仙灵骨葆胶囊治疗原发性骨质疏松症随机对照试验的系统评价及Meta分析

2017-08-30王桂倩廖星章轶立谢雁鸣

中国中药杂志 2017年15期

王桂倩++廖星++章轶立++谢雁鸣

[摘要]評价仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松症的有效性和安全性。检索中文和英文数据库共8个（均自建库至2017年2月），按照预先设定的纳入标准与排除标准筛选临床试验，应用风险评估工具进行研究质量评价，提取数据并运用 RevMan 53软件进行Meta分析。共检索到1 895篇文献，最终纳入54个研究，总样本数为5 030例，试验组2 543例和对照组2 487例。仙灵骨葆胶囊 vs CT（常规治疗）的干预措施下，仙灵骨葆胶囊治疗OP，SOP有效率优于对照组，提高OP患者骨密度[MD=008，95%CI（006，010）]。仙灵骨葆胶囊+CT vs CT的干预措施下，仙灵骨葆胶囊治疗OP，PMOP，SOP疗效优于对照组，提高OP患者骨密度[MD=004，95%CI（003，005）]，提高POP患者骨密度[MD=008，95%CI（005，010）]，提高SOP患者骨密度[MD=006，95%CI（005，007）]，减缓OP患者骨质疏松性疼痛[MD=-093，95%CI（-116，-070）]，提高OP患者碱性磷酸酶[MD=753，95%CI（591，914）]，提高OP患者血钙[MD=003，95%CI（001，006）]，提高OP患者骨钙素的含量[MD=409，95%CI（320，498）]，提高SOP患者血磷含量[MD=003，95%CI（000，005）]。研究中报告的不良反应主要以肝损伤和胃肠道症状为主。仙灵骨葆胶囊单用或与其他西药联合使用，在治疗骨质疏松症方面的疗效优于单用西药治疗。但由于纳入研究存在潜在偏倚，研究结论仍需要更多高质量随机对照试验以提高证据级别。

[关键词]仙灵骨葆胶囊；骨质疏松症；随机对照试验；系统评价； Meta 分析

Systemic evaluation and Metaanalysis of Xianling Gubao capsule

in treatment of primary osteoporosis in randomized controlled trials

WANG Guiqian， LIAO Xing， ZHANG Yili， XIE Yanming*

（Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China）

[Abstract]To evaluate the efficacy and safety of Xianling Gubao capsule in the treatment of osteoporosis （OP） Eight Chinese and English databases were retrieved （from establishment to February 2017）， and clinical trials were screened according to the preset inclusion criteria and exclusion criteria Then risk assessment tools were used for quality evaluation of the studies， and data extraction and analysis were conducted by using RevMan 53 software for Metaanalysis A total of 1 895 articles were retrieved， and finally 54 studies were included The total sample number was 5 030， including 2 543 cases in experimental group and 2 487 cases in control group As compared with CT （routine therapy） intervention， Xianling Gubao capsules showed higher SOP efficiency and improved bone mineral density in patients with OP [MD=008， 95%CI （006， 010）] As compared with control group， Xianling Gubao capsule+CT showed higher efficiency in PMOP and SOP， increased bone mineral density in OP patients [MD=004， 95%CI （003， 005）]， POP patients [MD=008， 95%CI （005， 010）]， and SOP patients [MD=006， 95%CI （005， 007）]， relieved osteoporotic pain in OP patients [MD=-093，95%CI（-116， -070）， increased alkaline phosphatase level in OP patients [MD=753， 95%CI （591， 914）， blood calcium in OP patients [MD=003， 95%CI （001， 006）]， and osteocalcin level in OP patients [MD=409， 95%CI （320， 498）]， and increased serum phosphorus level in SOP patients [MD=003， 95%CI （000， 005）] The main adverse reactions reported were liver injury and gastrointestinal symptoms Xianling Gubao capsule alone or combined use with other medicines had better efficacy than western medicine alone in the treatment of osteoporosis However， because of potential bias in the included studies， more highquality randomized controlled trials would be needed to improve the level of evidenceendprint

