仙灵骨葆胶囊上市后用药安全性系统评价

2017-08-30章轶立廖星刘福梅王桂倩谢雁鸣

中国中药杂志 2017年15期

章轶立+廖星+刘福梅+王桂倩+谢雁鸣

[摘要]系統评价仙灵骨葆胶囊上市后用药安全性，计算机检索Medline，EMbase，the Web of Science，Clinical Trials gov，the Cochrane Library，CNKI，VIP，WanFang Data，CBM。按纳入、排出标准筛选文献，依据国际公认的质量评价标准进行各类研究质量的评价，提取资料并进行分析。该研究最终纳入156篇文献，随机对照试验117篇，半随机对照试验11篇，非随机对照试验10篇，病例系列 11 篇，个案报告7篇，共分析167项研究。7 496例患者使用仙灵骨葆胶囊，累计发生不良反应共377例，严重不良反应4例，其中包含1例死亡病例，1例脑血管意外，1例皮肤过敏反应和1例胃肠道不适；轻度ADR中最常见为胃肠损害。该研究分析发现仙灵骨葆胶囊总体安全性可接受，虽系统分析了关于该药安全性病例报告的直接证据，但缺少针对该药上市后安全性的机制研究或前瞻性长期的临床观察性研究，因此关于其安全性研究还需进一步深入；同时仙灵骨葆胶囊在适应症方面，临床中存在超说明书使用范围，因此需要相关部门尽快制定用药规范，给临床用药提供更好的指导。

[关键词]仙灵骨葆胶囊；不良反应；系统评价；安全性

Systematic review on safety of Xianling Gubao capsule

ZHANG Yili， LIAO Xing， LIU Fumei， WANG Guiqian， XIE Yanming*

（Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China）

[Abstract]To systemically evaluate the safety of Xianling Gubao capsule after launching Computer retrieval of Medline， EMbase， the Web of Science， Clinical Trials gov， the Cochrane Library， CNKI， VIP， WanFang Data and CBM was conducted to collect information on all the research types of Xianling Gubao capsule The literature was screened according to inclusion and exclusion criteria， and the quality of the studies was assessed according to the internationally accepted quality evaluation standards for data extraction and analysis A total of 156 papers were included in this study， including 117 randomized control trials， 11 quasirandomized control trials， 10 nonrandomized control trials， 11 case report series， and 7 individual case reports； a total of 167 studies were analyzed Xianling Gubao capsules were used in 7 496 patients， with an accumulative 377 cases of adverse reactions （ADR） and 4 cases of severe adverse reactions， including 1 death， 1 cerebrovascular accident， 1 case of skin allergy reaction， and 1 case of gastrointestinal discomfort； gastrointestinal system damage was most common in mild ADRs In this study， we found that the overall safety of Xianling Gubao capsule was acceptable， but it lacked the mechanism study on the safety of the drug after marketing or the prospective longterm clinical observation study， so the further studies on the safety of drug use should be conducted Meanwhile， the application scope of Xianling Gubao capsules was beyond the manual， in urgent needs of the relevant departments to formulate norms and provide better guidance for clinical medication

[Key words]Xianling Gubao capsule； evidencebased medicine； systematic review； safety

仙灵骨葆胶囊是在苗族民间验方的基础上，采用现代科研手段研制成的新型民族药。本方由著名骨伤科专家时光达教授对苗族验方进行收集、整理和筛选，最终将淫羊藿、续断、补骨脂、地黄、丹参、知母等9味中药配伍而成，主要用于治疗骨质疏松、骨折、骨关节炎、骨无菌性坏死等[1]。目前，由贵州同济堂制药有限公司独家生产（国药准字Z20025337）[2]，并作为防治骨质疏松症的首选药物入选《国家基本药物目录》[3]。仙灵骨葆胶囊具有滋补肝肾、活血通络、强筋壮骨等功效，主要活性成分包括淫羊藿苷、川续断皂苷、补骨脂素[45]。现代药理实验证明，仙灵骨葆胶囊入血成分主要为淫羊藿、补骨脂、续断和知母4味中药，可能是该复方在体内发挥抗骨质疏松等药效的物质基础[6]。

