益心舒胶囊防潮性能改进研究

李真真，王杰，易红，臧琛，赵庆贺，陈燕军

中国中医科学院中药研究所，北京 100700

益心舒胶囊防潮性能改进研究

李真真，王杰，易红，臧琛，赵庆贺，陈燕军

中国中医科学院中药研究所，北京 100700

目的考察防潮辅料及内容物形态对益心舒胶囊吸湿性的影响，改善益心舒胶囊防潮性能。方法 以吸湿率和临界相对湿度为指标，比较可溶性淀粉、玉米淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、乙基纤维素、微晶纤维素、羟丙甲纤维素和低取代羟丙纤维素10种辅料对益心舒胶囊内容物吸湿性的影响，考察优选辅料与胶囊内容物制粒后对益心舒胶囊吸湿性的影响。结果 益心舒胶囊内容物的平衡吸湿率为 18.04%，其最佳的防潮辅料为乳糖、微晶纤维素和甘露醇，药辅比为1∶0.1（wt%），制粒前其平衡吸湿率分别为14.87%、14.39%、15.38%，制粒后其平衡吸湿率分别为10.75%、10.29%、11.13%。结论 筛选出的防潮辅料能有效降低药粉的吸湿性，制粒后可有效提高益心舒胶囊的防潮性。

益心舒胶囊；辅料；吸湿性；吸湿率；临界相对湿度

中药固体制剂的防潮问题是制药工业中较为普遍的难题，吸湿可影响其成型、外观、稳定性、有效性等。在实际生产中，因制剂的提取和精制工艺不便改动，通常以筛选辅料的种类和用量来降低制剂的吸湿性。辅料是药物制剂的基础材料和重要组成部分，不同辅料对制剂的吸湿性有明显影响。水不溶性药物或辅料形成不发生作用的混合物时，其吸湿量具有加和性，其总吸湿量约等于各成分的百分含量与单独吸湿量乘积之和。因此，对于容易吸湿的药物原料，应选择不易吸湿的辅料，以此减小制剂的总吸湿量，降低吸湿程度。颗粒剂是中药制剂的常用剂型，也是许多中药制剂的基础剂型，如胶囊剂、片剂等。益心舒胶囊由人参、麦冬、五味子、黄芪、丹参、川芎、山楂组成，系 2012年版《国家基本药物目录》收录治疗胸痹（冠心病）品种，广泛应用于心脑血管病[1-2]，其内容物由丹参、五味子醇提浓缩后混合黄芪、麦冬、川芎、山楂水提醇沉浸膏及人参粉和适量淀粉，搅拌均匀后干燥、打粉制成[3]。目前关于益心舒胶囊防潮性的报道较少。本研究以平衡吸湿率和临界相对湿度（CRH）为考察指标[4]，研究防潮辅料及辅料用量和胶囊内容物的形态对益心舒胶囊吸湿性的影响，以期提高益心舒胶囊的防潮性能。

1 仪器与试药

DGG-9620A型智能鼓风干燥箱，杭州卓驰仪器有限公司；BSA224S-CW型电子天平，赛多利斯科学仪器（北京）有限公司；300型干燥器，河北省蔚县玻璃器皿厂；扁形称量瓶（规格40 mm×25 mm）。

益心舒胶囊（人参、丹参、五味子、黄芪、麦冬，川芎、山楂），贵州信邦制药股份有限公司，批号20141201；玉米淀粉、可溶性淀粉，安徽山河药用辅料有限公司；糊精、甘露醇、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、低取代羟丙纤维素，北京凤礼精求商贸有限责任公司；其他试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 胶囊内容物吸湿性测定

2.1.1 胶囊内容物吸湿性考察 将底部盛有过饱和氯化钠溶液的干燥器在25 ℃放置48 h，使其内部相对湿度恒定在78.28%。精密称取内容物平铺于已恒重的称量瓶中，厚约2 mm，记录数据。将扁形瓶开盖置于干燥器中12 h以上脱湿平衡后，开盖置于过饱和氯化钠溶液的干燥器中吸湿，分别于2、4、8、24、48、72、96、120、144、168 h取出，精密称重[5]。平行3份。以时间为横坐标，吸湿率为纵坐标，绘制内容物吸湿曲线（见图1），并计算吸湿率。吸湿率（%）＝（吸湿后内容物质量－吸湿前内容物质量）÷吸湿前内容物质量×100%。

