单纯手术治疗与联合免疫治疗对肾细胞癌患者生存期的Meta分析

陈亮亮+翁国斌+黄帅帅+姚许平+张曙伟+任雨

[摘要] 目的 比較单纯手术治疗与联合免疫治疗对肾细胞癌患者生存期的影响。 方法 通过检索中国知网CNKI、万方数据库、维普中文科技期刊（1989～2016年），并结合文献追溯、网上查询（www.baidu.com）等方法，收集国内关于肾癌单纯行手术治疗与联合免疫治疗的随机对照试验，对符合标准的随机对照试验进行Meta分析。 结果 通过纳入和排除标准最终纳入11篇符合条件的文献。Meta分析结果显示：单纯手术治疗与联合免疫治疗后1年生存期差异无统计学意义[OR（95%CI）=1.95（1.01～3.75），P=0.05]；3年生存期联合免疫治疗组高于单纯手术组[OR（95%CI）=2.35（1.81～3.06），P<0.01]；5年生存期联合免疫治疗组高于单纯手术组[OR（95%CI）=2.77（1.94～3.95），P<0.01]；亚组分析发现肾癌Robson分期中的早期（Ⅰ期、Ⅱ期）和晚期（Ⅲ期）3年的生存期联合免疫治疗组和单纯手术组比较差异均无统计学意义，早期及晚期3年生存期分别为[OR（95%CI）=2.07（0.85～5.06），P=0.11]和[OR（95%CI）=2.58（0.99～6.73），P=0.05]；Robson分期中的早期（Ⅰ期、Ⅱ期）5年生存期联合免疫治疗组高于单纯手术组[OR（95%CI）=2.52（1.30～4.87），P=0.006]；晚期（Ⅲ期）5年联合免疫治疗组高于单纯手术组[OR（95%CI）=2.81（1.03～7.61），P=0.04]。 结论 肾癌患者在单纯手术的基础上联合免疫治疗可明显提高3年和5年的生存期，并且能够提高肾癌Robson分期为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期患者5年生存期。

[关键词] 肾细胞癌；白细胞介素-2（IL-2）；干扰素-α（INF-α）；手术治疗；免疫治疗；Meta分析

[中图分类号] R737.33 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）20-0018-05

[Abstract] Objective To compare the effects of simple surgery and combined immunotherapy on the survival of patients with kidney cancer. Methods Through the retrieval of CNKI， Wanfang database， Weipu Chinese Journal of Science and Technology （1989-2016）， combined with literature review， online query （www.baidu.com） and other methods，domestic randomized controlled trials on the simple surgical treatment and combined immunotherapy for kidney cancer were collected. Meta-analysis was performed on standards-compliant randomized controlled trials. Results 11 eligible documents were included by incorporating and excluding criteria. Meta-analysis showed that there was no statistically significant difference in one-year survival time between the simple surgery group and combined immunotherapy group [OR （95%CI）=1.95（1.01-3.75）， P=0.05]. The three-year survival time of combined immunotherapy group was higher than that of the simple surgery group [OR（95%CI） =2.35（1.81-3.06）， P<0.01]. The five-year survival time of combined immunotherapy group was higher than that of the simple surgery group [OR（95%CI）=2.77（1.94-3.95）， P<0.01]. Subgroup analysis showed that there was no significant difference between the early immunization group and the simple operation group in the three-year survival time of kidney cancer patients with early stage （stage Ⅰ， Ⅱ） and late stage （Ⅲ） of the Robson staging （P<0.05）. The three-year survival time of early stage and late stage were [OR（95%CI）=2.07（0.85-5.06），P=0.11] and [OR（95%CI）=2.58（0.99-6.73）， P=0.05]， respectively. The five-year survival time of combined immunotherapy group was higher than that of the simple surgery group in the early stages（stage Ⅰ， Ⅱ） of Robson staging [OR（95%CI）=2.52（1.30-4.87）， P=0.006]. The five-year survival time of combined immunotherapy group was higher than that of the simple surgery group in the late stage（stage Ⅲ）[OR（95%CI）=2.81（1.03-7.61）， P=0.04]. Conclusion Combined immunotherapy based on the simple surgery for treatment of kidney cancer patients can improve the 3-year and 5-year survival time， and can improve the 5-year survival period of kidney cancer patients with stage Ⅰ， Ⅱ and Ⅲ of Robson staging.

