铜催化的末端炔羧化偶联反应合成2-炔酸酯

王琨，陈琳琳，方成涛，李震

（嘉兴学院生物与化学工程学院，浙江嘉兴314001）

医药化工

铜催化的末端炔羧化偶联反应合成2-炔酸酯

王琨，陈琳琳，方成涛，李震

（嘉兴学院生物与化学工程学院，浙江嘉兴314001）

主要综述了通过铜催化的末端炔烃、有机卤化物和CO2的三组分羧化偶联反应来制备2-炔酸酯衍生物的合成方法的研究进展。

2-炔酸酯；二氧化碳；羧化偶联；三组分反应

0 前言

2-炔酸酯（炔酯）化合物是有机合成化学上十分重要的合成子，可以用来合成许多类天然产物、药物中间体和药物分子等[1]。但是，高效、快速地合成2-炔酸酯（炔酯）仍然存在许多挑战，很少有合成方法被报道。

此外，二氧化碳是一类丰富、无毒、廉价且可再生的C1资源。利用CO2的固定反应可以用来合成各种增值化学品，包括羧酸、醇、聚碳酸酯等[2]。近年来，许多化学家报道了通过末端炔烃、有机卤化物和二氧化碳的羧化偶联反应合成2-炔酯的方法。反应简单易得，反应高效、快速，底物适用性广。本文综述铜催化的末端炔烃、有机卤化物和二氧化碳的三组分羧化偶联反应合成2-炔酯的研究进展。

图1 末端炔烃、有机卤化物和二氧化碳的羧化偶联

1 铜催化的末端炔烃、卤代烃和二氧化碳三组分反应合成炔酯

1994，Inoue等人首先发表了末端炔烃1和溴代烷2在二氧化碳气体下，反应生成相应的炔基酯3（图2）[3]。反应使用了极性非质子溶剂，在100℃下，以铜盐作为催化剂。更为重要的是，反应过程中需使用大大过量的碱，如K2CO3或者K3PO4。机理研究表明：这一转变涉及了原位产生的乙炔基铜试剂对小分子化合物CO2的固定过程。

图2 碘化铜催化的末端炔烃、有机溴化物和二氧化碳的羧化偶联

后来，有化学工作者使用卡宾配位（IPr）的铜催化剂重新筛选了上述反应。筛选结果发现反应只需2个当量的碱，反应温度更低，条件更加温和。而且，反应可以对一些敏感的功能基团兼容，如氟、氰基、甲氧基、酯、酰胺等。但是，反应需要使用高压的二氧化碳（1.5 MP a），这给合成运用带来了很大的问题，见图3[4]。

Kondo等人将卡宾配体置换成有机磷配体三乙基磷（PEt3），上述反应的条件更加温和，可以实现末端炔烃1与卤代烃6在室温下合成炔酯7，见图4。此时，反应只需使用一个大气压的CO2。不同的是，在这里，反应需使用碱性较强的Cs2CO3为碱。在这些工作之后，Kondo和同事们又发现联吡啶（2，2'-bipyridine）也是一类高效的N，N-配体，可以在一个大气压的CO2氛围中，50℃下实现铜催化的炔酯的高效合成[5]。个当量的碳酸铯为碱及在25℃～40℃条件下，末端炔烃1、烷基卤化物11和一个大气压下的CO2可发生羧化偶联反应合成炔酯12（图5）[7]。该反应条件温和，底物适用性强。底物适用性考察结果表明，末端炔烃的电子效应对反应的影响很小，烷基、芳基和杂芳基端炔都具有良好的耐受性。值得注意的是，活性炭负载的溴化铜催化剂至少可以重复使用5次。催化剂被使用5次之后，其催化活性才会显著降低。

图3 （IPr）CuCl催化的末端炔烃、有机溴化物和二氧化碳的羧化偶联

图4 CuI和磷配体催化的末端炔烃、有机溴化物和二氧化碳的羧化偶联

图5 钯碳负载的溴化酮催化的末端炔烃、有机溴化物和二氧化碳的羧化偶联

为了理解溶剂对反应的影响，He等人研究了在CO2环境下各种溶剂对铜催化苯乙炔8的羧化偶联反应。当使用无环碳酸酯（例如碳酸二甲酯和碳酸二乙酯）为溶剂时，反应得到微量目标产品；而使用环状碳酸酯（例如碳酸丙烯酯和碳酸亚乙酯），可高效得到目标产物3-苯丙炔酸正丁基酯9[6]。由此可见，选用环碳酸酯化合物为溶剂时，反应效率比选用N，N-二甲基甲酰胺为溶剂时更好。而对各种不同的铜催化剂，如氯化铜、溴化铜、碘化铜、氰化亚铜、氧化亚铜等的催化活性筛选发现：在以碳酸酯作为溶剂时，碘化铜对该反应催化效率最高。

后来，He等人通过以5 mol%活性炭负载的溴化铜为催化剂、以碳酸亚乙酯（EC）为溶剂、1.2

2015年，He等人发现铜（Ⅰ）离子液体（[Cu（Im12）2][CuBr2]）能有效催化末端炔烃1、烷基卤化物13和一个大气压力下的CO2的羧化偶联反应，见图6。这个反应是在室温下，在二甲基甲酰胺溶剂中进行的，反应不受如氟、氯、溴和甲氧基等化学活性官能团影响，得到高产率的炔酯14。应该注意的是，在异丙基和缺电子的芳基取代端炔为底物时，反应温度需增加到40℃。13C核磁共振检测获得的数据发现：这种铜（I）-离子液体通过与碳-碳三键的活化，有效地激活了炔烃1。该反应是沿着与在图2中描述类似的途径进行[8]。

图6 （[Cu（Im12）2][CuBr2]催化的末端炔烃、有机溴化物和二氧化碳的羧化偶联

利用上述的研究成果，Pan等人提出了一种用于合成三唑并二氢恶嗪酮的串联方法。反应经历了铜催化的端炔的羧化偶联反应、叠氮与含炔酯基的卤代烃的亲核取代反应及Click反应。具体地，反应以氯化亚铜、三苯基磷、碳酸铯作为催化系统、二甲基甲酰胺作为溶剂的条件下，末端炔烃与1，2-二溴乙烷、二氧化碳和叠氮化钠反应。值得注意的是，该反应对底物的位阻效应较为敏感，如含位阻的邻苯乙炔并不适用于上述反应[9]。

2 总结与展望

金属催化末端炔烃、卤代烃和CO2的羧化偶联反应是一种很有前途的合成方法。但是，我们知道，尽管通过过渡金属催化的端炔的羧化反应合成炔酯取得了巨大的进步，但这类化学反应仅限于使用铜和银催化剂，而对非金属催化剂的探索仍是人们所期待的。

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Copper-catalyzed Couling Reactions of Terminal Alkynes，Organohalides，and CO2towards 2-Alkynoates

WANG Kun，CHEN Lin-lin，FANG Cheng-tao，LIZhen
（College of Biological，Chemical Science and Engineering，Jiaxing University，Jiaxing，Zhejiang 314001，China）

This review was intensively focused on the synthetic development of copper-catalyzed carboxylative coupling reaction of terminal alkynes and organohalides.

2-alkynoate;carbon dioxides;carboxylative coupling reaction;three-componentreactions

1006-4184（2017）8-0005-03

2017-06-22

嘉兴学院重点SRT资助项目（SRT2016B034），嘉兴学院国家级大学生创新创业训练项目（201710354003）。

王琨（1997-），女，研究方向：有机合成。E-mail：498938726@qq.com。