2013年，国家药品不良反应监测中心曾开展对仙灵骨葆胶囊的安全性评价，并要求企业修订药品说明书，提示肝损伤风险。此后，国家药品不良反应监测中心持续、密切监测该品种[7]。2016年12月8日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）药品不良反应信息通报发布《警惕仙灵骨葆胶囊引起的肝损伤风险》，提示广大医务人员、药品生产企业和公众了解该品种的安全性问题，指导临床合理用药，降低用药风险[8]。目前，仙灵骨葆胶囊在治疗绝经后骨质疏松症、膝骨关节炎、骨质疏松性骨折、骨质疏松性疼痛方面，通过循证医学研究，已确认其有效性和安全性[912]，但此类评价侧重于有效性，对安全性的评价尚不全面。本研究将系统收集有关仙灵骨葆胶囊用药不良反应/事件的各类研究，对仙灵骨葆胶囊临床使用的安全性进行全面评估，以期为今后相关临床实践指南的制定，以及该品种临床安全用药提供参考。

1资料与方法

11纳入标准

111研究类型随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）、非随机对照试验、队列研究、病例对照、病例系列、病例报告。

112研究对象单独或联合服用仙灵骨葆胶囊的患者，无疾病诊断、病程、服药时间限制，无性别、年龄、地域限制。

113结局指标ADR/AE或其他毒副作用。不良反应结局分级标准[13]：①导致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④导致显著的或永久的人体伤残或者器官功能损伤；⑤导致住院或住院时间延长；⑥导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况，因使用药品出现以上损害情景反应之一的称为药品严重不良反应。其他为轻度不良反应。同时对照现有最新说明书记载，如果说明书上无，则归为新的不良反应。

12排除标准

重复文献、重复发表或所用文献有明显数据重叠的文献；文中未提及“不良反应”或“安全性”或“毒副作用”，且未报告不良反应；相关的横断面研究，如一些基于个别医院的调研；无法提取数据的文献。

13检索方法

在the Cochrane Library （1993—2017年3月），PubMed（1997—2017年3月），EMbase （1974—2017年4月），the Web of Science （1997—2017年4月），Clinical trialsgov（2017年5月）数据库中，分别以英文检索词"xianlinggubao"，"xian ling gu bao"，"xianlinggubao capsule"组合检索。中文检索以“仙灵骨葆”为检索词在题名或摘要中检索：中国期刊全文数据库CNKI（1979—2017年3月），中国生物医学文献数据库CBM（1978—2017年3月），中文科技期刊全文数据库VIP（1989—2017年3月），万方数据库（1998—2017年3月）。相关会议论文、学位论文均已检索。

14文献筛选与数据提取

141文献筛选2名研究人员根据纳入、排除标准筛选文献，将题录导入Note Express 31软件，进行文献查重、剔除，阅读全文并筛选不符合的文献最终汇总。当筛选不一致时由第3方定夺。

142数据提取在Excel中制定“文献信息提取表”，2位研究者根据预先设计要求提取关于病人性别、年龄、样本数、疾病诊断、干预措施、观察的安全性结局指标等方面的数据。如遇分歧，交由第3位研究者核对。提取数据时特殊情况根据Cochrane手册[14]处理，如：①3组对照试验：2组未使用仙灵骨葆胶囊的试验合在一起对比仙灵骨葆胶囊组；2组均使用仙灵骨葆胶囊的按病例系列提取。②随机对照试验：2组均使用仙灵骨葆胶囊降级为2个病例系列提取。