图1 益心舒胶囊内容物及其与不同辅料配伍处方吸湿曲线

2.1.2 胶囊内容物吸湿曲线的二项式回归拟合 胶囊内容物吸湿曲线与一元二次方程 Y＝aX2＋bX＋c（a＜0）左半段相似，因此对胶囊药粉的吸湿时间曲线进行二项式回归处理，得到吸湿二项式方程 W＝at2＋bt＋c（方程1），W为吸湿率[6]。对方程1进行一阶求导得吸湿速度方程r＝dw/dt＝2at＋b（方程2），得到吸湿初速度（r）。再对方程2进行一阶求导得吸湿加速度方程r'＝dr/dt＝2a（方程3），得到吸湿加速度（r'）。拟合后方程为：W＝-0.003 04X2＋0.562X＋0.885（R2＝0.863 5）。由此可知，胶囊内容物的吸湿初速度为0.562%/h，吸湿加速度为-0.006 08%/h2，达到平衡所需时间为92.4 h。

2.1.3 胶囊内容物等温吸湿曲线的绘制及临界相对湿度测定 精密称取胶囊药粉，平铺于恒重的扁形瓶中，厚约2 mm，记录数据。将扁形瓶开盖置于干燥器中12 h以上脱湿平衡后，放于25 ℃，相对湿度分别为22.45%、42.76%、59.14%、69.90%、75.28%、85.11%、94.62%的恒湿器里吸湿168 h达到平衡，取出，精密称重并计算吸湿率[7]。平行3份。以相对湿度为横坐标，吸湿率为纵坐标，绘制等温吸湿曲线，并在曲线的前两点和后两点分别作2条直线，其交点对应的相对湿度为CRH，见图2。可知，胶囊内容物的CRH为66.7%，即当湿度＞66.7%时，胶囊内容物的吸湿量急剧增加。

图2 益心舒胶囊内容物的等温吸湿曲线及CRH

2.2 辅料种类的筛选

2.2.1 胶囊内容物与不同辅料配伍处方吸湿性的测定 根据胶囊内容物的吸湿性，结合各防潮辅料的特性[7-8]，将内容物与玉米淀粉、可溶性淀粉、糊精、甘露醇、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、低取代羟丙纤维素10种辅料按1∶1比例混合均匀[9]，过100目筛。按“2.1.1”项下方法进行测定，记录数据，平行3份，取均值。其吸湿曲线见图1。按“2.1.2”项下方法拟合后数据见表1。

表1 胶囊内容物与不同辅料配伍处方的吸湿方程

由图1和表1可知，各辅料与胶囊内容物1∶1混合后均能降胶囊内容物的吸湿性，其平衡吸湿率依次为：乳糖＜甘露醇＜磷酸氢钙＜微晶纤维素＜乙基纤维素＜可溶性淀粉＜糊精＜羟丙甲纤维素＜玉米淀粉＜低取代羟丙纤维素＜胶囊内容物。平衡吸湿率低，说明物料总吸水量少。a值反映了各曲线的相对吸湿速率，a值越大则相同时间内吸湿速度越快。其大小顺序为：可溶性淀粉＜微晶纤维素＜羟丙甲纤维素＜磷酸氢钙＜甘露醇＜乳糖＜糊精＜低取代羟丙纤维素＜玉米淀粉＜胶囊内容物＜乙基纤维素。胶囊内容物和各辅料-内容物混合物的吸湿初速度依次为：可溶性淀粉＜微晶纤维素＜羟丙甲纤维素＜磷酸氢钙＜甘露醇＜乳糖＜糊精＜低取代羟丙纤维素＜玉米淀粉＜乙基纤维素＜胶囊内容物。

