咪达唑仑对重症脑损伤患者脑代谢影响的临床研究

黄君华

咪达唑仑对重症脑损伤患者脑代谢影响的临床研究

黄君华

目的探讨咪达唑仑对重症脑损伤患者脑代谢的影响。方法选取因外伤导致的严重脑损伤患者80例，随机分为对照组40例，予临床常规基础治疗外，加用枸缘酸芬太尼注射液、丙泊酚注射液和右美托咪定治疗；研究组40例，予常规基础治疗外，加枸缘酸芬太尼注射液、丙泊酚注射液和咪达唑仑注射液治疗。观察两组患者治疗前后心率、平均动脉压、动脉血氧分压（PaO2）、静脉血氧分压（PjvO2）、颈静脉血氧饱和度（SjVO2）、颈内动脉-静脉血氧分压差（Da-jvO2）、脑氧代谢率（CERO2）、血清S-100β蛋白和神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平变化。结果（1）与治疗前比较，治疗后对照组患者心率降低[（82.35±9.72）次/分比（102.27±12.01）次/分]，平均动脉压降低[（165.15± 20.52）mm/Hg比（182.35±21.73）mm/Hg]，Da-jvO2降低[（2.51±0.71）CB/mmol/L比（2.78±0.41）CB/ mmol/L]，CERO2降低[（0.15±0.04）%比（0.17±0.02）%]，血清S-100β蛋白降低[（4.66±1.32）μg/L比（6.18±1.71）μg/L]，NSE水平降低[（16.13±2.14）μg/L比（24.17±3.02）μg/L]，PaO2升高[（20.26±3.25）p/ kPa比（9.57±1.18）p/kPa]，PjvO2升高[（4.14±0.66）p/kPa比（3.46±0.53）p/kPa]，SjVO2升高[（50.23± 7.24）%比（45.35±6.15）%]，以上结果差异均有统计学意义（P＜0.05）。（2）与对照组治疗后比较，研究组患者心率（71.21±10.04）次/分、平均动脉压（141.90±15.33）mm/Hg、Da-jvO2（2.25±0.38）CB/mmol/ L、CERO2（0.12±0.05）%、血清S-100β蛋白（3.21±1.20）μg/L、NSE水平（10.12±4.15）μg/L均显著降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）；动脉血氧分压PaO2（25.21±3.01）p/kPa、PjvO2（4.52±0.61）p/kPa、SjVO2（65.21±8.13）%均显著升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论咪达唑仑能有效降低重症脑损伤患者脑代谢水平。

脑损伤；脑代谢；咪达唑仑；脑氧代谢率

重症脑损伤（severe brain injury，SBI）是临床常见的急重症之一，其致病原因多以严重脑外伤以及各种原因导致的心脑血管疾病等为主[1－2]。流行病学数据显示，重型颅脑损伤的发病率为100～150/10万，患者自残率约为40%，死亡率高达30%，其中由重症外伤导致脑损伤者约为35．7%[3]。在我国外伤导致的脑损伤发病率仅次于四肢损伤，发病率居第二位，我国每年约60万人发生颅脑损伤，约10万人因此死亡[4]，且由于工业发展和汽车等交通工具普及，交通和工矿作业事故的发生率增高，外伤导致重症脑损伤发病率呈逐年升高趋势。重症脑外伤患者多因外伤导致大脑结构重度受损，以头痛、恶心、呕吐甚至肢体瘫痪、意识障碍等神经功能障碍为主要症状表现[5－6]。咪达唑仑为苯二氮卓类药物，具有较好的抗焦虑、镇静、催眠及肌肉松弛作用[7]，是临床常用的静脉麻醉药之一。咪达唑仑主要用于手术患者术前用药、麻醉诱导和维持，通过作用于脑干网状结构和大脑边缘系统的苯二氮卓受体而发挥其药理作用。有学者研究指出，咪达唑仑对脑损伤患者具有一定的脑保护作用[8]，但其对重症脑外伤患者脑代谢以及血清S－100β蛋白和神经元特异性烯醇化酶（neuron－specific enolase，NSE）水平影响的报道却较为少见。本研究观察咪达唑仑对重症脑外伤患者血清S－100β蛋白、NSE以及脑代谢的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料2014年12月—2015年12月本院重症医学科由外伤导致的重症脑损伤收入院的患者80例，其中男46例，女34例，平均年龄（52．14±7．54）岁。所纳入患者均为各种严重外伤所致脑损伤。将80例患者通过随机数字表法随机分为研究组40例，男23例，女17例，平均年龄（53．25±8．01）岁，平均体质量（72．05±9．24）kg，平均病程（2．47±0．32）h，格拉斯哥昏迷评分（GCS）（4．72±0．61）分；对照组40例，男23例，女17例，平均年龄（50．95±7．85）岁，平均体质量（70．33±8．89）kg，平均病程（2．22±0．41）h，格拉斯哥昏迷评分（4．58±0．49）分。两组患者年龄、性别、体质量、病程以及GCS评分等一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0．05）。本研究经医院伦理委员会批准，患者或家属均签署知情同意书。