143纳入研究偏倚风险评估随机对照试验采用Cochrane系统评价员手册510的偏倚风险评估工具[15]进行质量评价，包括随机分配系列的生成，分配隐藏，对病人、试验人员实施盲法，对结局评估者实施盲法，结局数据不完整，选择性报告，其他偏倚等7个条目，其他偏倚主要包括某些特定的情况下出现的特殊情况，有些主要在特定的试验设计中出现（如交叉试验中的后遗效应、整群随机试验招募偏倚）；有些可在广泛的试验中找到，但只针对某些特殊情况（如试验组和控制组干预措施混用造成的沾染，例如受试者共用他们的药物）；有些偏倚来源于特定的临床环境。将纳入RCTs分为3个质量等级：A级（低度偏倚），上述7条均满足者；B级（中度偏倚），1条或多条部分满足者；C级（高度偏倚），7条全部完全不满足者；并使用Revma

n 53软件生成文献质量评估图。非随机对照试验采用MINORS清单[16]进行质量评价，评价指标共12条，每条记0～2分。前8条针对无对照组的研究，最高分为16分；后4条与前8条一起针对有对照组的研究，最高分共24分。0分表示未报道；1分表示報道了但信息不充分；2分表示报道了且提供了充分的信息。选择总分≥13分的文献作为治疗性建议证据。观察性研究如队列、病例对照等依据STROBE[17]报告标准进行逐条对照评价。病例系列采用IHE[18]进行质量评价，主要包括20个条目，满足14个条目以上即认为文献质量较高。病例报告基于CARE[19]报告标准逐条对照评价，主要包括14个条目，对每个做出“是”、“否”、“不清楚”、“不适合”的判断，满足7条以上即认为文献质量较高。

2结果

21文献检索

初始检索相关文献1 895篇，最终纳入单独或联合使用仙灵骨葆胶囊，并且文献中提及了ADR/AE的研究共156篇，具体流程见图1，按年份检索研究情况见图2，按疾病检索研究情况见图3。由图2可知，仙灵骨葆胶囊自2005 年后，随着临床用药的普及，相关文献研究报告逐年增多，2011年后增长尤其明显。仙灵骨葆说明书明确规定该药主要用于骨质疏松和骨质疏松症、骨折、骨关节炎、骨无菌性坏死等疾病的治疗，但据图3可知，临床存在严重超说明书用药情况。

22纳入研究的一般情况

4篇在研究目的或观测指标中提及ADR/AE，但在结果中未进行描述，此类研究不做质量评价和信息提取；1篇文献无法获得完整数据；1篇文献为

23方法学质量评价

231随机对照试验采用Cochrane系统评价员手册510的偏倚风险评估工具进行质量评价，共纳入117篇研究。方法学质量评估，偏倚风险分析结果见图4。

研究中，2篇研究未明确提出使用剂量[2021]，仅有1篇研究服药频次为每日1次[25]，余下均为每日2次，均未超出说明书范围；用药方式均为口服；所有研究的仙灵骨葆胶囊厂家均为贵州同济堂制药有限公司，只有2项研究[20，23]说明了药品批次；不良反应的出现时间跨度很大，1例[22]用药后5 h就出现，1例[24]用药后2个月后才出现；1例[20]出现严重不良反应，患者最终死亡；另有1例[22]出现皮肤丘疹等，2例[21，26]出现肝功能异常，3例[2325]出现胃肠道症状。所有研究均采用停药、对症处理等方法；最终症状都缓解或恢复正常。

243其他研究类型（RCTs、NonRCTs、病例系列）本系统评价纳入的其他研究，已形成《仙灵骨葆安全性系统评价报告》，相关原始研究可见参考文献[28176]。对部分研究数据处理：共纳入149篇研究，其中117个RCTs研究中，8篇研究试验组和对照组均使用仙灵骨葆胶囊[166173]，将研究降级，数据拆分为16个病例系列。11个半随机对照研究中，2篇研究试验组和对照组均使用仙灵骨葆胶囊[174175]，将研究降级数据拆分为4个病例系列。经过拆分和转变后，最终得到159篇研究，包括109个RCTs，9个半随机对照试验，10个非随机对照试验，31个病例系列。根据《WHO药品不良反应术语集》中累及的系统器官代码检索目录分类[27]不良反应发生情况特点见表3。