[Key words]Xianling Gubao capsule； osteoporosis； randomized controlled trials； evaluation system； Metaanalysis

原发性骨质疏松症（primory osteoporosis，OP）是以骨量减少、骨的微观结构退化为特征的致使骨的脆性增加，以及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病[1]。原发性骨质疏松症[2]又分为绝经后骨质疏松症、老年性骨质疏松症、特发性骨质疏松症三大类。随着老龄化社会的到来，增龄引起的骨骼退化性疾病骨质疏松的发病率也随之增加。有研究[3]对16 019例20～89岁汉族人群进行骨密度测定并对骨质疏松发生率进行分析，结果男性70～74岁骨质疏松症发生率高达3414%，女性60～64岁骨质疏松症发生率达2252%。据预测，至2050年，我国骨质疏松性骨折将达599万例次，相应的医疗支出将达254亿美元[4]。骨质疏松性骨折是骨质疏松症的重要临床结局，早期预防治疗骨质疏松症具有重要的临床价值。

抗骨质疏松药物有多种，2014年版NOF防治骨质疏松症临床指南[5]指出目前美国国家食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的治疗骨质疏松症的药物有双膦酸盐类药物（阿伦膦酸钠、阿伦膦酸钠+维生素D）、降钙素、激素受体调节剂（雷洛昔芬）、雌激素、组织选择性雌激素复合物、PTH 134以及RANKL单抗等治疗。中医药在骨质疏松症治疗方面具有较好的临床疗效和特色优势，其中比较知名的中成药有仙灵骨葆胶囊，是在苗族民间验方的基础上采用现代科研手段研制成的新型民族药。本方由著名骨伤科专家时光达教授对苗族验方进行收集、整理和筛选，最终将淫羊藿、续断、补骨脂、地黄、丹参、知母等9味中药配伍而成，主要用于治療骨质疏松、骨折、骨关节炎、骨无菌性坏死等[6]。目前，由贵州同济堂制药有限公司独家生产（国药准字Z20025337），并作为防治骨质疏松症的首选药物入选2012年版《国家基本药物目录》[7]。该药的系统评价目前有4篇，其中1篇对仙灵骨葆胶囊辅助治疗骨质疏松性疼痛疗效与安全性进行了Meta 分析，另1篇对治疗膝骨关节炎进行了系统评价，2篇系统评价[89]结果显示在有效率、治愈率等疗效试验组优于对照组。但尚未针对原发性骨质疏松症的结局指标进行系统评价，为此，本研究将从仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松症临床疗效结局评价方面开展系统评价。

1资料与方法

11纳入标准

随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs），无论是否采用盲法，语种不限。研究对象：明确诊断为骨质疏松症的患者，年龄、性别、种族、原发病、临床分期不限。干预措施：①试验组为仙灵骨葆胶囊（剂量、用法及疗程不限），对照组为常规治疗；②试验组为仙灵骨葆胶囊（剂量、用法及疗程不限）+常规治疗，对照组为常规治疗。

12排除标准

对照组使用仙灵骨葆胶囊；无法获取全文的；重复发表的文献。

13文献检索

在Cochrane Library （1993—2017年3月），PubMed（1997—2017年3月），EMbase （1974—2017年4月），the Web of Science （1997—2017年4月），Clinical trialsgov（2017年5月）数据库中，分别以英文检索词"xianlinggubao"，"xian ling gu bao"，"xianlinggubao capsule"组合检索。中文检索以“仙灵骨葆”或“仙灵骨葆胶囊”为检索词在题名或摘要中检索CNKI（1979—2017年3月），CBM（1978—2017年3月），VIP（1989—2017年3月），万方（1998—2017年3月），在筛选出的所有文章的基础上再次检索治疗骨质疏松症的随机对照试验。相关会议论文、学位论文等灰色文献亦在检索范围内，不限制发表语种、发表年代和发表状态。