1.2 诊断标准参照2006年颁布的《颅脑损伤外科治疗指南》[9]中关于脑损伤诊断标准：（1）患者皆因严重外伤导致脑损伤；（2）患者入院时间不超过外伤发生后12h；（3）经头CT或核磁共振等影像学检查显示点片状高密度影，或者高、低密度影相兼，以明确诊断。

1.3 纳入标准（1）患者经头CT等影像学检查诊断为重型脑损伤；（2）所有患者发病均为严重外伤所致；（3）患者年龄15～75周岁；（4）患者2周内未用相似干扰性药物；（5）患者自愿参与本研究，并签署知情同意书。

1.4 排除标准（1）患者2周内有应用本药物或相似药物史；（2）患者同时伴有严重精神神经功能障碍，无法配合试验者；（3）患者同时伴有艾滋病、乙肝等传染性较强疾病者；（4）经查患者同时患有严重心、肝、肾等系统功能不全者；（5）对本研究所用咪达唑仑等药物过敏者。

1.5 脱落标准由于以下原因未能全程参与本研究的患者即视为脱落：（1）患者因病情过重中途抢救无效死亡者；（2）治疗过程中出现严重不良反应者；（3）患者主动撤回知情同意书；（4）患者失访；（5）因其他原因患者或家属放弃治疗或主动要求退出本研究者。

1.6 治疗方法严格参照2004年颁布的《美国重型颅脑外伤救治指南》[10]中关于重症外伤性脑损伤的治疗原则进行治疗。患者入院后尽快完善相关理化检查，开放静脉通道，予内科I级护理，普食，必要时鼻饲，心电监护、血压、血氧饱和度等实时监测，及时予降颅内压、抗生素以预防颅内感染。若治疗过程中患者出现胸闷等不适反应，应及时予吸氧或相关内科对症处理。

对照组患者推入重症监护室后，通过康泰CMS8000病人监护仪持续监测患者血压、心率、脉搏、指脉氧（SPO2）、呼吸末二氧化碳（PETCO2）。在本院介入中心C臂机透视下行右颈内静脉穿刺术，并确定导管位于颈内静脉球部。在C臂机透视下行左桡动脉穿刺置管术，监测有创动脉压。采用静脉麻醉，枸缘酸芬太尼注射液0．2mg/4mL，以0．9%氯化钠注射液100mL稀释后，2mL/h速率持续静脉泵入；丙泊酚注射液250mg/250mL，静脉推注5mg后，再以8mg/（kg·h）速率持续静脉泵入；盐酸右美托咪定注射液0.6μg/kg，持续泵注10min。视患者生命体征必要时进行气管内插管。

研究组在对照组相同的常规治疗基础上，静脉泵入枸缘酸芬太尼注射液和丙泊酚注射液后，静脉泵入咪达唑仑注射液2.5mg/mL，静脉注射2.5mg后，100mg咪达唑仑以0.9%氯化钠注射液100mL稀释后，以0.15mg/（kg·h）速率持续静脉泵入10min。视患者生命体征必要时进行气管内插管。

1.7 观察指标及检测方法两组患者治疗前后均于清晨空腹抽取5mL肘静脉血，静置0.5h后，以2000转/分离心15min。离心结束后抽取上层血清，装入EP管中，并标明姓名、性别、年龄、随机号、组别及日期等，放于-80℃冰箱中保存备用。

1.7.1 血流动力学变化通过心电监护检测患者治疗前后心率、平均动脉压等血流动力学变化。

1.7.2 血气分析检测治疗前后患者血气分析，记录患者血红蛋白（Hb）、动脉血氧饱度（SaO2）、颈内静脉血氧饱和度（SjVO2）、动脉血氧分压（PaO2）、静脉血氧分压（PjvO2）水平，并通过以上指标计算动脉血氧含量（CaO2）、颈静脉血氧含量（CjvO2）水平。CaO2= Hb×1.36×SaO2+0.0031×PaO2；CjvO2=Hb×1.36×SjVO2+ 0.0031×PjvO2。

1.7.3 脑代谢水平通过血气分析结果计算患者颈内动脉-静脉血氧分压差（Da-jvO2）和脑氧代谢率（CERO2）水平。Da-jvO2＝CaO2－CjvO2，CERO2=Da-jvO2/CaO2×100%。

1.7.4 血清S-100β蛋白、NSE水平取患者治疗前后预留血清2mL，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清S-100β蛋白和NSE水平。

