Resting state functional MRI evaluation of constraint abstinence duration for regional homogeneity in heroin addicts

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(Department of Radiology,Tangdu Hospital, Fourth MilitaryMedical University, Xi'an 710038, China)

Resting state functional MRI evaluation of constraint abstinence duration for regional homogeneity in heroin addicts

LIXin,LIQiang*,CHENJiajie,LIYongbin,SHIHong,XUEJiuhua,LIUWei,LIWei,WANGWei*

(DepartmentofRadiology,TangduHospital,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xi'an710038,China)

Objective To investigate the effect of constraint abstinence duration on regional homogeneity (ReHo) of heroin addicts in resting state. Methods Twenty heroin addicts abstinent for 6 months (PA6 group), sixteen heroin addicts abstinent for 11 months (PA11 group) and 30 demographically matched healthy controls (HC group) were enrolled. ReHo values were calculated and difference among three groups was analyzed. The relationship between ReHo values of differential brain regions and abstinent duration was performed withPearsonmethod. Results The results demonstrated statistically significant difference in ReHo values among three groups in the left parahippocampal gyrus, caudate, insula, cingulate gyrus, postcentral gyrus and right orbitofrontal cortex. Compared with the PA6 group, the PA11 group demonstrated lower ReHo value in left parahippocampal gyrus, caudate, insula, cingulate gyrus and postcentral gyrus, ReHos value were higher than PA6 and HC in right orbitofrontal cortex. Meanwhile, the ReHo values of left parahippocampal gyrus (r=0.53,P=0.000 8), caudate (r=0.54,P=0.000 6), insula (r=0.62,P<0.000 1), cingulate gyrus (r=0.47,P=0.003 5) and postcentral gyrus (r=0.35,P=0.034 8) were negatively correlated with abstinence duration and ReHo value of right orbitofrontal cortex (r=0.66,P<0.000 1) were positively correlated with abstinence duration. Conclusion During long-term abstinence, most of heroin addicts' damaged brain regions (mainly involved in craving, inhibitory control, learning and memory) tends to be normal, thus benefit reducing the risk of relapse, but motivation related brain region's (orbitofrontal cortex) neural activity increases abnormally, that may be one of the important reasons for relapse after abstinence.

Heroin; Regional homogeneity; Abstinence; Functional magnetic resonance imaging

海洛因成瘾是一种由渴求和复吸导致的以药物使用、戒断循环反复为特征的慢性、复发性脑部疾病[1]。治疗成瘾的最大挑战之一是容易复吸[2]。强制戒断是具有中国特色的物质成瘾治疗方法，我国于1995年颁布了《强制戒毒法》，规定强制戒毒期限为3～6个月。但短期强制戒毒后，海洛因成瘾者复吸率仍较高。为此，2008年国家对《强制戒毒法》进行了修订，将强戒期限延长至1～3年，期望通过更长的戒断时间提高戒毒和康复的质量，降低海洛因成瘾者复吸率。然而强制戒断时间效应对疗效的影响目前并不清楚，尤其缺乏功能影像学研究。局部一致性(regional homogeneity, ReHo)是评价脑区局部神经元自发活动同步性的方法，可提供潜在自发的神经活动信号变化的性质和程度[3-4]。本研究采用静息态fMRI方法，计算脑区ReHo值，探讨海洛因成瘾者大脑功能随戒断时间的变化特征，旨在为完善成瘾治疗方案和康复措施提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2013年7月—2015年8月于西安市蓝田戒毒所接受强制戒断治疗的海洛因成瘾者36例，其中20例戒断6个月(戒断6个月组)、16例戒断11个月(戒断11个月组)。收集同期30名人口学数据相匹配的正常者(正常对照组)。海洛因成瘾者纳入标准：①符合DSM-IV阿片类药物依赖诊断标准；②听力、视力正常，无色盲；③汉族，右利手，年龄25～45岁；④未接受美沙酮维持治疗；⑤吗啡尿检阴性；⑥无MR检查禁忌证。海洛因成瘾者排除标准：①有精神病、神经病、传染病史；②严重头颅外伤史；③色盲；④检查时正罹患疾病(如脑梗死、肿瘤等疾病)；⑤检查前1天饮酒、咖啡；⑥有MR检查禁忌证。正常对照组纳入标准：①汉族，右利手，年龄25～45岁；②无药物滥用史、精神病或神经病史；③受教育年限在9～12年；④有吸烟史。正常对照组排除标准同海洛因成瘾组。记录受试者年龄、性别、受教育年限、海洛因吸食和戒断情况等一般资料。本研究经我院伦理委员会批准，所有受试者均知情并签署知情同意书。