14数据提取与质量评价

141数据提取2名研究人员根据已制定的文献信息资料表格独立的对符合文献进行资料提取，意见不一致时通过组内讨论或者根据第3位研究人员解决。资料提取内容：研究的一般情况、疗效判定标准、干预措施、结局指标（其中现有中国中医药临床研究，大多数研究者偏好使用有效率，对于痊愈、显效、有效和无效按照二分类结局指标处理，在指标含义一致时，把痊愈、显效和有效均视为有效）等信息。

142质量评价所有数据资料输入系统评价管理软件Revman 53。采用Cochrane 评价手册Handbook 510 中的“偏倚风险评估”工具进行评价，主要项目有7 个：①随机分配方法；②分配方案隐藏；③对研究对象，治疗方案实施者采用盲法；④对研究结果测量者采用盲法；⑤结果数据的完整性；⑥选择性报告研究结果；⑦其他偏倚来源。最终对文献做出“偏倚风险低”、“偏倚风险高”、“偏倚风险不确定”的判断。

15统计学分析

采用Cochrane协作网提供的Revman 53软件进行分析。对于二分类变量，采用比值比（odds ratio，OR）和95%可信区间（95% confidence interval，95%CI）为疗效分析统计量，对于连续变量采用均数差（mean difference，MD）和95%CI作为疗效统计量；异质性检验采用Homogeneity test（Q检验）。当各研究间有统计学同质性时（P>010，I2<50%），采用固定效应模型进行Meta分析；反之，各研究间存在统计学异质性时（P<010，I2>50%），分析其异质性来源，对可能的异质性的因素进行亚组分析。若2个研究组之间存在统计学异质性而临床异质性较小时，拟采用随机效应模型。若异质性源于低质量研究，则进行敏感性分析。若异质性过大或无法找寻数据来源时放弃Meta分析，仅作描述性分析。针对文献数最多（≥10篇）的指标做漏斗图分析，以检测是否有发表偏倚的可能。endprint

151亚组分析骨质疏松症（osteoporosis，OP）分为两大类，原发性骨质疏松症（primary osteoporosis，POP）和继发性骨质疏松症（secondary steoporosis），本研究着重分析原发性骨质疏松症，POP又分为绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，PMOP）、老年性骨质疏松症（senile osteoporosis，SOP），所以本研究一共分为4个亚组，即OP，POP，PMOP，SOP。

152敏感性分析在分析过程，会考虑方法学异质性和临床异质性，比如用药的是单用、联用、剂量、疗程等。

153分析思路54个原始文献，首先按干预措施的不同分为2组，仙灵骨葆胶囊vs常规治疗，仙灵骨葆胶囊+常规治疗vs常规治疗；其次，在每组干预措施下，按照不同的临床结局指标（有效率、骨密度、疼痛等）进行分类；第三，在每个临床结局指标下，按4种不同的亚组OP，POP，PMOP，SOP逐一分析其有效性。

2结果

21文献筛选过程

初步检索出相关文献1 895篇，经NoteExpress文献管理软件查找重复文献，剔除重复文献，阅读文题、摘要及进一步阅读全文后，对照纳入与排除标准，最终纳入文献54篇，包括53篇中文文献，1篇英文文献，纳入文献的筛选流程见图1。

22纳入研究的基本特征

纳入的54篇文献均在中国进行，共纳入患者5 110例，其中试验组2 583例，对照组2 527例。最小样本量50例，最大样本量300例。有3篇未报告患者性别的例数[1012]，其余51篇文献均进行了报告。研究骨质疏松症（未明确具体分型）28篇，原始文献中明确标明原发性骨质疏松症5篇，研究絕经后骨质疏松症7篇，研究老年性骨质疏松症14篇，见表1。