1.8 统计学方法应用SPSS19.0统计软件对实验数据进行分析，计量资料以（） 表示，采用t检验，P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血流动力学水平变化比较治疗后两组患者的心率和平均动脉压水平均明显低于治疗前（P<0.05），治疗后研究组患者心率和平均动脉压水平均更低于对照组（P<0.05）。见表1。

2.2 两组患者血气分析指标水平比较治疗后两组患者的PaO2、PjvO2和SjVO2水平均较治疗前升高（P<0.05），且治疗后研究组明显高于对照组（P< 0.05）。见表2。

表1 两组重症脑损伤患者血清心率、平均动脉压水平比较（）

表1 两组重症脑损伤患者血清心率、平均动脉压水平比较（）

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，△P<0.05；t1：对照组治疗前后比较，t2：研究组治疗前后比较，t3：治疗后两组比较

组别对照组例数40研究组40治疗前治疗后治疗前治疗后t1 t2 t3心率（次/分）102.27±12.0182.35±9.72* 107.52±11.1571.21±10.04*△8.154115.30545.0418平均动脉压（mm/Hg）182.35±21.73165.15±20.52* 179.63±22.71141.90±15.33*△3.63978.70895.7408

表2 两组重症脑损伤患者血气分析指标水平比较（）

表2 两组重症脑损伤患者血气分析指标水平比较（）

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，△P<0.05；t1：对照组治疗前后比较，t2：研究组治疗前后比较，t3：治疗后两组比较

组别对照组例数40研究组40治疗前治疗后治疗前治疗后t1 t2 t3 PaO2（p/kPa）9.57±1.1820.26±3.25* 9.26±1.2525.21±3.01*△19.554030.95107.0674 PjvO2（p/kPa）3.46±0.534.14±0.66* 3.59±0.554.52±0.61*△5.08087.16132.6742 SjvO2（%）45.35±6.1550.23±7.24* 46.34±5.1665.21±8.13*△3.249012.39398.7027

2.3 两组患者治疗前后脑氧代谢水平比较经治疗后，两组患者Da-jvO2、CERO2水平较治疗前均有下降，但研究组治疗后Da-jvO2、CERO2水平更低于对照组（P<0.05）。见表3。

表3 两组重症脑损伤患者治疗前后脑氧代谢水平比较（）

表3 两组重症脑损伤患者治疗前后脑氧代谢水平比较（）

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，△P<0.05；t1：对照组治疗前后比较，t2：研究组治疗前后比较，t3：治疗后两组比较

组别对照组例数40研究组40治疗前治疗后治疗前治疗后t1 t2 t3 Da-jvO2[（CB/（mmol/L）] 2.78±0.412.51±0.71* 2.74±0.552.25±0.38*△2.08284.63582.0420 CERO2（%）0.17±0.020.15±0.04* 0.18±0.030.12±0.05*△2.82846.50792.9632

2.4 两组患者治疗前后血清S-100β蛋白、NSE水平比较治疗后两组患者S-100β蛋白、NSE水平较治疗前均有下降，但研究组治疗后S-100β蛋白、NSE水平更低于对照组（P<0.05）。见表4。

3 讨论

重症外伤导致的重症脑损伤是临床重症医学科常见的死亡原因之一。镇静镇痛是重症脑损伤患者的常规治疗，不仅可以减轻患者的紧张情绪，减轻疼痛，缓解焦虑，还能通过降低机体氧耗、脑氧代谢，达到改善预后、降低死亡率和自残率的目的[11-12]。咪达唑仑是临床常用于重症患者镇痛镇静的药物之一，近年来报道有降低重症脑损伤患者脑代谢的作用，但降低外伤患者脑代谢确切机制的报道却较为少见。本研究通过观察咪达唑仑对重症外伤患者血液流变学、Da-jvO2、CERO2以及血清S-100β蛋白、NSE水平的影响，探究其作用机制。结果显示，两组患者经积极镇痛镇静治疗后，血流动力学均较治疗前明显降低，心率和平均动脉压趋向正常水平，但研究组更优于对照组。血流动力学是评估机体脑耗氧量的指标之一，治疗前两组患者心率和平均动脉压均明显高于正常水平，提示患者因严重外伤导致机体处于高耗氧状态。治疗后研究组心率和平均动脉压均明显低于对照组，其原因可能是研究组应用咪达唑仑后扩张周围血管、降低血管阻力，使平均动脉压降低[13-14]，并通过反射性降低交感神经兴奋性，使心率下降。

表4 两组重症脑损伤患者治疗前后血清S-100β蛋白、NSE水平比较（μg/L，）

表4 两组重症脑损伤患者治疗前后血清S-100β蛋白、NSE水平比较（μg/L，）

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，△P<0.05；t1：对照组治疗前后比较，t2：研究组治疗前后比较，t3：治疗后两组比较；NSE：神经元特异性烯醇化酶

