遏制动物源细菌耐药性，国家在行动，我们在行动

本刊编辑/薛惠莉

遏制动物源细菌耐药性，国家在行动，我们在行动

本刊编辑/薛惠莉

2017年6月22日，农业部发布了《全国遏制动物源细菌耐药行动计划（2017—2020年）》（以下简称《行动计划》）的通知。《行动计划》中提出了5点行动目标，分别是：1）推进兽用抗菌药物规范化使用。省（区、市）凭兽医处方销售兽用抗菌药物的比例达到50%。2）推进兽用抗菌药物减量化使用。人兽共用抗菌药物或易产生交叉耐药性的抗菌药物作为动物促生长剂逐步退出。动物源主要细菌耐药率增长趋势得到有效控制。3）优化兽用抗菌药物品种结构。研发和推广安全高效低残留新兽药产品100个以上，淘汰高风险兽药产品100个以上。畜禽水产品兽用抗菌药物残留监测合格率保持在97%以上。4）完善兽用抗菌药物监测体系。建立健全兽用抗菌药物应用和细菌耐药性监测技术标准和考核体系，形成覆盖全国、布局合理、运行顺畅的监测网络。5）提升养殖环节科学用药水平。结合大中专院校专业教育、新型职业农民培训和现代农业产业体系建设，对养殖一线兽医和养殖从业人员开展相关法律、技能宣传培训。

那么，动物源细菌耐药性目前处于一个什么样的状况？细菌耐药性会对我们的生产和生活造成哪些影响？该如何促进和推动兽药抗菌药物的规范使用？常用的抗生素替代物有哪些？希望在本篇文章中能找到您想要的答案。

关于动物源细菌耐药性

在我国养殖业的发展过程中，抗生素在控制和预防疾病、减少动物死亡、促进动物生长、降低动物源病原菌的排放、改善公共卫生等方面发挥了极其重要的作用，尤其是在我国养殖管理水平低的阶段发挥着重要的作用。但随着养殖业的发展，反而出现了滥用抗生素的问题，不少养殖户普遍存在不注意饲养条件的改善和养殖水平的提高，却把畜禽健康寄希望于用药，有病就吃药，仅个别畜禽有病也全舍用药，致使兽用抗生素用量远远大于治疗的用量，

不仅使耐药菌增加，疾病难于控制，也增加了饲养成本。细菌耐药性是微生物对抗菌药物的一种自然反应，每一种抗菌药物进入临床后伴随而来的是细菌的耐药性。在兽医临床诊疗中，长期应用抗生素，占多数的敏感菌株不断被杀灭，耐药菌株就会大量繁殖，而使细菌对该种药物的耐药率不断升高，这是产生耐药菌的主因。对于那些应用时间越长，使用范围越广泛的药物，细菌的耐药性往往越严重。造成细菌耐药性的原因有很多，诸如细菌本身的基因结构多样性、抗菌药物的广泛使用、联合用药不合理等等。

有调查表明，从20世纪90年代初到90年代末，10年间，我国大肠杆菌对环丙沙星的耐药率从3%左右升高50%以上，个别地区甚至超过70%，而且各种喹诺酮类药物的交叉耐药现象十分严重。这种现象的出现很可能与喹诺酮类药物在畜牧和水产养殖业中不加限制地广泛使用有关。一项全球的耐药监测数据显示，1998-2000年的大肠埃希菌对环丙沙星的耐药率为16%，肺炎克雷伯、阴沟肠杆菌为12%、铜绿假单胞菌为10%、鲍曼不动杆菌为40%。

动物源细菌耐药性对人类生产和生活的影响

动物源耐药菌可通过食物链感染人体或将耐药基因转移至人体病原菌，给食品安全和人体健康带来潜在危害。2013年中国科学院首次详细披露了各地抗生素使用和排放量：研究选取36种最常被检出的抗生素作为研究对象，中国2013年使用的16.2万吨抗生素中，兽用52%，人用48%，大部分抗生素通过人畜排泄至体外，一年有超过5万吨抗生素排放进入水土环境中，其中京津冀海河流域、长江和西江是全国抗生素排放量最大的区域，而珠江单位面积中的抗生素含量排名全国第一，广东、江苏、浙江、河北等经济相对较好地区是污染重灾区。珠江流域人口密度高，广东又是养殖大省，鸡、猪的消费量在全国范围内是很高的，水产养殖发达，广东鱼塘在全国最多，因此珠江流域抗生素使用量、排放量大，排放密度高。

2016年3月有报道称，复旦大学公共卫生学院研究人员在国际权威环境杂志《环境国际》上发表研究报告称，该课题组在上海地区的儿童尿样中测定出含有21种抗生素，包括5种大环内酯类抗生素、2种β-内酰胺类抗生素、3种四环素类抗生素、4种喹诺酮类抗生素、4种磺胺类抗生素和3种氯霉素类抗生素。其中79.6%的学龄儿童尿液中检出上述21种抗生素中的一种或几种。专家表示，上述21种抗生素中，大环内酯类、β-内酰胺类患儿较为常用，四环素、磺胺类及喹诺酮类在患儿中极少使用，而氯霉素在患儿中几乎不用。而体内出现残留则可能通过水和食物进入人体的，食物有两种，一种是畜禽肉抗生素残留超标，孩子吃了就进入到孩子体内。另一个是兽用的抗生素排出之后，导致土壤和水体污染，之后又污染了种植在受污染土壤上面以及被灌溉的农作物，导致蔬菜水果受到抗生素的污染，导致孩子低剂量的兽用抗生素的暴露。