不良事件中，1篇研究明确提及了116名患者出现23例AEs[92]，其中包括7例肝功能异常、4例胃部不适，另有高血压2例，以及血压升高、频繁室性早搏、双侧膝关节疼痛、右踝关节扭伤、子宫切除、肺癌切除、面部带状疱疹、颈部湿疹、便秘、胃酸反流各1例，其余研究均未明确提及AE发生情况。

不良反应中，鉴于原始研究中少有明确区分不良事件和不良反应，故本研究将所有未明确区分的ADR/AE，均算为ADR。共有3篇研究报告了ADR[50，68，113]，但未进行具体有关ADR人数的统计；1篇研究报告了ADR人数但未说明组别[122]，以上4篇研究不做分析。155篇研究共报告了369例ADRs，其中1例[32]严重不良反应，表现为脑血管意外。

3讨论

31仙灵骨葆胶囊不良反应发生的影响因素探讨

本研究共分析了156篇研究，共计167项研究，报告了377例ADRs，其中4例[20，22，24，32]为严重ADRs，其余均为轻度ADRs。4例严重ADRs中包含1例死亡病例，1例脑血管意外，1例为皮肤过敏反应和1例胃肠道不适；轻度ADR中最常见为胃肠系统损害。目前研究显示产生ADR/AE可能与仙灵骨葆胶囊药物成分、超说明书用药（超适应症、超剂量）、联合用药情况有关。

311药物成分因素仙灵骨葆胶囊由黔岭粗毛淫羊藿（以下简称淫羊藿）、补骨脂、川续断等组成。其中淫羊藿与补骨脂同为温补肾阳的中药[177]，是仙灵骨葆胶囊的主要成分。文献报道[178]，淫羊藿苷既是淫羊藿中的主要成分，也是淫羊藿药理活性的代表化合物；补骨脂素与异补骨脂素亦是补骨脂中的主要活性成分，因此三者既是指标成分又是活性成分。根据现有检索，本研究尚未发现有关仙灵骨葆胶囊发生ADR的人体机制研究。但动物实验表明[179]，补骨脂水提物中主要存在的补骨脂苷、异补骨脂苷、补骨脂素和异补骨脂素，可以导致大鼠肝损害，具有一定的肝毒性。

312用药剂量和方式仙灵骨葆胶囊说明书中规定：“本品规格为05 g×1粒，口服，一次3粒，一日2次；4～6周为一疗程；或遵医嘱”，即每日最大摄入药量为3 g。目前所纳入的研究均采用口服；4篇研究未提及用药剂量[2021，125，168]，25篇研究每日摄入药量超过3 g，疗程从4周～1年不等，在不符合说明书规定用药剂量的研究中，共出现ADR/AEs 51例。目前，仙灵骨葆胶囊用药剂量与用药安全性的研究缺乏证据支持，故作为临床工作者还应严格遵循说明书用药，尽量避免ADR发生。

313联合用药仙灵骨葆胶囊说明书注意事项中指出“如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用”。本研究从统计数据看出，仙灵骨葆胶囊单用或联合用药时，发生ADR/AE情况基本持平（单用142例，联合用药139例）。仙灵骨葆胶囊属于复方中成药制剂，其有效成分的含量及性质较为复杂，尤其是口服中成药本身的特点以及骨伤科中成药的组方配伍特殊性决定了与其他药物配伍时容易发生各种化学变化，临床运用时须十分注意特殊人群的体质、用法用量、其他禁忌等[180181]。從本研究总结内容来看，仙灵骨葆联合骨质疏松常规西药（骨化三醇、钙剂、阿仑膦酸钠等）、中药注射剂（骨瓜注射液）、温阳活血类汤剂（加味阳和汤、二仙汤、补肾活血汤等）、常用骨伤科中成药（骨舒康颗粒、复元胶囊、鹿角壮骨胶囊等）、针刺、穴位埋线等治疗方法时，出现的ADR/AEs较多。因此，仙灵骨葆胶囊临床使用应谨慎联合用药。如需联合疗法治疗时，应基于中医药辨证施治、药物配伍理论，谨慎考虑与仙灵骨葆胶囊的服药间隔时间以及药物相互作用等问题。