[Key words] Kidney cancer； Interleukin （IL-2）； Interferon （INF-α）； Surgical treatment； Immunotherapy； Meta-analysis

肾细胞癌是常见的恶性肿瘤之一，在泌尿外科恶性肿瘤中居第二位，在所有恶性肿瘤的发病率中居第七位，约20%～30%患者首次就诊时就存在转移，近年的流行病学调查发现其发病率呈现上升趋势[1，2]，其对人类生命健康构成很大威胁，因此探索新的有效治疗方法，提高肾细胞癌患者生存质量和延长生存时间已成为一种新的必然趋势。肾细胞癌在传统治疗上分为根治性手术治疗、放射治疗、化学治疗。肾细胞癌保守治疗效果很差，根治性手术仍然是治疗肾细胞癌的金标准，其术后复发较高，而且容易发生远处转移。除手术治疗外，肾细胞癌对放疗、化疗均不敏感，但对免疫治疗却有一定疗效，其对机体抗肿瘤作用发挥了一定效果[3-5]。肾细胞癌是一种具有高度免疫原性的肿瘤，能诱发宿主产生免疫反应，肿瘤在体内生长及扩散与其能有效逃避机体免疫系统攻击有关[6]，其对免疫治疗有较好的反应性。近年来对肾细胞癌进行手术和免疫联合治疗越来越受重视，正在成为肾细胞癌的新治疗手段。干扰素-α（IFN-α）和白细胞介素-2（IL-2）等在肾细胞癌免疫治疗中的作用已受到广泛重视和深入研究。随着对肾细胞癌进行手术和免疫联合治疗的临床应用，它对预防肾细胞癌复发，提高肾细胞癌患者生存期带来了新的希望。近年我国有较多关于单纯手术联合应用干扰素-α（IFN-α）或（和）白细胞介素-2（IL-2）等治疗肾细胞癌的报道，通过循证医学的方法，评估该治疗方法对肾细胞癌的治疗疗效，为临床上治疗肾癌的方法提供依据。

1 材料与方法

本研究对象是国内已发表的关于单纯手术与联合白细胞介素-2（IL-2）或干扰素-α（INF-α）或两者同时治疗肾癌后患者1、3、5年生存期的比较性研究资料，终末点包括1、3、5年生存期及亚组Robson分期中（Ⅰ、Ⅱ期和Ⅲ期）3年和5年生存期，评价标准采用优势比（odds ratio，OR）及其95%可信区间（confidence interval，CI）。

1.1 检索策略

以“肾癌、手术治疗、白细胞介素-2（IL-2）、干扰素-α（IFN-α）、免疫治疗”为检索式，检索中国知网CNKI、万方数据库、维普中文科技期刊（1989～2016年）并结合文献追溯、网上查询（www.baidu.com）的方法，收集所收录的文献。

1.2 纳入和排除标准

①国内正式刊物已公开发表的中文文献；②涉及单纯手术与联合免疫治疗肾细胞癌（包括透明细胞癌、颗粒细胞癌、梭行细胞癌、混合细胞癌等）后生存期的比较性研究；③白细胞介素-2（IL-2）或干扰素-α（INF-α）或两者联合治疗均为术后唯一辅助治疗，白介素-2（IL-2）、干扰素-α（INF-α）为皮下注射或肌肉注射或静脉滴注（两者均在治疗剂量范围内，各组有所差异），对照组仅给予常规外科手术，除此之外未行其他任何可能影响终末事件的治疗（如化疗、放疗等）；④肾细胞癌患者行手术治疗包括根治性肾细胞癌切除术和保留肾单位的部分肾细胞癌切除术；⑤找出所有符合本研究标准的随机对照研究，剔除试验性研究和非随机对照研究以及不符合本次研究标准的随机对照研究。

1.3 文献质量评价

将所有纳入的文献根据Cochrane质量评价标准进行评估[7]：①研究对照是否采用随机方法；②研究分配是否做到隐藏；③结局事件的评估是否采用独立的盲法评估或鑒定；④随访的完整性，是否说明失访人数和原因；⑤研究有没有意向治疗分析采用；⑥研究之间是否可比。A级为完全符合上述标准，各种偏倚发生最小；B级为部分符合上述标准，各种偏倚发生中等；C级为完全不符合上述标准，偏倚发生最高。