54篇文献中，干预措施为仙灵骨葆胶囊vs常规治疗的文献共11篇[11，14，29，40，42，5760，6263]，常规治疗主要包括碳酸钙D3、钙尔奇、复发氨基酸钙片，有2篇文献试验组使用仙灵骨葆胶囊的同时给予推拿疗法[40，42]。干预措施仙灵骨葆胶囊+常规治疗vs常规治疗的文献共43篇，其中1篇文献试验组为仙灵骨葆胶囊的不同剂量[47]，对照组为安慰剂，12篇文献的常规治疗采用了阿仑膦酸钠[10，13，16，18，21，23，27，30，32，35，3738]，1篇文献的常规治疗采用的是双磷酸盐[17]，常规治疗中阿仑膦酸钠、双磷酸盐的随机对照试验在2014年开始展开。10篇文献的常规治疗采用了降钙素注射液制剂[15，21，25，41，4345，49，51，56]，31篇文献的常规治疗采用了碳酸钙、钙尔奇、牡蛎碳酸钙等钙制剂[1015，1719，2324，26，2829，31，33，36，3943，46，4849，5256，59]，4篇文献的常规治疗采用的是骨化三醇制剂[15，20，24，36]。4篇文献对照组是与其他中成药的对照[57，58，60，62]。

54篇文献以疗程分析，4篇文献疗程为1个月[5758，60，62]，1篇文献疗程为15月[57]，7篇文献疗程为2个月[12，26，28，31，4849，51]，14篇文献疗程为3个月[11，1416，18，27，29，3839，41，50，56，5859]，17篇文献疗程为6个月[17，19，22，30，3235，4446，5455，6063]，10篇文献疗程为12个月[10，13，2021，2324，3637，47，53]，1篇文献未报告疗程[25]，见表1。

23纳入研究的质量评价

纳入的54篇文献中，有22篇文献采用了随机数字表的方法进行分组[11，1314，16，2021，23，2731，3437，40，47，5455，59，61]。仅有1篇文献涉及了分配方案隐藏和盲法[47]，1篇文献只提及了研究采用的是单盲[36]，其余53篇均未提及分配方案和盲法。有7篇文献报告了失访和退出[24，35，40，4647，49，58]。由于未获知每篇文献的研究方案，故不清楚是否存在选择性报告偏倚，当然在无法获取研究方案时，如果研究没有报告应该报告的重要指标，也可以认为存在“选择性报告偏倚”。ROB量表中的其他偏倚，比如无样本量的估算、诊断标准不一、检出偏倚等。根据Cochrane 手册“对随机对照试验偏倚风险的评估工具（Version 510） ”对纳入的研究进行方法学质量评价得出的结果，均为中低质量（B或者C级）的RCT，见图2。

24疗效分析

241主要结局指标与次要结局指标报告情况主要结局指标骨折的报告情况中，1篇文献提及未有骨质疏松症性脆性骨折的发生[36]，1篇文献提及对照组发生脊柱压缩性骨折1例[24]，其余52篇均未报告。其他结局指标均在54篇文献中有所报告，下面对OP，POP，PMOP，SOP 4个亚人群分别分析并报告。

242临床有效率临床有效率在纳入的研究中以参照《中药新药研究指导原则》[64]和《中药新药治疗骨质疏松症的临床研究指导原则》[65]中的疗效判定标准，以后者为多，两者均以骨密度值和临床症状的缓解程度为测量标准。

仙灵骨葆胶囊vs常规治疗干预措施下，有5篇文献报告了OP临床有效率[14，29，5759]，试验组233例，对照组235例，均为计数资料，异质性检验结果I2=9%，P=035，故采用固定效应模型，OR=239，95%CI（149，386），P=0000 3，2组比较差异具有统计学意义，见图3。

有3篇文献报告了SOP的有效率[40，42，62]，均为计数资料，试验组和对照组均为117例，异质性检验结果I2=0%，P=038，故采用固定效应模型，OR=610，95%CI（29，1284），P<0000 01，2组比较差异具有统计学意义，见图4。endprint