1.2 仪器与方法

1.2.1 MRI数据采集 采用GE Signa Excite HD 3.0T MR成像系统，8通道相控阵头线圈。受试者取仰卧位，以泡沫垫固定头部，保持头部静止、清醒。扫描范围覆盖全脑，静息态fMRI采用EPI序列，TR 2 000 ms，TE 30 ms，翻转角90°，矩阵64×64，FOV 256 mm×256 mm，层厚4 mm，间隔0。每个时间点采集32幅轴位图像，共采集150个时间点，扫描时间为5 min。

1.2.2 数据处理 采用Matlab R2013a、DPABI_V2.3和SPM12软件对fMRI影像数据进行预处理，包括时间和头动校正，重采样成3 cm×3 cm×3 cm的体素并标准化到蒙特利尔神经病研究所(Montreal neurological Institute, MNI)模板，将标准化后的图像分割为灰质、白质和脑脊液，并进行线性漂移和滤波处理(滤波频率为0.01～0.08 Hz)，最后计算3组受试者的ReHo值，用于衡量全脑每个体素与其邻近的26个体素时间序列的同步性。

1.3 统计学分析 采用SPSS 20.0统计分析软件。计量资料用±s表示，3组间年龄、受教育程度、吸烟时间比较采用单因素方差分析；不同戒断时间2组间海洛因食用时间、戒断时间比较采用独立样本t检验；性别比较采用χ2检验；P<0.05为差异有统计学意义。3组间ReHo值的比较用单因素方差分析，事后分析比较采用Bonferroni法(单体素P<0.001，经Alphasim校正)。对3组间ReHo值差异有统计学意义的脑区ReHo值与戒断时间行Pearson相关分析，P<0.05(经FDR校正)为差异有统计学意义。

2 结果

3组受试者人口学资料比较见表1，戒断11个月组和6个月组海洛因吸食情况见表2。

静息态下，戒断6个月组、戒断11个月组及正常对照组ReHo值差异有统计学意义的脑区包括：左侧海马旁回、尾状核、岛叶、扣带回、中央后回及右侧眶额回，见表3、图1。

表1 3组受试者一般资料比较

表2 戒断11个月组与戒断6个月组海洛因吸食情况比较

表3 3组间ReHo值有差异的脑区分布

3组间两两比较，戒断6个月组ReHo值高于正常对照组的脑区为：左侧海马旁回、岛叶、扣带回及中央后回；无低于正常对照组的脑区。戒断11个月组ReHo值高于戒断6个月组的脑区为：右侧眶额回；ReHo值低于戒断6个月组的脑区为：左侧海马旁回、尾状核、岛叶、扣带回及中央后回。戒断11个月组ReHo值高于正常对照组的脑区为：右侧眶额回、左侧中央后回；ReHo值低于正常对照组的脑区包括：左侧尾状核。3组间左侧中央后回ReHo值两两比较差异均有统计学意义(P均<0.05)，且戒断6个月组ReHo值高于戒断11个月组及正常组，见图2。

海洛因成瘾者左侧海马旁回(r=0.53，P=0.000 8)、尾状核(r=0.54，P=0.000 6)、岛叶 (r=0.62，P<0.000 1)、扣带回(r=0.47，P=0.003 5)及中央后回(r=0.35，P=0.034 8)ReHo值与戒断时间呈负相关，右侧眶额回ReHo值与戒断时间呈正相关(r=0.66，P<0.000 1)。