1.4 资料分析

采用Cochrane协作网提供的Meta分析软件RevMan 5.1软件进行统计分析。用OR和95%CI来比较单纯手术治疗与联合免疫治疗对肾细胞癌患者生存期的影响。合并效应OR用Z-test进行评估，P<0.05被认为差异具有统计学意义。本研究用χ2和I2进行异质性检验，若P<0.05或I2>50%说明具有异质性，采用随机效应模型，若P>0.05或I2<50%说明无异质性，采用固定效应模型，如果P<0.05且无法判断异质性的来源，则不进行Meta分析，采用描述性分析。所有分析均采用RevMan 5.1软件进行检验，双边P<0.05为差异有统计学意义，P≥0.05为差异无统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献概况

通过最初检索收集文献共62篇，通过阅读标题和摘要，剔除不符合本研究要求文献38篇，进一步阅读全文，剔除其中1篇重复发表文献和12篇非随机对照研究文献，11篇文献被最终纳入研究共1232例[8-18]，均为中文文献，其中7篇文献进行了1年生存期的比较，11篇文献进行了3年生存期的比较，8篇文献进行了5年生存期的比较，3篇文献进行了Robson分期（早期和晚期）肾细胞癌患者3年和5年生存期的比较。根据Cochrane 协作网的定义对研究质量评估，为B级。

2.2 疗效评价（生存期评价）

2.2.1 1年生存期评价 7篇研究1年生存期异质性检验表明具有同质性（P=0.93；I2=0%），采用固定效应模型， 合并结果表明在常规手术治疗基础上，联合免疫治疗对肾癌患者1年生存期没有影响，其合并统计量为OR（95%CI）=1.95（1.01～3.75），P=0.05（图1）。漏斗图分布对称，提示本研究无明显发表偏倚（图2）。

2.2.2 3年生存期评价 11篇文献3年生成期异质性检验结果显示具有同质性（P=0.36；I2=9%），采用固定效应模型，合并结果表明在常规手术治疗基础上，联合免疫治疗能明显提高肾细胞癌患者3年生存期，其合并统计量为OR（95%CI）=2.35（1.81～3.06），P<0.01（图3）。漏斗图分布对称，提示本研究无明显发表偏倚（图4）。

2.2.3 5年生存期评价 8篇文献5年生存期异质性检验结果显示具有同质性（P=0.24；I2=24%），采用固定效应模型，合并结果表明在常规手术治疗基础上，联合免疫治疗能明显提高肾细胞癌患者5年生存期，其合并统计量为OR（95%CI）=2.77（1.94～3.95），P<0.01（图5）；漏斗图各点分布对称性尚可，提示本研究发表偏倚度较小，文献纳入得当（图6）。

2.2.4 亚组分析 在单纯手术与联合免疫治疗对肾细胞癌患者生成期影响的11篇纳入文献[8-18]中，选取含有对生存期Robson分期分层分析且数据完整的文献3篇[16-18]，提取Robson分期信息资料，按Robson分期早期（Ⅰ期、Ⅱ期）和晚期（Ⅲ期）3年和5年的生存期进行分层分析，发现Robson早期和晚期的3年生存期联合免疫治疗组与单纯手术治疗组生存期差异无统计学意义（3年早期的OR=2.07，95%CI：0.85～5.06；3年晚期的OR=2.58，95%CI：0.99～6.73），而Robson早期和晚期的5年生存期联合免疫治疗组与单纯手术治疗组差异具有统计学意义（5年早期的OR=2.52，95%CI：1.30～4.87；5年晚期的OR=2.81，95%CI：1.03～7.61），提示在常规手术治疗基础上，联合免疫治疗能明显提高肾细胞癌患者Robson分期早期和晚期5年生存期。见表1。

