1例有出血风险的高血压患者致缺血性脑卒中的循证预防研究

杜晓秋，张涛，刘辉

(1.南充市中心医院全科医学科；2.南充市中心医院消化内科，四川 南充 637000)

1例有出血风险的高血压患者致缺血性脑卒中的循证预防研究

杜晓秋1，张涛2，刘辉1

(1.南充市中心医院全科医学科；2.南充市中心医院消化内科，四川 南充 637000)

目的：针对1例服用阿司匹林有出血风险的高血压病人所致缺血性脑卒中患者，采用循证医学方法，检索临床文献证据，为患者制定个体化的二级预防方案。方法：对2015年4月10日在本院就诊的服用阿司匹林有便血史的缺血性脑卒中患者，在充分询问并评估患者状态后，从Cochrane library(1991—2015年)、Embase (1991—2015年)、Medline (1946—2015年)、维普(1991—2015年)、中国生物医学文献系统(CBM)(1990—2013年)、Uptodate、Best Evidence中检索文献，提取临床证据。并与患者及家属沟通，为患者制定一个合理、有效且依从性好的预防方案。结果：共纳入11篇文献。内容包含高血压病是否增加缺血性脑卒中复发的风险？和抗血小板聚集对缺血性脑卒中复发的预防作用的有效性和安全性比较。根据上述证据并结合患者意愿，给予了控制血压、改善生活方式及氯吡格雷抗血小板治疗预防缺血性脑卒中的复发。结论：采用循证医学方法为有出血风险的的高血压患者制定的个体化的预防缺血性脑卒中复发方案，不仅增加了患者的依从性，取得了良好的疗效且增加了医生与患者之间的互信。

缺血性脑卒中；出血风险；二级预防；阿司匹林；氯吡格雷

缺血性脑卒中是最常见的脑卒中类型，占全部脑卒中的60%～80%[1]。在我国，缺血性脑卒中年发病率约为110～180/10万，年死亡率约为80～120/10万。其发病率和死亡率都一直处于我国疾病谱中的前三位[2-3]。且缺血性脑卒中在我国造成的经济负担较重[4]。其风险因素包括高血压病、糖尿病、高胆固醇血症、缺血性心脏病[5]、吸烟、饮酒[6]，以及性别[7]、血管风险因素[8]、年龄和遗传因素等[9-10]。然而高血压病是缺血性脑卒中的重要风险因素[11]。而且，在缺血性脑卒中的发病中高血压病是首要危险因素，且无人种差异[12]。在我国的一项流行病学调查显示：在我国缺血性脑卒中患者中，74%患者有高血压病史，然而有20%未服用任何降压药物，仅21%血压控制达标[13]。因此，目前，我们对高血压病引起的缺血性脑卒中的关注多集中在初级预防[14-16]如：抗血小板聚集药物的使用[17-19]，风险与获益评估[20]。及降压是否应在急性缺血性脑卒中中的应用[21-23]。然而，对高血压病引起缺血性脑卒中后的二级预防的关注较少。然而，在二级预防中，降压[24]与抗血小板的治疗对预防缺血性脑卒中的再次复发也非常重要[25-28]。我国在新疆的一项研究也表明：高血压病是缺血性脑卒中复发的一项重要风险因素[29]。然而，在临床中，医生和病人往往不重视高血压病引起缺血性脑卒中后的二级预防。而且，在患者应用阿司匹林有出血或过敏风险时，医师往往会为患者选择中成药替代治疗，然而疗效往往甚微。本文就1例有出血风险的高血压患者引起缺血性脑卒中的二级预防进行探讨，并报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例介绍

