多发性大动脉炎合并脑梗死研究进展

董丽+林霞+葛健文+肖生顺

[摘要] 在中国脑梗死已成为第一大致死性疾病，具有高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率等特点。近年来脑梗死的致病因素已成为研究热点，如高血压、高血脂等危险因素已被广泛接受并在一定程度上得到控制，然而15～45 岁的青年脑梗死发病率仍逐年增加，对年轻患者身体、精神以及家庭造成致命打击，这迫切要求我们更深入地探讨脑梗死的发病机制。据报道约10%～20%大动脉炎患者可并发脑缺血发作，以引起多发性脑梗死以及中青年脑梗死为特点，是引起长期病态和过早死亡的主要因素。研究发现，大动脉炎合并脑梗死的早期诊断可有效降低青年脑梗死死亡率同时提高患者生活质量，相较于普通脑梗死患者治疗手段，多发性大动脉炎脑梗死更应该慎重选择精准治疗方案。本文参考近年来国内外大动脉炎并发脑梗死的研究进展，就该疾病的病理、诊断以及治疗进行深入探讨，以期为临床治疗提供依据。

[关键字] 大动脉炎性脑梗死；脑梗死病理；诊断依据

[中图分类号] R725.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）20-0165-04

[Abstract] In China， cerebral infarction has become the most lethal disease， characterized by high incidence， high mortality， high disability， high recurrence rate， etc. In recent years， the pathogenesis of cerebral infarction has become a hot spot of research， and high blood pressure， high blood lipids and other risk factors have been widely accepted and have been under control to a certain extent. However， the incidence rate of cerebral infarction from 15 to 45 years of age is increasing year by year， causing a fatal impact on the physical and mental health and family of young patients. This urgently requires us to explore the pathogenesis of cerebral infarction in a greater depth. It is reported that about 10-20% of patients with Takayasu arteritis can be complicated with cerebral ischemic attack， characterized by causing multiple cerebral infarction and cerebral infarction in middle-aged and young patients， which is the main reason inducing long-term morbidity and premature death. The study has found that the early diagnosis of Takayasu arteritis complicated with cerebral infarction can effectively reduce the mortality of young patients with cerebral infarction while improving the quality of life. Compared with the general treatment of cerebral infarction， precision treatment protocol should be carefully selected for multiple arteritis complicated with cerebral infarction. In this paper， the research advances of Takayasu arteritis complicated with cerebral infarction in recent years are taken as references， and the pathology， diagnosis and treatment of the disease are explored deeply， in a bid to provide the basis for clinical treatment.

[Key words] Multiple arteritis complicated with cerebral infarction； Pathogenesis of cerebral infarction； Basis of diagnosis

大動脉炎（takayasu arteritis，TA）又称“无动脉症”，是一种主要累及主动脉及其分支的慢性动脉炎。年轻患者常见，女性多于男性，30 岁以前发病约占 90%， 40 岁以后较少发病，多发生于日本、印度、东南亚和墨西哥[1]，可表现为多种神经系统表现，如短暂性脑缺血发作、脑梗死（cerebral infarction，CI）、脑出血。目前研究显示TA病因与感染引起的免疫损伤相关，这或许是TA与年轻人CI相关的原因之一[2]。而CI也是导致TA患者死亡率增高的一个主要原因。因此研究TA合并CI的病因病理、诊断以及治疗手段至关重要。

1 病因与病理

尽管多项研究提示细菌和病毒感染引起的免疫损伤可能促使TA发病，但目前仍未确定其特定的致病原[2]。TA致CI的发病机制有三：首先，当TA累及颈部血管时，病变的动脉壁纤维化，呈弥漫性或不规则性增厚、变硬，引起血管不同程度狭窄或闭塞，同时合并血栓形成，栓子脱落阻塞血管远端形成CI[3]。其次，当颈部动脉狭窄或闭塞造成其颅内远端血管低灌注，当侧支循环代偿不良时易形成病变部位分水岭CI[4]。同时，当TA累及颅内动脉或者动脉栓塞都可以导致颅内动脉狭窄，若双侧动脉起始部同时存在临界性狭窄，患者直立位时脑部血流灌注压急剧下降而表现为反复晕厥发作[5]。

2 临床表现

TA分为早期的无脉前期与后期的无脉期，临床表现因分期而不同。早期大约半数患者表现为非特异性的低热、萎靡、盗汗、体重减轻、关节痛及乏力，因此在早期诊断困难[6]。无脉期通常在发病后的数月至数年内，表现为终末器官的局部缺血，局部症状因受累动脉不同而异[7]。主要以继发性表现及动脉狭窄症状为特征：颈动脉、桡动脉脉搏减弱或消失，颈部或锁骨下动脉杂音；神经系统表现发生于50%病例，通常表现为头痛、头晕、视力障碍、癫痫发作、短暂性脑缺血发作、中风、可逆性后部脑病综合征等[8]。但现存文献中关于CI为TA首发症状的报道极为罕见。