3 讨论

近年来临床上对肾细胞癌的治疗主要是外科治疗，对早期肾细胞癌行手术治疗是一种唯一可行的临床治愈方法，术后1年仍有将近半数的患者发生转移，发生转移的患者其平均生存期为10个月，并且放疗、化疗及激素等治疗对该类患者均不敏感，效果差[19]。多年来，研究者一直在探索采用何种方法来治疗肾细胞癌从而减少其术后复发和转移，从而最终提高患者的生存时间。近年随着免疫学理论在肿瘤中的研究， 发现肿瘤的发生和发展可能与免疫系统的缺陷和功能不全有一定的关系，肿瘤细胞具有抗原性，通过其抗原特性使人体发生抗体免疫反应，这就可能成为治疗肾细胞癌的基础[20]。免疫治疗是通过激活机体的免疫功能，获得抑制和杀死肿瘤细胞的一种治疗方法，临床上已确定免疫治疗对肾癌具有一定的治疗效果。目前肿瘤免疫治疗的药物有以下几种，如肿瘤疫苗、细胞因子、单克隆抗体及免疫基因治疗等，目前临床上干扰素-α及IL-2等细胞因子应用比较普遍，其是治疗肾细胞癌效果比较明确的生物免疫调节剂，机制相似。干扰素（INF）抗肿瘤机制主要通过抑制肿瘤细胞癌基因表达和DNA合成以及肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞的终末分化，抑制肿瘤血管生成等[21-23]。IL-2能够促进T细胞生长、增殖并诱导产生LAK细胞和TIL细胞，激活NK细胞、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）等。还能诱导产生干扰素，肿瘤坏死因子和细胞集落激活因子，并能协同增强自然杀伤细胞（NK）的细胞活性。

近年来随着医学的发展，对肾细胞癌的发病机制和病理生理的研究更加深入，肾细胞癌的治疗不断完善，目前对肾细胞癌进行手术和免疫联合治疗越来越受重视，正在成为肾细胞癌的新治疗手段。干扰素-α和白细胞介素-2等细胞因子在肾细胞癌免疫治疗中作用已经得到广泛重视和深入研究。其对预防肾细胞癌复发，提高肾细胞癌患者生存期带来了新的希望。因此，IFN-α与IL-2 在肾细胞癌的免疫治疗作用已受到广泛的重视。肾细胞癌术后免疫治疗的研究报道很多，肾细胞癌术后干扰素免疫治疗是改善患者预后的重要方法，但是其远期效果不明[24]。相关研究表明[25]，大剂量IL-2注射可使7%的转移性肾癌患者获得可持续的长期缓解。冀强等[26]研究表明肾细胞癌术后免疫治疗可提高患者3年期生存率90%以上和5年期生存率80%以上。但是临床仍相对缺乏多方面资料，鉴于此，我们进行本次研究来探索其效果。

本研究最终纳入了11篇随机对照研究，合并效应结果发现手术联合免疫治疗对肾癌患者1年的生存期没有明显的影响，但是能够明显提高肾细胞癌患者3年生存期，改善肾癌患者的预后并且延长生存时间。另外还发现手术联合免疫治疗对Robson早期和晚期肾细胞癌患者的3年生存期没有明显影响，但是能够明显提高Robson早期和晚期的5年生存期，改善肾癌患者的预后并且延长生存时间。

该研究只纳入了我国的符合纳入标准的随机对照文献，未纳入国外相关文献研究，主要是观察单纯手术和联合免疫治疗对国内肾癌患者1、3、5年生存期的情况。故在纳入研究的样本和方法学上存在異质性。不足之处是， 目前国内尚无相关的大样本随机对照试验见诸报道，需要大量的高质量的随机对照研究加入本研究进行荟萃分析，从而可以获得全面可靠精确的数据来更好地为临床治疗提供依据。另外，本研究中不同文献中肾细胞癌手术的方式和免疫治疗的适应证的选择不同，有些研究治疗对象仅仅限于肾细胞癌Robson早期（Ⅰ期、Ⅱ期），而其他研究中治疗对象还纳入Robson晚期（Ⅲ期）；有些文献中肾细胞癌的治疗方法也不完全一致。没有统一的治疗肾细胞癌的标准规范不利于对肾细胞癌的相关研究进行回顾性研究，希望以后进行一些比较规范标准的治疗肾细胞癌的手术方式和免疫治疗方案，从而提供有关国人肾癌单纯手术与联合免疫治疗后生存期效果更为准确的结论。本研究结论表明，肾细胞癌患者在常规手术治疗的基础上联合免疫治疗（IL-2或IFN-α或两者联合）较单纯行手术治疗在提高肾细胞癌患者生存期、改善患者预后和延长生存时间方面具有优越性。

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（收稿日期：2017-05-02）