组别对照组研究组t1 t2 t3例数4040治疗前治疗后治疗前治疗后S-100β蛋白6.18±1.714.66±1.32* 6.14±1.653.21±1.20*△4.45029.08285.1407 NSE 24.17±3.0216.13±2.14* 24.28±5.1210.12±4.15*△13.738113.58838.1406

本研究结果显示，经治疗后研究组患者血气分析中PaO2、PjvO2和SjVO2均较治疗前升高，且明显高于对照组。研究[15]指出，颈内静脉血氧饱和度是反应脑氧代谢水平的敏感指标，颈内静脉血氧饱和度升高，预示着患者脑代谢降低，我们的研究结果与以上结论保持了一致性，间接说明经治疗后研究组患者脑代谢水平下降。治疗后研究组患者Da-jvO2、CERO2水平明显低于对照组，而Da-jvO2和CERO2是直接反应患者脑代谢的指标，其值越高，脑代谢水平越高。Da-jvO2和CERO2水平能有效反映患者脑代谢状态，也与脑血流动力学呈反比[16]。本研究中，心率等血流动力学指标与Da-jvO2、CERO2等呈明显的负相关关系，亦证明了上述观点的正确性。

S-100β蛋白是一种对脑胶质细胞损伤具有高特异性的蛋白[17]，NSE是烯醇化酶的同工酶，具有神经营养因子作用，多用于对神经系统疾病的诊断[18-19]。健康人群血清S-100β蛋白和NSE水平含量较低，但脑外伤、蛛网膜下腔出血等患者因胶质细胞、神经元受损，血清S-100β蛋白和NSE水平明显增高。本研究显示，治疗前两组患者血清S-100β蛋白和NSE水平高于正常值，其原因可能与严重外伤导致脑损伤有关，经治疗后，研究组患者以上指标明显降低，可能与应用咪达唑仑有关，其具体作用机制尚需进一步深入研究。

本研究通过对80例严重外伤患者血清心率、平均动脉压、PaO2、PjvO2、SjVO2、Da-jvO2、CERO2、血清S-100β蛋白和NSE水平比较分析，证实了咪达唑仑能够有效降低严重脑外伤患者血清S-100β蛋白和NSE水平，降低脑代谢。

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（收稿：2017-01-12修回：2017-03-02）

Effect of Midazolam on Cerebral Metabolism in the Treatment of Severe Trauma

HUANG Junhua ICU, Zhoushan Hospital,Zhoushan(316000),China

Objective To investigate the effect of midazolam on cerebral metabolismin in patients with severe trauma.Methods Eighty patients with severe brain trauma from 12.2014 to12.2015 in our hospital were selected and randomly divided into 2 groups:40 patients in the control group

clinical conventional treatment,fentanyl citrate injection,propofol injection and dexmedetomidine,the rest 40 patients in the experiment group received fentanyl citrate injection,propofol injection,and midazolam injection in addition to conventional treatment. The heart rate,mean arterial pressure,PaO2,PjvO2,SjVO2,Da-jvO2,CERO2,levels of serum S-100β and neuron specific enolase（NSE）were compared before and after treatment in two groups.Results Compared with those parameters before treatment,the heart rate,mean arterial pressure,Da-jvO2,serum CERO2,S-100β and NSE protein in two groups decreased after treatment[（82.35±9.72）beats/min vs（102.27±12.01）beats/min;（165.15±20.52）mmHg vs（182.35±21.73）mmHg;（2.51±0.71）CB/mmol/L vs（2.78±0.41）CB/mmol/L;（0.15±0.04）%vs（0.17± 0.02）%;（4.66±1.32）μg/L vs（6.18±1.71）μg/L;（16.13±2.14）μg/L vs（24.17±3.02）μg/L;all P<0.05],and the levels of PaO2,PjvO2and SjVO2increased[（20.26±3.25）p/kPa vs（9.57±1.18）p/kPa;（4.14±0.66）p/kPa vs（3.46±0.3）p/kPa;（50.23±7.24）%vs（45.35±6.15）%;all P<0.05],respectively.Compared with the control group after treatment,the heart rate（71.21±10.04）beats/min,mean arterial pressure（141.90±15.33）mmHg,Da-jvO2（2.25±0.38）CB/mmol/L, serum CERO2（0.12±0.05）%,S-100β（3.21±1.20）μg/L and NSE protein（10.12±4.15）μg/L in the experiment group were lower,levels of PaO2（25.21±3.01）p/kPa,PjvO2（4.52±0.61）p/kPa and SjVO2（65.21±8.13）%were higher,allwith significant differences（P＜0．05）．Conclusion Midazolam can effectively reduce the level of cerebral metabolism in patients with severe traumatic injury．

brain injury;cerebral metabolism;midazolam;CERO2

book=654,ebook=22

浙江省舟山医院重症医学科（舟山316000）