患者，男， 65岁。因“右侧肢体活动障碍5年，头晕5 d”在我院门诊就诊。患者有高血压病病史30余年，最高血压达186/110 mmHg，一直服用左旋氨氯地平片2.5 mg 1次/d降压治疗，血压控制在150～160/90～96 mmHg,无糖尿病等病史。5年前患者因情绪激动后出现突发右侧肢体活动障碍,至南充市中心医院就诊。查体：血压：180/90 mmHg，右侧上肢肌力III级，右侧下肢肌力IV级,头颅CT提示：左侧基底节区灶性缺血性改变。予以营养脑神经，活血等治疗后，患者好转出院,出院后予以继续降压，阿司匹林100 mg 1次/d抗血小板聚集治疗。然而患者在服用阿司匹林3 d后突发黑色柏油样大便，重度贫血,再次至南充市中心医院就诊，考虑“NSAIDs相关性溃疡引起消化性出血”，停用阿司匹林，加用静脉泮托拉唑抑酸止血及抗休克治疗后，患者好转出院。此后患者一直服用“血塞通分散片”等中成药抗血栓药物治疗，然而5 d前患者因“头晕”再次都南充市中心医院行头颅CT发现右侧基底节区多发腔隙性脑梗塞,患者为求恢复及预防二次脑卒中发生于15年4月10日来本院门诊就诊。患者家属向医生询问：(1)患者反复脑梗塞是否与高血压病相关？(2)是否需要脑梗塞的预防治疗？(3)患者服用阿司匹林后有消化道出血，还有其他预防药物选择吗？目前对患者缺血性脑卒中的预防采取了循证预防实践。

1.2 转化临床问题

根据PICOS(P患者，I干预，C对照，O结局，S研究类型)原则提出以下临床问题：(1)高血压病是否可增加缺血性脑卒中反复发作的风险？(2)氯吡格雷是否有与阿司匹林预防缺血性脑卒中复发的相同效果？(3)与阿司匹林比较，氯吡格雷引起出血风险是否降低？

1.3 证据检索

针对患者问题，应用计算机从Cochrane library (1991—2015年)、Embase (1991—2015年)、Medline (1946—2015年)、维普(1991—2015年)、中国生物医学文献系统(CBM)(1990—2013年)、Uptodate、Best Evidence中检索文献。中文检索关键词为“脑卒中”、“高血压病”、“脑梗塞”、“阿司匹林”、“氯吡格雷”、“二级预防”；英文检索词为“hypertension”“Ischemic Stroke”、“aspirin”、“ Clopidogrel”。纳入标准：(1)缺血性脑卒中的诊断应符合：2010年中华医学会神经病学分会脑血管病学组制定的急性缺血性脑卒中诊断标准[30]或美国缺血性脑卒中指南[14]；(2)研究文献为Meta分析、系统评价或随机对照试验(randomized control trial,RCT)；(3)结局指标为缺血性脑卒中的二级预防。即以前发生过缺血性脑卒中，为避免再次发生脑卒中的预防治疗；(4)文献中的研究人群为服用阿司匹林或非甾体类抗炎药有出血风险或过敏的高血压患者；(5)干预措施为比较氯吡格雷与阿司匹林的疗效和出血风险。排除标准为：二级预防后有出血或过敏反应的患者。

Cochrane系统评价、高质量Meta分析以及多中心大样本设计严格的RCT为1级证据；低质量Meta分析及小样本RCT为2级证据；非随机对照试验为3级文献证据；回顾性分析或专家意见为4级证据；病例报道为5级证据。在查阅并综合文献后，结果共纳入11篇文献(表1)。

表1 高血压病缺血性脑卒中二级预防的文献检索结果(篇)