3 讨论

Baler等[5]发现，与药物成瘾有关的记忆/学习回路主要位于海马和杏仁核，海马可加强药物相关暗示的学习，如觅药行为。本研究发现海洛因成瘾者海马旁回ReHo值随着戒断时间延长而降低，呈负相关(r=0.53，P=0.000 8)，至戒断11个月组与对照组差异无统计学意义，即逐渐恢复正常，提示与药物有关的学习/记忆功能趋于正常。陈佳杰等[6]通过小世界网络研究发现随着戒断时间的延长，海洛因成瘾者左侧海马旁回的介数值降低，且与戒断时间呈负相关，提示海马旁回传递信息的能力下降，成瘾者对毒品异常的记忆能力可能下降，与本研究结果一致。

图1 3组间ReHo值差异有统计学意义的脑区

图2 ReHo值差异有统计学意义的脑区3组间两两比较柱形图 A.左侧海马旁回； B.左侧尾状核； C.左侧岛叶；D.右侧扣带回；E.左侧中央后回；F.右侧眶额回 (*：P<0.05；**：P<0.01；***：P<0.001；PA6：戒断6个月组；PA11：戒断11个月组；HC：正常对照组)

尾状核(背侧纹状体)是黑质—纹状体—多巴胺通路的主要脑区。既往研究[7]证实该脑区与药物成瘾有关，在药物成瘾中调节强迫性用药的习惯性行为。王涵月等[8]采用事件相关毒品线索诱导渴求的fMRI研究，发现长期美沙酮维持治疗可降低奖赏回路中尾状核的反应。与长期美沙酮维持治疗结果一致，本研究结果显示随着戒断时间延长，海洛因成瘾者尾状核ReHo值降低，且与戒断时间呈负相关(r=0.54，P=0.000 6)，可能提示长期戒断有助于阻止强迫性觅药行为，从而降低海洛因成瘾者复吸的风险。

岛叶能识别自身的需求状态(如饥饿、渴求等)，是清醒状态下对滥用物质渴求的关键位置。Naqvi等[9-10]发现岛叶正常的吸烟者比岛叶受损的吸烟者更能忍受吸烟成瘾造成的损伤，提示在药物成瘾中岛叶涉及意识冲动。本研究发现戒断11个月后，海洛因成瘾者左侧岛叶功能接近于正常组，且与戒断时间呈负相关(r=0.62，P<0.000 1)，提示长期戒断可能有利于降低海洛因成瘾者对药物的渴求、冲动性用药的意识。

扣带回属认知控制环路，通过对可卡因依赖者的研究[11]发现前扣带回，尤其是腹侧区域，与渴求和情绪调节相关。本研究结果发现戒断11个月后，海洛因成瘾者扣带回功能与正常对照组接近，且与戒断时间呈负相关(r=0.47，P=0.003 5)，提示长期戒断有利于恢复抑制性控制功能，恢复海洛因成瘾者对药物的工作记忆功能，有助于防止复吸。

中央后回是躯体感觉皮层，其在视觉识别和情绪管理过程中发挥重要作用[12]。本研究戒断11个月组左侧中央后回ReHo值明显较戒断6个月组降低并趋向于正常对照组，而且与戒断时间呈负相关关系(r=0.35，P=0.034 8)，提示长期戒断有利用视觉识别和情绪管理功能的恢复。

