效、降低或消除抗药性又不增加药物毒性，对治疗抗药性的疟疾具有重要意义，比如将ARTS与甲氟喹等药物的联合使用[13]。

1.5 抗肿瘤

近年来，研究发现ART对癌细胞具有毒性作用，其毒性作用使其成为一种可供深入研究的抗癌药物。ART能够抑制癌细胞的增殖和迁移，诱导癌细胞凋亡或自噬，激活或抑制相关信号途径，其抗肿瘤作用见附表[14-21]。

1.6 其他

ART类衍生物除了抗疟原虫还能抗其他寄生虫，如血吸虫、华支辜吸虫等。卢萍等以300 mg·kg-1剂量的DHA、ARTS和ARTM对日本血吸虫吡喹酮抗性株和敏感株感染小鼠连续灌胃治疗两次，结果表明，DHA、ARTS和ARTM对敏感株减虫率达69.8%～71.0%，对抗性株减虫率达64.6%～66.1%，ART类衍生物对日本血吸虫具有较高敏感性[22]。

2 ART及其衍生物在动物生产中的应用

2.1 家禽

球虫主要影响宿主肠道，破坏肠上皮细胞，引起鸡的消化功能紊乱，出现便血等症状，严重可导致死亡，给养鸡业造成严重损失。ART被认为是治疗鸡球虫病的一个候选药物。ART可以显著降低堆型艾美耳球虫（E.acervulina）、鸡柔嫩艾美球虫（E.tenella）感染和两种感染的球虫卵囊排量。ART类药物在体内作用于鸡E.tenella的抗虫指数高，治疗效果显著，减轻球虫引起的细胞凋亡，而且体外研究表明ARTS影响E.tenella子孢子入侵DF-1细胞，其原因是影响子孢子的线粒体膜电位和改变DF-1细胞膜的结构使入侵识别位点发生变化[23]。Arab等研究表明，ART能够减轻由E.acervuli⁃na和E.tenella引起的雏鸡球虫感染的严重程度[24]。ART能抑制肌浆内质网钙-ATPase的表达，影响E.tenella球虫结构，如减少球虫卵囊壁的形成，发挥抗球虫效果[25]。ART提高E.acervulina感染鸡的增重量和饲料转化率，提高鸡群的经济价值，且其抗球虫的作用与干扰卵囊孢子形成有重要关系[26]。ART与其他抗菌增效剂联合使用能够更好发挥抗鸡球虫效果。马琰等将每只黄羽肉鸡经口接种E.tenella孢子化卵囊，并采用ART与二甲氧苄啶（DVD）或三甲氧苄啶（TMP）联合给药，用药后肉鸡肠道病变减轻，血便症状减少，卵囊排出变少，而且联合用药组的肉鸡日均增重均显著高于单独用药组[27]。

附表 ART及其衍生物的抗肿瘤作用

2.2 家畜

猪附红细胞体病是一种流行性人畜共患传染病，不仅严重影响猪群的健康，严重者可导致死亡，而且还会降低猪肉品质。宋霜以ART为对象进行了长白仔猪临床治疗试验，猪附红细胞体感染率下降明显（81%下降至2%），表明ART对猪附红细胞体病具有较好疗效[28]。李政萍研究表明，ARTS及维甲酸（X）联合用药对猪附红细胞体病具有较好的治疗效果，但需要对其剂量进行合理控制[29]。猪繁殖与呼吸综合征是困扰当前养猪业的一个重要难题，刘樱等研究表明，在Marc-145细胞中的最大安全浓度的ART对猪繁殖与呼吸综合征病毒具有阻断、抑制与直接杀灭作用[30]。

山羊的隐孢子虫病主要表现为腹泻等症状，影响山羊的生长性能，甚至死亡。给隐孢子虫病羔羊灌服ART 60 mg·kg-17 d，停药的前3 d排卵囊量减少，且随时间延长其减少量不断增加[31]。

Keiser等给羊静脉注射ARTS 40 mg·kg-1，羊粪便蠕虫虫卵数减少68.9%，虫荷数减少77.4%，然而肌肉注射ARTS 40 mg·kg-1，粪便虫卵数和虫荷数均减

少＞90%，两种给药途径产生的效果存在明显的差异，也表明肌肉注射的作用效果优于静脉注射[32]。牛病毒性腹泻病毒常引起牛病毒性腹泻，病变部位主要是牛的消化道、淋巴结等，同时也影响牛的生长发育。Romero等以牛病毒性腹泻病毒感染牛胚胎气管上皮细胞研究ART的体外抗病毒活性，研究表明，选择对宿主细胞无毒的ART与三（氮）唑核苷联合作用于病毒，发现ART与三（氮）唑核苷联合使用能明显缓解病毒引起的细胞死亡，起到保护细胞作用[33]。ARTS能很好地预防牛血吸虫病，但其存在明显的副作用，如胚胎毒性，易造成母牛流产，因此孕畜不宜给服ARTS[34]。此外，ART还可以调节山羊瘤胃发酵，影响胃内环境[35]。

四氯化碳是建立化学性肝损伤模型的典型药物，徐伟等研究表明，ART能降低犬四氯化碳造模小鼠血清中的碱式磷酸酶活性，发挥保护犬肝脏的作用，而且其保护作用可能与升高血清的中抗氧化酶活性，减轻细胞脂质过氧化，提高肝脏的抗氧化能力有关[36]。

2.3 水产动物

Ekanem等用青蒿乙醇提取物、ART、ARTS处理体表和鳃上附着有单殖吸虫的1周龄长丝异鳃鲶，发现青蒿提取物、ART、ARTS能够使寄生虫从幼鱼上脱落，甚至死亡，且与浓度及时间呈正相关性[37]。基础饲料中添加青蒿提取物（主要成分为ART）20和30 g·kg-1结晶和葡萄籽混合物能显著提高黄鳝肠道消化酶活性，促进营养物质的消化与吸收，加强蛋白质等物质的代谢，黄鳝的生长性能明显改善[38]。

3 小结

ART及其衍生物是我国药物研发史上的一大瑰宝，其较好的药理活性（如抗虫等）不仅在人医领域进行了临床应用，而且为其在畜禽养殖领域的应用提供了基础[39-43]。但是现今ART在畜禽养殖领域主要集中在抗寄生虫应用方面，对其机制深入研究不多，并且在水产动物方面的研究较少。同时，还需要对其在畜禽中的毒性进行具体的研究，为其开发为动物饲料添加剂提供科学可靠的研究数据。

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Physiological Functions and Application in Animal Production of Artemisinin and Its Derivatives

XU Guangren,CHEN Zhigang*
（College of Veterinary Medicine,Hunan Agricultural University,Changsha 410128,China）

Artemisinin is a natural sesquiterpene lactone compound extracted from Artemisia annua L.Artemis⁃inin and its derivatives have anti-inflammatory effect,antioxidant effect,immune regulation,insect resistant effect,which have high application values in animal production.In this paper,the physiological functions and applications in animal production of artemisinin and its derivatives were reviewed in order to provide references for the application and further study of artemisinin and its derivatives in livestock and poultry breeding.

artemisinin;artemisinin derivatives;biological activities;animal production

S814；R978.61

A

1001-0084（2017）08-0026-05

2017-07-04

许广人（1992-），男，江苏盱眙人，硕士研究生，研究方向为天然产物与动物生理生化。

*通讯作者