1.4 证据分析

1.4.1 高血压病是否增加缺血性脑卒中反复发作的风险 早在1995年，PATS Collaborating Group在中国进行了一项病例数达5 665例的随机对照试验，比较了吲达帕胺与安慰剂组治疗收缩压在153 mmHg左右的高血压患者。在随访评价24个月后，发现：复发性脑卒中的发生率，在吲达帕胺组为30%，而在安慰剂组为44.1%，两者有统计学意义。即降压后发生脑卒中复发的风险明显降低[31]。2003年， Chalmers[24]也指出了降压在中风的二级预防中的重要性。随后， Collaborative等[32]纳入了6 105例有TIA或卒中病史的病人，采用培哚普利与安慰剂随机对照比较，随访8个月。结果发现：培哚普利组有更低的卒中复发率。这两项大样本的随机对照实验都证实了高血压病患者在发生过缺血性脑卒中后，如果不控制血压，发生脑卒中复发的风险明显增加。而Liu等[28]进行的一项Meta分析纳入了10个随机试验，随访时间在2～5年之间，比较了降压治疗是否可降低中风复发的风险。结果表明：收缩压的降低明显降低了高血压患者卒中复发的风险[RR0.78,95%CI(0.6～0.90)]。此外，以循证医学为基础的美国卒中协会的指南中也提出了：在发生过缺血性脑卒中后的高血压病患者，将血压控制在130/80 mmHg左右，脑卒中复发的风险大大降低[33]。

1.4.2 抗血小板聚集对缺血性脑卒中复发的预防作用的有效性和安全性比较 来自美国卒中协会[34]和英国JNC8[35](the Eighth Joint National Committee)都指出了抗血小板聚集药物在预防缺血性脑卒中复发上的作用。且美国卒中协会指南指出了联合阿司匹林和氯吡格雷抗血小板聚集有更好的预防脑卒中复发的作用。Chen等[36]在纳入了15个临床试验，97 692例患者的Meta分析中，采用循证医学的方法得出结论为：在短期(≦1个月)氯吡格雷和阿司匹林的联合预防缺血性脑卒中复发上，效果优于单一药物的预防疗效[RR0.79,95%CI(0.73～0.85)]；然而在长期(≧3个月)的随访观察中，显示联合治疗增加了颅内出血的风险[RR0.81,95%CI(0.73～0.89)]。Lee等[37]在2013年进行了一项Meta分析比较了长期两种药物联合与单一抗血小板药物预防缺血性脑卒中，结果是：长期双药联合使用与单一药物阿司匹林[RR0.85,95%CI(0.78～1.01)]或氯吡格雷[RR1.01,95%CI(0.93～1.08)]比较，在预防卒中复发上没有差异。在出血风险上，与阿司匹林单用比较无差异，但与单用氯吡格雷比较上，出血风险更大[RR1.46,95%CI(1.17～1.82)]。而Kwok 等[38]纳入了17个随机实验， 42 234例患者进行Meta分析后得出结论：阿司匹林或氯吡格雷任何一种抗血小板聚集药物在长期预防卒中复发上都有疗效(与安慰剂比较，[RR0.77,95%CI(0.62～0.97)],而且，阿司匹林与氯吡格雷比较，在预防脑卒中复发上无差异[RR0.91,95%CI(0.75～1.10)];与联合治疗比较，在长期预防效果上没有差异[RR0.90,95%CI(0.80～1.02)]。Xie等[39]进行的一项最新的Meta分析也得出同样的结论，认为：在预防脑卒中复发上，与长期联合治疗相比，长期单一药物是最好的选择。这可以间接说明：与阿司匹林比较，在预防脑卒中出血风险上，氯吡格雷是一种相对安全的药物。

1.5 总结证据

综合上述证据，我们得出以下结论：①缺血性脑卒中患者，持续高血压是卒中复发的一个重要危险因素。积极控制血压达标(130/80 mmHg左右)能使缺血性脑卒中患者复发风险明显降低；②根据美国循证指南的最新推荐，除降压外，控制血脂、体重以及健康的生活方式也能减少卒中的复发；③抗血小板药物的长期使用能减少缺血性脑卒中复发的风险；④在疗效上，任何一种抗血小板聚集的药物如阿司匹林或氯吡格雷在预防缺血性脑卒中复发上，疗效相当；⑤联合阿司匹林和氯吡格雷，与单用阿司匹林或氯吡格雷比较，在预防缺血性脑卒中再发上疗效相当。然而与单用氯吡格雷比较，在消化道出血风险上明显增加。但与阿司匹林比较，无明显差异。这可以间接说明：与阿司匹林比较，在预防脑卒中出血风险上，氯吡格雷是一种相对安全的药物。

