缓控制剂中纳米材料的应用

吴小雅，宋少华，吕建会，邵静丹，曲喜胜，张茜茼，汪灵灵，徐 昕

(1.浙江绍兴文理学院 化学化工学院，浙江 绍兴 312000;2.绍兴国正安全技术检测有限公司，浙江 绍兴 312000)

缓控制剂中纳米材料的应用

吴小雅1，宋少华2，吕建会2，邵静丹2，曲喜胜1，张茜茼1，汪灵灵1，徐 昕1

(1.浙江绍兴文理学院 化学化工学院，浙江 绍兴 312000;2.绍兴国正安全技术检测有限公司，浙江 绍兴 312000)

随着现代生物技术的迅猛发展，药剂学已发展到第四阶段"靶向给药(TDS系统)"阶段，其目的为使药物定时、定速、定量、定向集中于靶部位。纳米技术的发展为这一阶段提供了有力的技术支持。本文综述缓控制剂中纳米材料的应用。

缓释制剂；控释制剂；纳米材料

随着人类回归自然风潮的兴起，人们越来越重视生物材料的应用。绿色食品、绿色药品已越来越受到人们的青睐。几乎包括所有的生化制品、植物、动物、如抗癌药、抗心血管病药、抗艾滋病药和糖尿病药，特别是改变遗传基因药物的研究都越来越重视超微技术的应用。

以前一般认为药物的化学结构是决定药物疗效的唯一条件，因此，医药家把主要精力放在寻找有治疗疾病作用的新型化合物上。但是，通过实践发现，生物机体对药物的吸收、代谢、排泄是一个极为复杂的过程。药物产生的生物效应不能简单地认为是该药物特有药理活性的函数。任何一个药物，只有当该药物到达生物机体中的生物效应部位，才能发挥其固有的药理作用。绝大部分药物的起效时间、作用强度、持续时间，无不与药物存在的状态有关。纳米技术与制药工程的结合，是现代粉体技术与医药科学迅速发展的必然结果。

1 纳米囊的临床应用

1.1 PLA/PEG/PLA三嵌段共聚物载药纳米胶囊[1]

用于药物控释体系的胶囊束为实心微球结构，药物分子主要吸附于微球表面，极易脱落，在释药初期有明显的突释效应；而微胶囊的药物主要集中于囊心部分，药物通过扩散作用以及高分子膜的降解而逐渐释放到环境中，因而更有利于药物分子平稳、缓慢地释放，对自然界中能够自发形成微胶囊的小分子材料，其分子中玩玩具有一个较小的亲水部分和一个相对较大的憎水部分，有利于形成由双层分子整齐排列构成的膜结构，进而形成微胶囊。

图1 纳米微胶囊的形态特征

1.2 阿霉素纳米囊[2]

阿霉素是一种广谱抗肿瘤抗生素。抗肿瘤谱广。但阿霉素存在心脏毒性，骨髓抑制等不良反应，而且其分子结构不稳定，易受水、光、热等的影响而发生水解、光解等变化，降低疗效，限制了阿霉素的临床疗效。纳米囊(NC)是由天然或合成的高分子薄层聚合物膜包裹的，油性或水性核心所组成的一类亚显微微装药物载体系统，具有一定的生物组织靶向性。采用生物降解性和生物相容性良好的聚氰基丙烯酸正丁酯作为囊材，采用乳化聚合法制备ADM-NC。纳米囊的制备方法有胶团聚合法、乳化聚合法、界面聚合法。

1.3 布洛芬脂质纳米囊载体[3]

脂质纳米囊(LNC)粒径极小，采用新的制备方法粒径范围在50nm的具有生物兼容性的IBU-LNC。大鼠甩尾实验中，与单独使用IBU溶液剂相比，静脉注射IBU-LNC的AUC和半衰期分别高16%和19%，但平均滞留时间没有变化；口服IBU-LNC的AUC比IBU溶液剂高18%，平均滞留时间长27%。口服IBU-LNC，IBU溶液和静脉注射IBU-LNC在给药30min后的镇痛作用相同，但口服IBU-LNC镇痛作用能延长至4h,注射IBU-LNC疼痛减轻可延迟至少2h.即LNC具有延缓药物释放的特性，既可以静脉注射也可以口服给药，静脉注射可避免血管阻塞，口服有利于提高药物的生物利用度。