仙灵骨葆胶囊+常规治疗vs常规治疗干预措施下，15篇文献对OP人群的治疗有效率进了报告[10，12，16，18，21，27，30，3233，3739，41，43，45]，试验组822例，对照组818例，均为计数资料，异质性检验结果I2=0%，P=058，故采用固定效应模型，OR=493，

5篇文献报告了PMOP的临床有效率[15，22，46，52，56]，试验组197例，对照组195例，均采用的是计数资料，异质性检验结果为I2=19%，P=030，故采用固定效应模型，结果显示OR=378，95%CI（191，750），P=0000 1，2组比较差异具有统计学意义，试验组临床有效率高于对照组，见图6。

7篇文献报告了SOP人群的有效率[17，23，26，31，4950，54]，试验组298例，对照组296例，均采用的是计数资料，异质性检验结果为I2=0%，P=097，故采用固定效应模型，结果显示OR=303，95%CI（179，512），P<0000 1，2组比较差异具有统计学意义，试验组临床有效率高于对照组，见图7。

243骨密度（BMD）仙灵骨葆胶囊vs常规治疗干预措施下，4篇文献均是骨质疏松症人群[10，14，29，59]，在进行异质性检验时文献[59]的可信区间与其他3篇文献不重叠，故对其余3篇文献进行合并，试验组和对照组均为279例，I2=0%，P=054，故采用固定效应模型，MD=008，95%CI（006，010），P<0000 01，2组比较具有统计学意义，试验组优于对照组，见图8。

在仙灵骨葆胶囊+常规治疗vs常规治疗的干预措施下，OP的11篇文献中[1213，16，21，27，30，32，37，43，48，55]，试验组444例，对照组443例，I2=22%，P=024，故采用固定效应模型，MD=004，95%CI（003，005），P<0000 01，2组比较差异具有统计学意义，试验组优于对照组，见图9。

POP的2篇文献中[20，61]，试验组和对照组均为82例，I2=50%，P=016，故采用固定效应模型，MD=008，95%CI（005，010），P<0000 01，2组比较差异具有统计学意义，试验组优于对照组，见图10。

PMOP的2篇文献中[15，56]，试验组104例，对照组103例，均为计量资料，I2=72%，P=006，故采用随机效应模型，MD=004，95%CI（-002，009），P=019，2组比较差异无统计学意义。

SOP的8篇文献中[17，23，26，34，36，44，49，53]，试验组265例，对照组262例，I2=0%，P=10，故采用固定效应模型，MD=006，95%CI（004，008），P<0000 01，2组比较差异具有统计学意义，试验组优于对照组，见图11。

在仙靈骨葆胶囊+常规治疗vs常规治疗的干预措施中，有4篇文献对股骨颈的骨密度进行了报告[22，24，46，51]，试验组115例，对照组114例，异质性检验I2=100%，异质性较大，RR=023，95%CI（022，025），分别对其描述，其异质性原因可能与服药疗程中，2篇文献为6个月[22，46]，1篇文献为12个月[24]，1篇文献疗程为2个月[51]，且4篇文献服药量也不同，存在方法异质性，故不进行合并分析。

有6篇文献对腰椎L24的骨密度进行了测量[19，22，24，39，46，48]，其中2篇文献的可信区间与其余4篇文献无重叠[22，51]，对其余4篇文献进行合并分析，试验组141例，对照组140例，I2=17%，故采用固定效应模型，MD=009，95CI%（007，012），

244疼痛在仙灵骨葆胶囊vs常规治疗的措施下，2篇文献中[34，59]，试验组和对照组均为62例，异质性检验结果I2=73%，P=006，故采用随机效应模型，RR=-058，95%CI（-124，008），P=009，2组比较差异无统计学意义，异质性来源可能与文献[34]的人群是SOP，文献[59]人群是OP有关。