国家在控制动物源性细菌耐药性的举措

2017年3月17日，农业部办公厅发布关于严厉打击饲料生产和养殖环节违法使用兽用抗菌药物行为的通知（以下简称《通知》）。《通知》强调要抓住关键环节坚决打击兽用抗菌药物违法违规使用行为，严厉打击饲料和饲料添加剂生产企业违法违规使用兽用抗菌药物的行为：加大饲料添加剂和混合型饲料添加剂企业监督检查力度，排查原料和成品库房、生产车间，核查生产记录，发现使用兽药、人用药以及其他对养殖动物或人体具有直接或潜在危害物质的；加强饲料生产企业监督检查，对使用药物饲料添加剂但未在饲料标签中注明所含药物名称、含量、适用范围、停药期规定及注意事项的；对超剂量超范围使用药物饲料添加剂、使用人用药、使用激素类药品和国务院兽医行政管理部门规定的其他禁用药品的；按照《饲料和饲料添加剂管理条例》第三十九条从重处罚。经批准可以在饲料中添加的兽药，未制成药物添加剂直接使用原药的，按照《兽药管理条例》有关规定从重处罚。同时严厉打击养殖环节违法违规使用兽用抗菌药物的行为，全面开展畜禽养殖环节兽用抗菌药物安全使用大检查，畜禽养殖场（户）要覆盖生猪、家禽、牛羊等所有品种，重点检查兽药采购、存储、使用情况，严格核对兽药使用记录、兽用处方等，严格核查对禁用药清单、休药期、注意事项等兽药安全使用规定的掌握情况，强化兽药使用者主体责任意识，督促指导严格执行各项安全用药制度。发现超剂量或超范围用药、违规使用原料药、不执行休药期、不按兽用处方药规定使用处方药、滥用兽用抗菌药物等违法行为要严处。另外，要切实加强追踪溯源，在饲料生产环节和养殖环节监督检查中，发现涉嫌兽药生产经营违法违规行为的，要追踪溯源，严厉查处兽药生产、经营企业违法行为。使用的兽药属于假劣兽药的，对违法的兽药生产、经营企业按照《兽药管理条例》第五十六条从重处罚。兽药生产、经营者将原料药销售给饲料和饲料添加剂生产企业、养殖场（户）等兽药生产企业以外的单位和个人的，要按照《兽药管理条例》第六十七条“情节严重的”情形处理，没收违法所得，按上限罚款，并吊销兽药生产、经营许可证。

农业部兽医局负责人在解读《行动计划》中表示，针对促生长用抗菌药物，将积极稳妥地推动实施“退出行动”。按照风险分级、分类评估的原则，分三类对抗菌药物开展安全风险评估，加快淘汰风险隐患品种。一是开展促生长用人兽共用抗菌药物风险评估，参照世界卫生组织（WHO）、联合国粮农组织（FAO）、国际食品法典委员会（CAC）、世界动物卫生组织（OIE）等国际组织有关标准，结合我国实际，2020年前完成相关品种清理退出工作。二是开展促生长用动物专用抗菌药物风险评估，收集、分析和评价相关技术资料，有针对性地开展残留和耐药性监测，2020年前形成保留或退出的意见。三是对可能存在安全隐患的其他兽用抗菌药物开展风险评估，收集监测数据，分析技术资料，2020年前形成风险管控意见。

一部分抗生素替代品涌入市场

2017年3月《科学报道（Scientific Reports）》在线发表了由中国农业科学院饲料研究所王建华研究员领衔的创新团队的研究成果，成功创制出抗生素替代品——新型抗菌抗内毒素双效肽，其安全性高、抗菌性更强，并可解内毒素，具有良好的新药临床化开发优势。科研团队利用多氨基酸组合定点突变技术，从核心抗菌序列入手，对牛乳铁蛋白衍生肽3个关键位点进行替换，筛选出的2条突变体比母体肽具更强的抗金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、沙门氏菌活性，且溶血性更低。研究还发现突变体抑制病原菌脱氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）和蛋白质合成的能力更强。动物实验显示，染菌小鼠注射10～15 mg/kg可在10 h内显著降低体内病原菌量。此外，突变体可结合细菌内毒素，通过降低小鼠血清促炎因子水平抑制炎症产生，减少内毒素对小鼠肺部的诱导损伤，显著提高因内毒素引发毒血症的小鼠存活率。

利用微生态制剂、噬菌体、植物提取物或制剂、酶制剂、有机酸都已开展相关产品的研发。微生态制剂是利用正常微生物或者能够促进有益微生物生长的物质制备而成的活的微生物制剂，又称为微生态调节剂或益生素，包括益生元和益生菌。噬菌体侵入细菌后，在细菌内部繁殖，繁殖过程会抑制细菌DNA的复制，繁殖的噬菌体通过产生裂解酶，最终裂解细菌细胞壁，使细菌死亡同时释放出子代噬菌体。噬菌体及其裂解酶均具有抗菌作用，裂解酶可改造为重组嵌合分子，扩大抗菌谱，同时避免宿主产生特异性抗体。植物提取物中包括甙类、酸、脂类、生物碱、多酚、黄酮、多糖、萜等，可以从广泛的植物、香料等，主要是中草药中提取。酶是广泛存在于生物体内的物质，将这些酶经过加工后就形成酶制剂，例如溶菌酶、纤维素酶、淀粉酶、蛋白酶等。

虽然已经有部分抗生素替代品出现在市场上，但在使用过程中还会受到季节和气候的影响，所以抗生素替代品的研发是一个长期的过程，安全性、高效性还有待继续考察。