1.4 丹参酮ⅡA纳米囊[4]

它是丹参的主要脂溶性有效成分，常用于心血管疾病的治疗。丹参酮ⅡA水溶性差，普通口服制剂存在吸收差稳定性差，生物利用低等缺点。纳米囊是粒径在1-100nm的新型药物载体，将药物纳米囊化不仅可以增加药物在水中的溶解度，降低药物的毒副作用，还可以根据其粒径大小在体内分布不同而实现靶向给药，丹参酮ⅡA制成纳米囊可以改善其体内吸收，提高生物生物利用度。

纳米囊和纳米球主要是由聚乳酸(PLA)、聚丙酸交酯-乙交酯、壳聚糖、明胶等高分子材料制备而成，可用于包裹亲水性或疏水性药物，可以根据需要选择合适的材料，制成供肌肉或皮下注射的聚合物胶体缓控释注射剂[5]。研究表明，纳米粒表面疏水性越大，结合调理蛋白的能力越强，越容易被体内单核吞噬细胞系统(MPS)吞噬而从血中快速消除[6]。两亲性共聚物PEG-PDLLA由于键接了亲水性的PEG链段，大大改善了载体的亲水性。处于囊泡表面的PEG链能在水中摇摆，一方面使囊泡间产生足够大的斥力，使囊泡具有很好的稳定性而不聚集；另一方面，能够阻止调理蛋白的吸附进而躲避MPS的捕捉，延长囊泡在血中的循环，增加对病变部位的暴露时间。

2 .纳米粒

2.1 磁性纳米粒[7]

将药物和磁性纳米粒同时包载入高分子载体中，如Li等采用W/O/W型乳化法将DOX和氧化铁纳米粒同时包载入聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒，该PLGA-MNPs系统可以借助外加磁场力有效输送药物至病灶，且MNPs的存在不影响DOX活性。该纳米粒系统在37℃缓冲液中呈现药物缓释效果。

3 乳剂型缓控释注射剂[8]

在乳剂中普通乳粒径较大，属于热力学和动力学不稳定系统，在缓控释制剂的应用中受到限制。亚微乳常用作胃肠道给药的载体，具有缓释、控释或靶向性。复乳可口服也可注射，通常外水相的W/O/W型复乳可做肌内注射或静脉注射，外油相的O/W/O型复乳酯可用作肌内、皮下或腹腔注射。如将氯喹磷酸盐制成W/O/W型复乳注射液后，内、外水相药物，外水相药物起快速消灭虐原虫的作用，内水相药物作为维持剂量起持久治疗的作用。

4 纳米乳

纳米乳作为药物载体的应用。

4.1 口服给药系统

纳米乳可提高口服难溶性药物的溶解度。口服后，部分科目经淋巴管吸收，避免肝脏的首过效应，并能增强多肽、蛋白质等生物大分子药物通过胃肠道上皮细胞膜，促进药物吸收，提高药物的生物利用度。

4.2 注射给药系统

纳米乳粒径小，不易堵塞静脉血管且稳定性好，既可以热压灭菌，也可以微膜过滤灭菌，而且粘度小，注射时不引起疼痛。Wang等用PEG修饰的磷脂和胆固醇、油酸、长春碱和维生素E制备长春新碱纳米乳，长春新碱AUC明显提高，且在肝、脾和心中的分布显著降低，在肿瘤组织的分布升高，具有明显的抗肿瘤效果。

4.3 眼用制剂

Elbaz等研究了内相粒径大小为103nm,Zeta电位是+8.6mv的带正电荷的纳米乳，由于与负电荷的角膜的结合，增加纳米乳在角膜上的停留时间，从而增加了眼部的吸收。

4.4 自乳化系统

自乳化系统是在没有水存在的情况下，由药物、油相、表面活性剂和助表面活性剂形成的口服固体或液体制剂。

5 骨架片[9]

骨架片是以亲水性高分子材料，如羟丙甲纤维素(HPMC)，乙基纤维素等，作为骨架材料将主药包裹其中制成的一类缓释制剂。亲水性高分子材料遇水会发生水化，在主药周围形成凝胶层，凝胶层对药物能够起到阻滞作用，药物通过扩散或凝胶骨架溶蚀的方式释药，达到缓慢释放的目的。王胜利等用正交试验法优选盐酸二甲双胍骨架片工艺，最终确定以药物与20%HPMC及乳糖适量混合，用10%聚维酮乙醇溶液为粘合剂，湿法制粒压片为最佳工艺。药物的体外释放接近Higuchi模型，T50=2.87h,Td=4.65h,能维持药物12h内缓慢释放。