3 辅助检查

3.1 实验室检查

目前仍缺乏CI发生与TA活动性指标之间关系的研究。TA早期常表现为贫血和血沉显著增快，这些活动性指标在3个月内可自行恢复正常，或在慢性期随主动脉及分支炎症逐渐进展和闭塞而继续增高[9]。TA 患者还可见C反应蛋白（CRP）升高，白细胞、抗核抗体、抗主动脉抗体阳性，但如上血清学指标特异性及敏感性均不高。因此，不能单靠急性期的反应物，应综合考虑临床检验、症状评估、影像学表现排除进展性动脉损伤至关重要[10]。

3.2影像学检查

计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）能显示CI病灶，多可见于基底节、脑干、小脑、脑叶、分水岭等[11]。MRI与CT在确诊TA方面有不同的优势，因MRI能提供早期治疗需要的解剖信息，可作为诊断和监测TA患者治疗过程的首选手段；正电子发射计算机断层（PET）是一种反映功能与代谢活动的呈像方式，有报道称[12]，在监测TA炎症反应方面有较高的敏感性和特异性。其弥补了单纯解剖形态呈像的不足，能反映局部脑功能的变化，在疾病还未引起脑结构改变时就能发现脑局部代谢的异常，在TA并发CI的诊断方面有很重要的用途[13]。

血管检查手段中，起初经皮数字减影血管造影（DSA）是诊断TA的金标准，但血管造影术在检查血管早期病变方面很有限，且其侵入性损伤和高辐射量的特点限制了在长期随访患者中的应用[14]；而CT 血管造影（CTA）和MR 血管成像（MRA）能显示动脉的解剖，血管壁厚度、水肿、增厚，这些病变有助于早期发现疾病[15]。CTA与MRA在诊断主动脉分支、胸主动脉、腹主动脉及肾动脉病变方面准确率较高。目前高分辨率超声检查已被用于评估和监测颈动脉和锁骨下动脉的病变，血管超声检查发现TA并发CI病变多位于颈总动脉、颈内动脉、锁骨下动脉，表现为血管壁内膜、中膜、外膜结构分界不清，动脉内膜和中膜的结构融合，外膜表面粗糙，管壁均匀性增厚，管腔向心性狭窄等；经颅多普勒超声（TCD）无创、快速、简便，可早期发现颅脑血管病变（狭窄、闭塞、痉挛）的存在，动态观测血管病变产生的血流动力学变化，因此用于高危患者的筛查和病变定期监测[16]。

4 诊断与鉴别诊断

4.1诊断

参照美国风湿学会（ACR）于1990 年制定的TA诊断标准[17]：①起病年龄<40岁；②肢体间歇性跛行；③肱动脉搏动减弱；④双上肢动脉收缩压之差大于10 mmHg；⑤锁骨下动脉或主动脉杂音；⑥主动脉造影显示主动脉及其主要分支、四肢近端大动脉狭窄或闭塞，除外粥样硬化、肌纤维发育不良[18]。具备其中三条或以上者即可确诊。40岁以上患者均除外动脉粥样硬化所致的血管狭窄。确诊为TA的患者，突然出现如偏瘫、癫痫发作、黑矇等神经功能缺损症状，查体出现神经系统阳性体征，头颅CT及MRI发现责任梗死灶，CTA及MRA发现血管异常可明确诊断[19]。

4.2鉴别诊断

①大动脉粥样硬化型CI：主要发生在管径500 μm以上的动脉，可见于颈内动脉和椎-基底动脉系统任何部位，以动脉分叉处多见[20]。脑动脉硬化常伴高血压病，两者互为因果。②少见原因性CI：药源性因素、血液系统疾病、遗传性高凝状态（抗凝血酶Ⅲ缺乏，蛋白C缺乏、蛋白S缺乏）及抗磷脂抗体综合征合并CI[17]。