314适应症情况纳入分析的165篇研究，符合适应症的研究有137篇。其中61篇研究，2 918例患者使用了仙灵骨葆胶囊，报告了249例ADRs/AEs，发生率约为853%；超出适应症的研究有20篇，约占总研究数的12%。其中11篇研究，597例患者使用了仙灵骨葆胶囊，报告了51例ADRs/AEs，发生率为854%。本研究认为，超说明书适应症的药物治疗需要高级别证据的支持，目前对于仙灵骨葆胶囊的基础研究较多，临床研究的数量近年虽有提升，但研究方法、报告质量仍有待进一步提高。通过加大对超说明书用法进行循证医学确认，并取得国家药监部门认可以确保临床合理使用。同时建议相关部门应对超说明书用药患者开展药物检测工作，对超说明书用药疗效进行认真分析，对超说明书导致的不良事件进行认真审查，查明导致不良事件发生的原因上报有关部门，发表相关报告研究，指导临床医生合理用药。避免临床医生因不正确使用仙灵骨葆胶囊，直接导致ADR/AE的发生。

32对于ADR/AE的判断

药品不良反应（ADR）是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应[182]。药品不良反应是药品固有特性所引起的，任何药品都有可能引起不良反应。药品不良事件（AE）是指药物治疗过程中出现的不良临床事件，不一定与该药有因果关系。ADR是指因果关系已确定的反应，而AE是指因果关系尚未确定的反应。目前国内不良反应因果判断标准主要有：卫生部药物不良反应监察中心制定的药品与不良反应因果关系判断标准[183]、Naranjo提出的判定标准[184]。而本研究所纳入的文献所关注的ADR/AE均未按ADR/AE因果判断标准进行评估；所纳入的研究中，只有1篇研究报告了AE，其余均未提及AE发生情况。建议应在医疗一线的医护人员中明确ADR/AE概念，大力支持医护人员上报ADR/AE，同时医护人员应严格执行ADR/AE判定相关标准，以便于相关人员研究与借鉴，更好地服务于临床。

33研究局限性

本系统评价的报告尽可能参考Liliane Zorzela等[185]制定的最新安全性系统评价的报告规范，但由于没有定量合成，所以有些条目并不完全适用。本研究对仙灵骨葆胶囊已发表的文献进行充分的检索，但纳入文献的方法学质量评价都较低，可能存在选择性偏倚，且全部研究为中国内地研究；大部分研究只讨论发生了不良反应，具体何种不良反应及详细情况并未提及，给安全性评价带了很多不便。同时本研究纳入的原始研究中很大一部分为联合其他药物治疗某种疾病，无法客观正确地判断发生的不良反应到底是有何种药物引起。

通过本研究可清楚地认识到仙灵骨葆胶囊临床用药安全性尚可，但存在一些问题急需关注并解决。第一，仙灵骨葆胶囊存在较为严重的超说明书用药情况，包括用药剂量和适应症两方面，临床医生应严格遵守说明书用药，同时需要有关部门进行规范管理或开展进一步研究拓宽该药的适应症及用药范围；第二，用药说明书需进一步完善及补充关于配伍禁忌；第三，相关仙灵骨葆胶囊原始文献用药安全性的报告不够不规范，对ADR与AE概念混淆不清，导致无法准确估计其发生率；第四，关于仙灵骨葆胶囊临床质量普遍较低，有待未来各种类型的研究提高质量并进行规范报告。第五，由于本研究是基于文献的二次研究，对于真实世界中该药ADR/AE的发生情况，需要进行高质量的大样本、前瞻性、多中心、长时间的监测研究，以确定仙灵骨葆胶囊的用药安全性。

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