糖基化终末产物对非ST段抬高急性冠脉综合征患者预后的影响

曹昶 张辉 刘刚琼 张金盈

(郑州大学第一附属医院 心血管内科 河南 郑州 450052)

糖基化终末产物对非ST段抬高急性冠脉综合征患者预后的影响

曹昶 张辉 刘刚琼 张金盈

(郑州大学第一附属医院 心血管内科 河南 郑州 450052)

目的观察糖基化终末产物(AGEs)对非ST段抬高急性冠脉综合征(NSTEACS)患者预后的影响。方法选取2014年11月至2015年5月于郑州大学第一附属医院收治的NSTEACS患者83例，根据AGEs平均值分为AGEs高水平组与AGEs低水平组。记录1 a后两组患者主要不良心血管事件(MACE)的发生情况，进行Kaplan-Meier分析。将GRACE评分与AGEs水平纳入Cox分析。结果AGEs高水平组与AGEs低水平组的一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)；AGEs高水平组患者的MACE事件发生率高于AGEs低水平组,差异有统计学意义(P<0.05)。多变量Cox比例风险回归分析表明， AGEs水平与NSTEACS患者发生MACE事件相关(HR=1.027；95%CI: 1.005～1.049；P=0.046)。结论血浆糖基化终末产物(AGEs)水平可以作为非ST段抬高急性冠脉综合征患者的独立预测指标，随着AGEs水平的升高，MACE事件的发生率也会升高。

糖基化终末产物；非ST段抬高急性冠脉综合征；MACE；GRACE评分

糖基化终末产物(advanced glycation end-products，AGEs)是人体内各种分子与糖通过非酶促糖化和氧化反应而形成的终末产物[1]。AGEs可通过直接(交联)或者间接(与特异性受体结合)的方式参与动脉粥样硬化的发病过程[2]。AGEs与非ST段抬高急性冠脉综合征(non-ST elevation acute coronary syndrome，NSTEACS)患者预后的关系尚未明确。目前，临床多应用GRACE评分来评估NSTEACE患者的预后。本研究通过观察NSTEACS患者血清AGEs的水平，进一步研究AGEs与NSTEACS患者出现主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2014年11月至2015年5月郑州大学第一附属医院收治的NSTEACS患者83例，所有患者均根据2015年欧洲心脏病学会(european Society of Cardiology，ESC)非ST段抬高型急性冠状动脉综合征管理的诊断标准诊断为NSTEACS[3]。排除标准：既往慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)病史、先天性心脏病病史、既往血栓性疾病病史、肝肾功能异常、感染、肿瘤、全身性免疫疾病以及近期手术史。根据AGEs水平分为AGEs高水平组和AGEs低水平组。本研究获得郑州大学第一附属医院伦理委员会批准，所有参与者均签署知情同意书。

1.2研究方法

1.2.1血样采集与测定 入院24 h内清晨空腹抽取患者肘静脉血3 ml，血样采集后30 min内3 000 r/min离心10 min，分离血清-80 ℃保存。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测AGEs。试剂盒购自美国ADL公司，按照说明书严格操作，均经复孔后取均值。其余生化指标均在郑州大学第一附属医院检验科进行。

1.2.2GRACE评分 根据患者的危险因素进行评分。见表1。

表1 GRACE评分

1.2.3随访 随访1 a，MACE包括心血管死亡、心肌梗死或卒中事件。

1.3统计学处理采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析。其中定量变量采用表示，采用t检验；定性变量采用百分比(%)表示，采用χ2检验。以Cox分析来评估AGEs水平与MACE事件相关的独立性，结果以风险比例(HR)表示，并设定置信区间为95%。以Kaplan-Meier法绘制曲线，并以Log-rank法检验，以明确AGEs对预后预测的价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1一般情况根据AGEs的水平平均值，将AGEs水平高于平均值患者分为高AGEs水平组；AGEs水平低于平均值患者分为低AGEs水平组。两组患者的性别、年龄、病史等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表2。

2.2AGEs水平与血糖水平的相关性分析在糖尿病患者的AGEs水平(102.30±24.41)ng/ml与非糖尿病患者(99.70±23.65)ng/ml比较，差异无统计学意义(P=0.491>0.05)。相关性检验显示血糖水平与AGEs水平无明显相关(r=0.107，P=0.334)。见图1。

2.3MACE发生情况发生MACE的患者共16例，其中AGEs低水平组患者4例，AGEs高水平组12例。AGEs高水平组MACE的发生率高于AGEs低水平组(P=0.033<0.05)。见图2。