2.2.2 胶囊内容物与不同辅料配伍处方等温吸湿曲线的绘制及临界相对湿度测定 取“2.2.1”项下各辅料与胶囊内容物的混合物，按“2.1.3”项下方法进行测定并绘制等温吸湿曲线，结果胶囊内容物与不同辅料配伍处方的CRH分别为微晶纤维素80.0%、乙基纤维素79.0%、羟丙甲纤维素73.0%、低取代羟丙纤维素80.0%、可溶性淀粉79.0%、玉米淀粉80.0%、糊精76.0%、甘露醇80.1%、乳糖80.0%、磷酸氢钙77.0%。即胶囊内容物与不同辅料配伍处方后CRH依次为：甘露醇＜微晶纤维素＝乳糖＝玉米淀粉＝低取代羟丙纤维素＜乙基纤维素＝可溶性淀粉＜磷酸氢钙＜糊精＜羟丙甲纤维素。以平衡吸湿率为主要考核指标，结合各曲线的吸湿加速度及吸湿初速度，可以看出，乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、甘露醇的防潮性能较好。而胶囊内容物与磷酸氢钙 1∶1配伍后其CRH为77.0%，磷酸氢钙在相对湿度80%以下不吸湿但与药粉结合后CRH降低至77.0%且市场价格较贵。故选取乳糖、甘露醇和微晶纤维素这3种辅料作为益心舒胶囊的防潮辅料。

2.3 辅料用量对益心舒胶囊吸湿速度的影响

2.3.1 胶囊内容物与辅料以不同比例的配伍 根据贵州信邦制药股份有限公司提供的药品生产质量管理文件，益心舒浸膏粉工艺流程中玉米淀粉批投入量公式为D＝680－（A＋B）×0.5－C。式中，D为适量玉米淀粉，A、B、C分别为本批益心舒的水提浸膏、醇提浸膏和处方项下的人参净粉，益心舒浸膏粉处方量为680 kg（172.8万粒，每粒0.4 g），益心舒水提浸膏和醇提浸膏的干膏收率按50%折算。如D＜5，则本批不加入玉米淀粉，其余物料A、B、C仍按实际量加入。若 D＝5，则理论上满足加辅料条件的最小药辅比为1∶0.007；实际生产中若胶囊每粒0.5 g，则益心舒浸膏粉处方量为864 kg（假设制备过程中没有损失），则由公式计算得玉米淀粉的加入量为43.3 kg，药辅比为 1∶0.05；因实际生产中益心舒水提浸膏和醇提浸膏的干膏收率分别为55%和30%，故实际药辅比为1∶0.1。由此筛选出的药辅比例分别为1∶0.007、1∶0.05和1∶0.1。

2.3.2 胶囊内容物与辅料以不同比例配伍后吸湿性的测定 将胶囊内容物与筛选出的 3种辅料分别按1∶0.007、1∶0.05、1∶0.1比例混合均匀后过100目筛，备用。按“2.1.1”项下方法测定吸湿率，每个处方平行3份。以时间为横坐标，吸湿百分率为纵坐标，绘制吸湿曲线，不同用量乳糖、甘露醇、微晶纤维素的吸湿曲线见图3。按“2.1.2”项下方法拟合后数据见表2。

吸湿曲线表明，同一辅料下胶囊内容物与之以不同比例配伍后的平衡吸湿率随着辅料比例的增加而降低。以实际生产及患者的使用为基础，结合表1中其相应的吸湿加速度和其相应的CRH值，优选药辅比为1∶0.1。

图3 胶囊内容物与辅料以不同比例配伍的吸湿曲线

表2 胶囊内容物与辅料以不同比例配伍的吸湿方程

2.3.3 胶囊内容物与辅料以不同比例配伍后等温吸湿曲线的绘制及 CRH测定 取“2.3.2”项下辅料-内容物混合物，按“2.1.3”项下方法进行测定并绘制等温吸湿曲线，求得CRH值，结果见表3。

表3 胶囊内容物与辅料以不同比例配伍的临界相对湿度

2.4 内容物形态对益心舒胶囊吸湿性的影响

分别将乳糖、甘露醇、微晶纤维素与胶囊内容物按0.1∶1比例混合均匀后制粒，按“2.1.1”项下方法测定吸湿率，每个处方平行 3份，结果见图 4。按“2.1.2”项下方法拟合后数据见表4。按“2.1.3”项下方法进行测定并绘制等温吸湿曲线，求得CRH值，结果分别为乳糖77.1%、甘露醇76.3%、微晶纤维素77.4%。