在仙灵骨葆胶囊+常规治疗vs常规治疗的干预措施下，6篇文献对OP人群的疼痛指标进行了报告分析[2425，30，35，43，51]，2篇文献95%CI与其他文献不重合[30，35]，故对其余4篇文献进行合并分析，试验组和对照组均为162例，I2=0%，P=051，故采用固定效应模型，MD=-093，95%CI（-116，-070），P<0000 01，2组比较差异具有统计学意义，仙灵骨葆胶囊联合补钙剂（鲑鱼降钙素、钙尔奇等）对疼痛指标的减轻程度优于单纯应用补钙剂，见图13。

1篇文献对POP人群的缓解疼痛程度进行了分析[61]，试验组和对照组均为52例，疼痛积分为（643±195），（829±274）分，P<0000 01，2组比较差异具有统计学意义，说明仙灵骨葆胶囊合阿仑磷酸钠优于单纯使用阿仑磷酸钠。

2篇文献对PMOP人群的缓解疼痛程度进行了分析[19，46]，对其合并后异质性较大I2=76%，对二者进行描述性分析，文献[19]2组均为40例，试验组疼痛积分为（476±095）分，对照组为（532±104）分，P<001，说明五禽戏+仙灵骨葆胶囊+西医常规治疗效果优于单一西医治疗。文献[46]仙灵骨葆胶囊+钙尔奇D的治疗效果优于单用钙尔奇D。

3篇文献对SOP人群缓解疼痛程度进行了分析[17，26，49]，通过异质性检验后I2=92%，进行描述性分析。文献[49]试验组和对照组疼痛积分分别为（072±094），（067±071）分，MD=005，95%CI（-029，039），文献[17]试验组和对照组疼痛积分分别是（407±110），（431±125）分，MD=-024，95%CI（-083，035），2组比较差异无统计学意义。文献[26]试验组仙灵骨葆胶囊+鲑鱼降钙素+钙剂+维生素D（215±105）分的缓解疼痛的程度优于对照组鲑鱼降钙素+钙剂+维生素D（326±112）分，MD=-111，95%CI（-150，-072）。endprint

245碱性磷酸酶（ALP）在仙灵骨葆胶囊vs常规治疗的干预措施下，有2篇文献患者人群均是OP[14，57]，试验组90例、对照组91例，异质性检验结果I2=44%，P=018，故采用固定效应模型，MD=453，95%CI（007，900），P=005，2组比较差异无统计学意义。

在仙灵骨葆胶囊+常规治疗vs常规治疗的干预措施下，有6篇文献的人群为OP[10，16，24，27，30，39]，文献的95%CI与其余4篇文献不重叠[10，39]，同时对照组ALP的平均值为（1497±1629），（15436±1258），ALP正常值女性50～135 U·L-1，男性45～125 U·L-1，文中纳入标准均提及纳入ALP正常的人群，故数据可能存在错误，故将其剔除，对其余4篇文献进行合并分析，经过异质性检验I2=0%，P=074，存在临床和方法学异质性，用随机效应模型，MD=753，95%CI（591，914），P<0000 01，试验组优于对照组，见图14。

有2篇文献研究人群为PMOP[52，56]，合并后I2=96%，对其进行描述性分析，文献[52]仙灵骨葆胶囊+钙尔奇D为（7458±612），钙尔奇D组为（7017±413），P=002，2组比较差异具有统计学意义。文献[56]仙灵骨葆胶囊+鲑鱼降钙素vs鲑鱼降钙素，试验组（9074±863），对照组（967±819），P=0000 2，2组比较差异具有统计学意义。

有2篇文献研究人群为SOP[36，49]，合并后I2=89%，P=0003，异质性较大，仅对其进行描述性分析，文献[49]治疗后试验组（8752±914），对照组（8967±892），2组比较差异无统计学意义。文献[36]治疗后试验组（7617±685），对照组（6972±944），P<005，2组比较差异具有统计学意义。

246血钙在仙灵骨葆胶囊vs常规治疗的干预措施下，文献[57]报告了血钙的变化，试验组（221±022）治疗后优于对照组（218±021），但2组比较差异无统计学意义。