1.6 应用证据制定最佳预防方案

1.6.1 针对该患者血压控制一直不是很理想问题 根据上述证据，与患者及其家属进行了详细而细致的沟通后，患者及家属了解到了监测血压及控制血压的重要性，表示愿意在血压未达标之前，监测血压2次/d。而且，患者同意加用依拉普利 10 mg 2次/d联合左旋氨氯地平降压治疗。

1.6.2 针对该患者服用阿司匹林有过出血史后的抗血小板药物应用问题 在将循证医学证据及美国和英国指南建议向患者讲解后，患者表示愿意接受氯吡格雷抗血小板聚集以预防脑卒中复发，且愿意至少每月1次检测患者大便隐血。因此，给予患者氯吡格雷 75 mg 1次/d。此外，针对循证指南中提出的控制血脂及体重，患者表示愿意每月监测1次，且愿意改善生活方式(加强锻炼，改善饮食习惯)。

2 结果

患者在治疗后4个月内血压一直稳定在130～134/76～82 mmHg，体重指数(BMI)控制在22左右，且4个月间监测的大便隐血阴性。患者在近4个月内无头晕、无脑卒中复发发生。

3 讨论

通过对该例有服用阿司匹林后有出血风险的高血压病缺血性脑卒中患者，按照循证医学方法，采用PICOS原则进行了二级预防的文献检索及总结，最终为患者制定了个体化的治疗方案。不仅增加了医生与患者之间的沟通与理解，也增加了患者对治疗的依从性及满意度。而且，最终收到了比较好的效果。在医学飞速发展的今天，当我们在临床上遇到问题时，我们应采用循证医学方法对尚无规范化或具体化的治疗方案进行探索及证实，并与患者坦诚沟通，最终为患者制定依从性高且实用的治疗方案。

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(学术编辑：敬媛媛)

本刊网址：http：//www.nsmc.edu.cn

作者投稿系统：http：//noth.cbpt.cnki.net

邮箱：xuebao@nsmc.edu.cn

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Evidence-based prevention study for a patient with ischemic stroke caused by hypertension companing with risk of bleeding

DU Xiao-qiu1,ZHANG Tao2,LIU Hui1

(1.DepartmentofGeneralMedicine;2.DepartmentofGastraenterology,NanchongcentralHospital,Nanchong637000,Sichuan,China)

Objective：To formulate a individulized secondary prevention program for a patient with ischemic stroke companing with risk of bleeding,through searching literature and collecting clinical evidence.Methods：After asking medical history carefully and reevaluating the patient’s condition,we searched articles from Cochrane library(1991-2015),Embase (1991-2015),Medline (1946-2015)、WeiPu(1991-2015)、CBM(1990-2013),Uptodate and Best Evidence.Then,we made a individualized,reasonable and effective prevention program after communicating with the patient and his family members.Results:11 articles had been included, which involving whether hepertension increases the incidence of recurrence of ischemic stroke and effectiveness and safety of antiplatelet drugs used to prevent recurrence of ischemic stroke. Moreover,after communicating with the patient,we had prescribed the prevention program,which including blood pressure lowering,life style optimizing and clopidogrel to antiplatelet.Conclusion:Formulating the individualized secondary prevention for ischemic stroke based on evidence,not only increases the coherence of patients and effectiveness,but also promotes the mutu-trust between doctors and patients.

Ischemic stroke；Risk of bleeding；Secondary prevention；Aspirin；Clopidogrel

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.04.020

南充市科学技术和知识产权局课题资助(KY-16YFZJ0013)

2017-03-27

杜晓秋(1969-)，女，副主任护师。E-mail:853758862@qq.com

张涛，E-mail:305514271@qq.com

时间：2017-8-15 11∶26 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170815.1126.040.html

1005-3697(2017)-04-0551-04

R743；R544.1

A