图4 胶囊内容物与辅料以1∶0.1配伍制粒的吸湿曲线

图4与图3对比可知，胶囊内容物与辅料以1∶0.1配伍后制成颗粒的平衡吸湿率较相应的粉末低4%，且颗粒与相应粉末的CRH值基本一致。

表4 胶囊内容物与辅料以1∶0.1配伍制粒的吸湿方程

3 讨论

本研究结果显示，胶囊内容物达到吸湿平衡所需时间为 92.4 h，平衡时最大吸湿率为 18.04%，CRH值为66.7%。当药粉与不同辅料以 1∶1混合后，平衡时的吸湿率不同程度降低，CRH值升高，尤以甘露醇、乳糖和微晶纤维素明显。说明胶囊内容物的阻湿性受自身特性和辅料性质的影响。另外，益心舒胶囊吸湿性与辅料用量有关。本研究显示，胶囊内容物与同一辅料以不同比例配伍后的平衡吸湿率随着辅料比例的增加而降低。以实际生产及患者的使用为基础，考虑胶囊内容物的自身特性，优选药辅比为1∶0.1。当乳糖、微晶纤维素和甘露醇分别与胶囊内容物以0.1∶1比例混合后，其平衡吸湿率分别为14.87%、14.39%、15.38%，而乳糖、微晶纤维素和甘露醇分别与胶囊内容物以1∶1比例混合时，其平衡吸湿率分别为8.58%、9.92%、9.17%，相比之下，辅料与胶囊内容物以0.1∶1比例混合达到的防潮效果不甚明显。将乳糖、微晶纤维素和甘露醇分别与胶囊内容物以0.1∶1比例混合制成颗粒后其平衡吸湿率分别为10.75%、10.29%、11.13%，较其相应粉末的平衡吸湿率分别低4.12%、4.10%、4.25%，较辅药比1∶1的平衡吸湿率分别高2.07%、0.37%、1.96%，表明10%辅料与胶囊内容物混合制粒的防潮性和 50%辅料与药物混合粉末相当。说明内容物的形态对益心舒胶囊的吸湿性有很大影响。

本试验为益心舒胶囊的防潮性能的研究提供了基础数据。为进一步改进益心舒胶囊的防潮性能，本研究将继续考察混合辅料及包装材料对益心舒胶囊吸湿性的影响。

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Study on Improving Moisture Resistance of Yixinshu Capsule

LI Zhen-zhen, WANG Jie, YI Hong, ZANG Chen, ZHAO Qing-he, CHEN Yan-jun (Institute of Chinese Materia Medica, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China)

ObjectiveTo investigate the effects of moisture-proof materials and contents on hygroscopicity of Yixinshu Capsules; To improve moisture-proof function of Yixinshu Capsules. Methods The hygroscopicity performance of Yixinshu Capsules was analyzed with the indexes of moisture absorption rate and critical relative humidity (CRH), and effects of soluble starch, maize starch, dextrin, lactose, mannitol, calcium hydrogen phosphate, ethylcellulose, microcrystalline cellulose, hypromellose and low-substituted hydroxypropyl cellulose on hygroscopicity of Yixinshu Capsules were compared. The effects of optimized excipients and capsule contents after granulation on hygroscopicity of Yixinshu Capsules were tested. Results Lactose, microcrystalline cellulose and mannitol were the most appropriate moisture-proof excipients for Yixinshu Capsules with balanced moisture absorption rate of 18.04%, for which the best proportion of Yixinshu Capsules to excipients was 1 to 0.1 (wt%). The balanced moisture absorption rate of the powders were 14.87%, 14.39%, and 15.38%, respectively, whereas the granules were 10.75%, 10.29%, and 11.13%, respectively. Conclusion The selected excipients can effectively reduce the hygroscopic rate of the Yixinshu Capsules, and its granules can promote the moisture resistance of Yixinshu Capsules.

Yixinshu Capsules; excipients; hygroscopicity; moisture absorption rate; critical relative humidity

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.09.017

R283.5

A

1005-5304(2017)09-0068-05

2016-11-25）

（

2016-12-20；编辑：陈静）

国家科技重大专项-重大新药创制（2014ZX09201021-009）

陈燕军，E-mail：yjchen@icmm.ac.cn