仙灵骨葆胶囊+常规治疗vs常规治疗的干预措施，有6篇文献对OP患者的血钙情况进行了报告[10，16，24，27，30，39]，文献[10，39]的95%CI与其余文献不重合，对其余4篇文献进行合并分析，试验组190例，对照组189例，异质性检验I2=0，P=096，故采用固定效应模型，MD=003，95%CI（001，006），P=002，2组比较差异具有统计学意义，见图15。

2篇文献对PMOP患者的血钙进行了报告[52，56]，二者可信区间无重叠，异质性I2=98%，对其进行描述性分析，文献[52]治疗后试验组（255±017），对照组（203±013），P<005，2組比较差异具有统计学意义，仙灵骨葆胶囊+钙尔奇提高PMOP患者血钙疗效优于单用钙尔奇。文献[56]治疗后试验组（236±033），对照组（233±031），P=063，2组比较差异无统计学意义。

3篇文献对SOP患者的血钙进行了报告[23，26，49]，试验组138例，对照组136例，异质性检验I2=94%，故进行描述性分析。文献[23]治疗后试验组（283±029），对照组（23±037），P<0000 01，具有统计学意义。文献[26，49]2组比较差异无统计学意义。

247骨钙素（BGP）在仙灵骨葆胶囊vs常规治疗的干预措施下，1篇文献报告了BGP的情况[29]，经治疗后试验组为（3571±416），对照组为（3412±383），RR=159，95%（035，283），P=001，2组比较差异具有统计学意义，表明仙灵骨葆胶囊在提高骨钙素方面优于钙尔奇。

在仙灵骨葆胶囊+常规治疗vs常规治疗的干预措施下，3篇文献对OP进行了研究分析[16，27，37]，试验组和对照组均为155例，进行异质性检验后，I2=35%，P=021，故采用固定效应模型，MD=409，95%CI（320，498），P<0000 01，2组比较差异具有统计学意义，表明仙灵骨葆胶囊+阿仑膦酸钠+鲑鱼降钙素在提高机体内骨钙素方面优于单纯使用阿仑膦酸钠或者阿仑膦酸钠+鲑鱼降钙素的疗效，见图16。

1篇文献是针对PMOP[56]，治疗后试验组（578±253），对照组（522±198），2组比较差异无统计学意义。

248血磷仙灵骨葆胶囊vs常规治疗的干预措施下，1篇文献报告了血磷的情况[57]，试验组41例（129±028），对照组42例（129±034），RR=0，95%CI（-013，013），2组比较差异无统计学意义。

在仙灵骨葆胶囊+常规治疗vs常规治疗的干预措施下，有5篇文献对OP人群的血磷进行了分析[10，16，24，27，39]，试验组341例，对照组340例，异质性检验结果I2=85%，存在临床和方法学异质性，文献[10，24]的用药疗程是12个月，文献[16，27，39]的用药疗程是3个月，对疗程3个月的进行合并分析，I2=69%，采用随机效应模型，MD=012，95%CI（-005，029），P=016，2组比较差异无统计学意义。对疗程为12个月的研究进行合并分析，I2=94%，MD=016，95%CI（-014，046），P=030，2组比较差异无统计学意义。

有2篇文献对PMOP人群进行了分析[52，56]，试验组92例，对照组90例，进行异质性检验I2=73%，故采用随机效应模型，MD=009，95%CI（-004，021），P=016，2组比较差异无统计学意义。

有3篇文献对SOP人群进行了研究[26，36，49]，文献[49]的可信区间与其余2篇文献均不重合，故对其余2篇文献进行合并分析，试验组和对照组均为90例，I2=0%，P=049，因此采用固定效应模型，MD=003，95%CI（0，005），P=003，2组比较差异具有统计学意义，见图17。endprint