眶额回属于动机/驱动神经环路，是药物成瘾过程中重要的脑区，其在赋予事物突显性价值的过程中发挥重要作用，同时也参与抑制性控制及情感调节过程[13]，在强迫性觅药行为中发挥重要作用。临床前研究[14]表明，眶额回功能损害会导致强迫性获取奖赏的行为。有研究[15]表明，经美沙酮治疗的海洛因成瘾者中，与非复吸组相比，复吸组双侧内侧眶额回皮层ReHo值增加，可能反映了复吸者异常的强化情感价值和决策制定。本研究结果显示戒断6个月组与正常对照组间右侧眶额回ReHo值差异无统计学意义(P>0.05)，而戒断11个月组ReHo值显著高于正常对照组(P<0.001)，且ReHo值与戒断时间呈正相关(r=0.66，P<0.000 1)，提示长期戒断可致眶额回活动异常增高，可能是某些海洛因成瘾者戒断后复吸的重要因素，该结论需要扩大样本量和更长的戒断时间来证实。

本研究的局限性：①受试者中女性较少，此结果是否可范化到女性还需更多关于女性海洛因成瘾者的相关研究；②尽管要求受试者在MR扫描过程中保持静息状态，尽量不想特殊事物，受试者也表示在试验过程中无睡眠，但无法明确受试者实际思想情况，也是静息态fMRI研究中普遍存在的问题；③采用组间对照研究方式，而不是受试者自身纵向对照研究。

综上所述，本研究发现随着戒断时间的延长，海洛因成瘾者在静息状态部分脑区ReHo值趋于正常，主要涉及成瘾过程中的渴求、抑制性控制及学习记忆等功能，提示长期强制戒断有助于这些受损脑区功能趋于恢复正常，有利于降低海洛因成瘾者的复吸风险；同时发现长期戒断的海洛因成瘾者动机/驱动相关脑区(眶额回)的神经活动异常升高，可能是成瘾者长期戒断后复吸的原因之一。

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《中国医学影像技术》投稿须知(二)

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国家自然科学基金面上项目(81671661、81371532)。

李馨(1985—)，女，湖北随州人，在读硕士，主治医师。研究方向：海洛因成瘾脑功能研究。E-mail: 1059223667@qq.com

李强，第四军医大学唐都医院放射诊断科，710038。E-mail: tdqiangqiang@foxmail.com 王玮，第四军医大学唐都医院放射诊断科，710038。E-mail: tdwangw@126.com

2016-12-26

2017-06-21

强制戒断时间对海洛因成瘾者大脑局部一致性影响的静息态功能MRI

李 馨，李 强*，陈佳杰，李永斌，时 宏，薛久华，刘 为，李 玮，王 玮*

(第四军医大学唐都医院放射诊断科，陕西 西安 710038)

目的 探讨静息态下强制戒断时间对海洛因成瘾者大脑局部一致性(ReHo)的影响。方法 纳入20例强制戒断6个月(戒断6个月组)、16例戒断11个月(戒断11个月组)的海洛因成瘾者和30名(正常对照组)人口学数据相匹配的健康受试者，采集其静息态fMRI数据，计算并比较3组间ReHo值，利用Pearson相关分析法分析差异脑区ReHo值与戒断时间的关系。结果 3组间ReHo值有统计学差异的脑区为左侧海马旁回、尾状核、岛叶、扣带回、中央后回及右侧眶额回。戒断11个月组ReHo值低于戒断6个月组的脑区为左侧海马旁回、尾状核、岛叶、扣带回及中央后回，右侧眶额回ReHo值高于戒断6个月组及正常组。左侧海马旁回(r=0.53，P=0.000 8)、尾状核(r=0.54，P=0.000 6)、岛叶(r=0.62，P<0.000 1)、扣带回(r=0.47，P=0.003 5)及中央后回(r=0.35，P=0.034 8)的ReHo值分别与戒断时间呈负相关，右侧眶额回(r=0.66，P<0.000 1)ReHo值与戒断时间呈正相关。结论 海洛因成瘾者多数受损脑区(渴求、抑制性控制及学习记忆等)经长期戒断后功能趋于恢复正常，而动机/驱动脑区(眶额回)活动异常增高可能是戒断后复吸的原因之一。

海洛因；局部一致性；戒断；功能磁共振成像

R749.61; R445.2

A

1003-3289(2017)08-1171-05

10.13929/j.1003-3289.201612103