2.4Cox分析将AGEs水平、GRACE评分作为协变量纳入Cox多因素回归分析模型进行分析，经GRACE评分调整的AGEs水平与NESTACS患者MACE事件发生相关(HR=1.027; 95%CI：1.005～1.049；P=0.046)，是该类患者发生MACE的独立预测因素。

表2 两组患者的一般情况比较[n(%)]

图1 AGEs水平与血糖的相关性分析

图2 Kaplan-Meier曲线

3 讨论

AGEs通过多种病理生理机制促进动脉粥样硬化病变的进展。生理状态下AGEs的形成缓慢，多种病理状态均可促进其生成和累积。糖代谢异常的患者，尤其是糖尿病患者，其体内容易产生大量的AGEs。高血糖可促进AGEs的形成，也可促进ROS的生成，间接促进AGEs的形成、累积[4]。Piperi等[5]研究显示，AGEs的产生不仅只依赖于高血糖，体内高水平氧化应激也是该反应的独立促进因素，在正常血糖状态下，缺氧以及氧化应激会加速终末糖基化反应。对于非糖尿病患者，即使血糖正常，在心肌损伤等氧化应激条件下仍能产生大量AGEs并释放入血[6]。该研究结果与本研究中AGEs与血糖水平无相关性的研究结果相符合。

AGEs可通过以下方式促进AS的进展：激活单核细胞；刺激细胞因子和生长因子的生成；直接损伤血管内皮功能；促进LDL的氧化修饰及消耗内源性NO等[5]。AGEs主要通过受体依赖和非受体依赖两种途径发挥作用。AGEs可与其特异性受体(receptor of advanced glycation end product，RAGE)于细胞膜上相结合，激活下游的蛋白激酶C、MAPK、ROS和内源性NO等信号转导通路，进而改变NF-κB的活性。NF-κB通过调控多种蛋白质的转录，促进内皮功能紊乱及促炎因子的表达(如增加血管细胞黏附蛋白-1，内皮素-1，IL-1B及IL-6等炎症因子的表达)。研究显示，降低AGEs水平或者阻滞其受体均可延缓动脉粥样硬化的形成。同时，沉积在血管壁内膜与细胞外基质的AGEs可直接与内膜基质蛋白发生交联反应，损伤血管内皮功能，导致血管弹性降低，管壁硬化，促进动脉粥样硬化的进展，加速MACE的发生[7-8]。

GRACE评分是NSTEACS患者远期预后分层的重要评分系统[9]。AGEs水平经过GRACE评分调整后，显示出具有统计学意义的预测价值，说明常规检查NSTEACS患者的AGEs水平可提高对患者的危险分层评估效果。AGEs可作为NSTEACS预测预后的独立指标，在危险分层评分标准中加入血浆AGEs水平可完善评分标准，这为NSTEACS的诊治提供了新思路。

综上所述，血浆糖基化终末产物(AGEs)水平可以作为非ST段抬高急性冠脉综合征患者的独立预测指标，随着AGEs水平的升高，MACE事件的发生率也会升高。

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Theinfluenceofadvancedglycationend-productsontheprognosisofpatientswithNon-STelevationacutecoronarysyndrome

Cao Chang, Zhang Hui, Liu Gangqiong, Zhang Jinying
(DepartmentofCardiovascular,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China)

ObjectiveTo observe the influence of advanced glycation end-products (AGEs) on the prognosis of patients with non-ST elevation acute coronary syndrome (NSTEACS).MethodsEighty-three cases of NSTEACS patients admitted from the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from November of 2014 to May of 2015 were divided into AGEs group and AGEs group according to the average AGEs. The incidence of major adverse cardiovascular events (MACE) was recorded in the first two groups of patients, and Kaplan-Meier analysis was performed. GRACE score and AGEs levels were included in Cox analysis. Result There was no difference in databaseline between these two groups of patients (P>0.05). The incidence of MACE events in patients with high AGEs was higher than that in AGEs (P<0.05). Multivariate Cox proportional hazards regression analysis showed that AGEs levels were associated with MACE events in patients with NSTEACS (HR=1.027; 95%CI: 1.005-1.049;P=0.046).ConclusionPlasma levels of advanced glycation end products (AGEs) can be used as independent predictors of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes. As the level of AGEs increases, the incidence of MACE events increases.

advanced glycation end-products, non-ST segment elevation acute coronary syndrome, major adverse cardiovascular events, GRACE

R 543.3doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2017.15.005

2016-11-28)