249不良反应15篇文献报告了用药后不良反应情况[10，2627，32，37，3941，4345，47，49，56，58]，4篇文献报告2组均未发生不良反应[27，37，40，58]，1篇文献报告不良反应中肝损伤及胃肠道症状是最主要的[47]，在低剂量组中有3例患者出现了轻度的肝损伤，高剂量组4例出现肝损伤，对照组出现2例。其余14篇文献均报告了不同程度的不良反应，试验组出现口干、恶心呕吐、腹泻、食欲减退等胃肠道症状19例，头痛、心悸2例，面部潮红2例，皮疹5例，脂代谢异常1例，对照组中胃肠道症状28例，其中便秘12例，头痛、心悸9例，皮疹9例，脊柱压缩性骨折1例。

2410發表偏倚将研究个数>10个的OP患者的骨密度和有效率进行发表偏倚分析，见图18，19。从漏斗图可以看出，两侧研究不对称，说明可能存在潜在的发表偏倚，造成的原因是多方面的，如阳性结果的研究更容易发表，多篇文献中有低质量的小样本的研究等。

3讨论

31证据总结

54篇文献中只有22篇文献报告了随机分组采用了随机数字表法，只有1篇高质量的英文报告了分配隐藏，大部分临床试验没有对随机序列的产生、

分配隐藏进行描述，导致在随机风险评价时多数研究所存在的风险是不确定的，增加研究过程中的选择性偏倚，增加结论的偏倚。1篇文献提及分配方案和盲法，1篇文献采用单盲，其余研究均未报告是否采用盲法以及实施的是单盲、双盲还是三盲，如未实施盲法，就无法避免测量性偏倚，影响研究结果的真实性和客观可靠性。

在仙灵骨葆胶囊vs常规治疗组中，有4篇文献常规治疗用的是另一中成药（骨疏康颗粒、骨松宝胶囊），此种对照组设置并不合理，如此设置对照组使研究内部真实性下降。

所有的试验均没有提交研究计划和进行临床注册，因此，可能会产生选择性报道，进而影响研究结论的真实性。有7篇文献报告了失访和退出的例数，且所有研究均未提意向性分析（intention to treat，ITT），由于所有的试验均没有提交研究计划和进行临床注册，可能会产生选择性报道，进而影响研究结论的真实性，同样存在回顾性注册和结局报告偏倚的现象[66]。

目前国内外临床实践指南中所关注的该病的结局指标主要为是否有骨质疏松性骨折的发生，54篇文献中1篇文献报告未有骨质疏松症性脆性骨折的发生，1篇文献报告对照组发生了脊柱压缩性骨折1例。次要结局指标方面，与西医常规治疗相比，联合应用仙灵骨葆胶囊对治疗骨质疏松症有更好的疗效，特别是对于提高骨密度，减轻骨质疏松性疼痛，提高患者血钙、骨钙素、血磷含量等方面疗效显著。

15篇文献对发生不良反应的情况进行了报告，其中最主要的是肝损伤和胃肠道症状，国家食品药品监督管理总局提出了仙灵骨葆制剂引起肝损伤的风险，并于2017年发布了仙灵骨葆胶囊转换成处方药的规定，临床用药应注意其安全性，合理用药[67]。

32局限性

本研究结果收到纳入原始研究质量的限制，存在多种偏倚，临床研究结果尚需要进一步的临床验证，且将来的研究应特别注意药物安全性，注重研究方案的科学合理的顶层设计，在实施过程中注意加强偏倚风险的控制，规范结局指标的遴选与测量方法，尽量选择临床实践指南中推荐的结局指标，同时随机对照试验的报告严格按照CONSORT的要求条目报告，从而提高研究证据的级别和临床价值。

33结论

仙灵骨葆胶囊的不良反应主要以肝损伤和胃肠道症状为主。仙灵骨葆胶囊单用或与其他西药联合使用，在治疗骨质疏松症方面的疗效优于单用西药治疗，本研究结果亦需在临床上加以验证。

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