6 微囊泡[10]

微囊泡被认为是药物的良好载体，如阿霉素脂质体被FDA批准上市，紫杉醇脂质体已被应用于临床治疗卵巢癌、非小细胞肺癌和乳腺癌，聚合物微囊泡往往由双亲性高分子通过自组装过程形成，这种自组装过程包括去溶剂法[11]，层-层静电自组装法[12]。

7 薄膜包衣缓/控释制剂[13]

包衣技术也是制备口服缓释制剂最常用的和最有效的方法之一，片剂、胶囊、颗粒、小丸等均可用包衣方法。此类制剂在释药机理上属于扩散控制系统常用膜包衣材料有醋酸纤维素、EC、聚丙烯酸酯、PVA等。Vasilevska[14]等仅用水溶性Eudragit L 和S包衣制备的盐酸地尔硫卓控制药物释放24h以上。

8 药物载体[15]

碳纳米管独特的中空结构和纳米管径，为容纳药物或生物特异性分子提供了有利的空间，但它不溶于任何溶剂的特性限制了它在生物医学领域的应用。据报道，通过对单壁碳纳米管进行修饰，在其表面连接叶酸就可以靶向叶酸受体阳性的肿瘤细胞，在红外线的照射下特异地杀伤肿瘤细胞，但对正常细胞不会造成不良影响。Liu等合成了可以作为抗癌药物紫杉醇载体的聚乙二醇修饰的碳纳米管，结果表明，与紫杉醇相比碳纳米管载药提高了药物的穿透性及血液循环中的停留时间，对肿瘤的生长起到了很好的抑制作用，但对正常细胞不产生毒副作用。

9 疫苗类纳米材料[16]

幽门螺杆菌(Hp)是慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等重要病因。缓释微球包裹抗原在口服后可以保护Hp抗原免受胃酸和肠液的变性作用，保持抗原性，持续释放的抗原被小肠淋巴样组织PP结的M细胞吸收，提呈并活化免疫细胞，经淋巴管道转移至血液循环，分布全身主要的免疫器官和粘膜免疫相关组织，不产生免疫耐受现象。Kim[17]等利用缓释微球包裹Hp全菌裂解物制备成Hp疫苗小鼠多次口服免疫，较对照组免疫小鼠小肠粘膜中特异性IgA和血清中特异性IgA明显升高，小肠粘膜PP拮抗抗原特异性抗体形成细胞(ASC)数量明显增多。

10 结论

本文综述了缓控制剂中纳米材料的应用。纳米材料可以延缓药物的释放，使药物释放时间延长，维持药物浓度，促进药物吸收，提高药物的生物利用度。现今纳米技术已经成为药剂学科重要载体，药物的疗效与其存在形式有很大的关系，纳米技术可以很好的改变其存在形式，改善药物的作用。

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(本文文献格式：吴小雅，宋少华，吕建会，等.缓控制剂中纳米材料的应用[J].山东化工，2017，46(12)：124-126.)

Application of Nanomaterials in Slow Controll Preparations

WuXiaoya1，SongShaohua2,LyuJianhui2,ShaoJiangdan2,QuXisheng1,ZhangXitong1,WangLinglin1,XuXin1

(1.College of Chemeal Engineering，Shaoxing College of Arts and Sciences，Shaoxing 312000，China;2.Shaoxing Guozheng Safe Technology Testing limited Company，Shaoxing 312000,China))

With the rapid development of modern biological technology, pharmacy has developed to the fourth stage" targeted drug delivery(TDS system)"phase. The purpose is to make drugs regularly constant speed, quantitative, directional focused on the target area. The development of nanotechnology provides a powerful technical support for this stage. Application of nanomaterials in slow controll preparations was reviewed.

controlled-released formulation; slow-released formulation; nanomaterials

2017-03-07

吴小雅(1996—)，女，学士，绍兴文理学院，本科生。

R944

A

1008-021X(2017)12-0124-03