5 治疗

5.1 药物治疗

TA合并CI患者预后取决于对TA的有效控制。因此，早期药物治疗应有效控制炎症反应并将动脉损伤降到最低[21]。泼尼松作为一线药物，在TA 活动期可有效降低血沉及减轻炎症反应；欧盟风湿病治疗指南推荐，1 mg/（kg·d）（全天最大剂量60 mg），逐渐减量。有研究报道，长期应用激素对动脉壁炎性病变无改善，且可能促进动脉瘤的形成[22]。对激素耐受性差且副作用多者可使用免疫抑制剂，因其能降低激素相关性并发症的发生率，同时控制疾病進展，能显著降低激素停药时病情反复的风险。有研究表明[23]，免疫抑制治疗在TA早期对预防血管并发症的进展及诱导病情缓解至关重要。通常在严格把握副作用及禁忌证的情况下合理选择使用甲氨蝶呤、咪唑硫嘌呤、霉酚酸酯、环磷酰胺等。目前有许多文献支持在TA的治疗中使用生物治疗。一项84例TA患者的回顾性研究中，使用肿瘤坏死因子α拮抗剂（英夫利昔、依那西普）治疗，其中完全缓解达37%，部分缓解53.5%，仅9.5%无反应[24]。因生物制剂在20%病例中可见感染及过敏反应等副作用，目前仅用于控制难治性TA患者的病情进展。

其次，应注意高血压的控制及血栓形成的防治，肾动脉狭窄引起的高血压不易控制，且因激素水钠潴留的副作用而加重，考虑到肾动脉狭窄的发生，血管紧张素转化酶抑制剂的使用应严密监测。合并CI时视情况给予阿司匹林抗血小板、低分子肝素抗凝、甘露醇降颅压等治疗。

5.2外科治疗

对激素治疗反应不佳、长期治疗不能耐受的患者需要早期手术干预。通常外科手术适宜于ESR等检验指标正常、病情稳定0.5～1年且病变局限者。TA患者的外科治疗有介入治疗（血管成形术、支架置入术）和手术治疗（血管旁路移植术、动脉内膜切除术）。介入治疗的适应证：肾动脉狭窄引起的高血压，严重的症状性冠状动脉或脑血管疾病，主动脉返流或缩窄，狭窄或闭塞引起的严重肢体缺血，动脉瘤破裂等。而颈动脉与锁骨下动脉通常表现为较长的不规则纤维化片段病变，较少耐受血管成形术或支架术。有研究显示[25]，介入治疗用于小于5 cm长的狭窄病变，血管旁路移植术用于闭塞性病变的治疗，但主动脉上段血管重建（旁路移植术）再狭窄率达12.5%，且可并发较严重的术后并发症，而血管内介入治疗的再狭窄率达53.3%。因此，以放射学狭窄或闭塞表现为基础，同时结合症状评估选择手术方式尤为重要。

6 小结

TA是一种慢性、罕见的肉芽肿性炎症，主要发生于年轻人群，有较高的发病率和死亡率，CI为主要死亡原因之一。TA合并CI有不同的病情分期，通常主要包括活动期和静止期。对活动期的评估相当重要，这也极具挑战性。缺少活检标本使活动期评估复杂化，应该在血管狹窄前确定诊断，尽早治疗以抑制炎症反应和血管损伤。同时，对于TA患者，定期检查MRA有助于评估动脉解剖和疾病进展情况，但MRA并非疾病活动期的可信性指标，所以患者应长期监测和随访。有研究显示，在过去的十年内该病发病到诊断的时间显著缩短，1999年前为5.2年，2000年后为1.2年，这是非侵入性影像学发展与早期诊断率提高的结果。

TA常因其临床表现的多样性而延误诊断。有报道显示从TA 诊断到CI发生的平均时间为0～4 年。因此当年轻CI患者出现发热、乏力、头晕及肢体无力等非特异性系统性症状时应高度怀疑并检查相关指标排除TA，如早期化验血沉以判断疾病活动性，但其特异性差；因此，应行血管CTA及MRA明确有无主动脉、颈总动脉及锁骨下动脉狭窄、闭塞等受累情况；同时完善PET明确疾病活动性及局部代谢情况；血管组织病检若提示血管活动性炎症反应即可确诊。尽早对大动脉炎合并脑梗死患者进行诊断，可有效降低青年脑梗死死亡率同时提高患者生活质量。

因TA非特异性症状、对TA认识程度不够及多种因素限制，从症状出现到明确诊断TA需要1～10年。这就给早期实施标准治疗方案带来了困难。因此，一旦明确诊断，就应采取优化管理将疾病控制在活动期。早期免疫抑制剂主要针对控制炎症和降低动脉损伤，相较于普通脑梗死患者治疗手段，多发性大动脉炎脑梗死更应该慎重选择精准治疗方案。最近研究显示生物治疗在本病的治疗中有很好的前景；外科血管重建疗效显著，但因其严重的并发症，应严格把握其适应证，在血管重建前后控制疾病的活动性对预防CI等并发症至关重要。

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（收稿日期：2017-05-08）