利格列汀联合二甲双胍对2型糖尿病患者胰岛素抵抗和胰岛β细胞的影响

高福东

[摘要] 目的 观察利格列汀联合二甲双胍治疗首诊2型糖尿病（T2DM）患者胰岛β细胞分泌功能的影响。方法 将2016年1—6月治疗的T2DM患者100例按随机数字表法分为两组，每组50例，对照组给予二甲双胍治疗，观察组给予利格列汀联合二甲双胍治疗，治疗前后计算胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）和稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。 结果 治疗6个月观察组FBG、2 hPBG、HbA1c均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗3、6个月观察组HOMA-βF、早相胰岛素分泌指数高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），但两组HOMA-IR、晚相胰岛素分泌指数比较差异无统计学意义（P>0.05）；两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论 利格列汀联合二甲双胍可改善2型糖尿病患者血糖水平，其可有效改善胰島β细胞功能，但对胰岛素抵抗无明显作用。

[关键词] 2型糖尿病；利格列汀；二甲双胍；胰岛β细胞

[中图分类号] R59 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2017）04（b）-0086-03

据WHO统计，截至2016年4月，中国约有1.1亿名糖尿病患者，其中2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）占90%[1]。利格列汀是新型二肽基肽酶4抑制剂，其于2013年4月才引入中国用于T2DM的治疗[2]，因此其单药及与其他降糖药物联合治疗T2DM的有效性及安全性仍缺乏临床循证依据。该院对50例T2DM患者给予利格列汀联合二甲双胍治疗，探讨联合治疗对胰岛素抵抗和胰岛β细胞的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1—6月在该院治疗的T2DM患者100例作为研究对象。纳入标准：①符合《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》中相关诊断标准[3]，并经血糖、尿糖、免疫学检查确诊；②年龄30～60岁；③体质量指数23～35 kg/m2；④空腹血糖>8 mmol/L、糖化血红蛋白7%～12%；⑤签署知情同意书。排除标准：①伴有严重心、肝、肾及血液系统疾病者；②1型糖尿病者、妊娠糖尿病者；③伴有糖尿病急性并发症者；④对该研究所用药物过敏者。将100例患者按随机数字表法随机分为两组，每组50例。对照组男29例，女21例，年龄（59.65±6.79）岁，病程（6.32±1.38）年，体质量指数（27.48±3.22）kg/m2。观察组男31例，女19例，年龄（60.32±6.32）岁；病程（6.78±1.58）年，体质量指数（28.03±3.17）kg/m2。两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

两组入组后均进行饮食控制及运动治疗。在此基础上对照组给予二甲双胍（批准文号：国药准字H30000001，规格：0.5 g×12片）口服，0.5g/次，3次/d。观察组在对照组治疗基础上，加予利格列汀，批准文号：国药准字J20130081，规格：5 mg×7片）口服，5mg/次，1次/d，两组均持续治疗6个月。

1.3 观察指标

治疗前、治疗3、6个月检测空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPBG）、糖化血红蛋白（HbA1c ）；同时检测空腹胰岛素（FINS），进行75 g口服葡萄糖耐量实验（OGTT），采用稳态模式评估法（HOMA）评估基础状态胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和胰岛β细胞功能（HOMA-βF），HOMA-IR=FBG×FINS/22.5[4]，HOMA-βF=20×FINS/（FBG-3.5），早相胰岛素分泌指数=OGTT后30 min内胰岛素增殖（△I30）/血浆葡萄糖浓度增殖（△I30），晚相胰岛素分泌指数=OGTT后30～120 min胰岛素曲线下面积（AUCI30～120）/葡萄糖曲线下面积（AUCG30～120）[5]。观察不良反应发生情况。

1.4 统计方法

采用SPSS 17.0统计学软件对数据行统计学分析，计量资料用 （x±s）表示，采用t检验；计数资料用率表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血糖水平变化

治疗前、治疗3个月两组FBG、2 hPBG、HbA1c比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗6个月观察组FBG、2 hPBG、HbA1c均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能变化

治疗前两组HOMA-IR、HOMA-βF、早相胰岛素分泌指数、晚相胰岛素分泌指数比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗3、6个月观察组HOMA-βF、早相胰岛素分泌指数高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），但两组HOMA-IR、晚相胰岛素分泌指数比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 不良反应发生率

两组均未发生肝、肾功能损伤，对照组3例低血糖，4例体重增加，不良反应发生率为14.00%。观察组2例低血糖，腹泻2例，咳嗽2例，不良反应发生率为12.00%。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.088，P>0.05）。

3 讨论

二甲双胍是2型糖尿病的一线治疗药物，但近年研究发现，二甲双胍单药治疗T2DM疗效欠佳，其治疗模式逐渐转为更积极的联合治疗模式。利格列汀是新型二肽基肽酶4抑制剂，其以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌，降低循环中胰高糖素水平。Ohmura 等[6]研究报道，2型糖尿病患者在二甲双胍治疗基础上，加予利格列汀单一剂量给药，1次/d，治疗3个月后患者FBG、2 hPBG、HbA1c显著低于对照组。欧阳丽辉等[7]研究报道，利格列汀单独用药可改善血糖水平，与二甲双胍、吡格列酮等联合用药可提高疗效。该研究中，治疗6个月后，观察组FBG、2 hPBG、HbA1c均低于对照组（P<0.05），提示利格列汀联合二甲双胍可有效降低2型糖尿病患者血糖。

胰岛β细胞数量的减少及分泌功能减退与2型糖尿病的发生、发展密切相关，而胰岛素抵抗则是影响血糖控制效果的独立危险因素。英国前瞻性糖尿病研究显示，胰岛β细胞功能随着糖尿病诊断年限延长而进行性下降，而胰岛素抵抗则随着糖尿病诊断年限的延长而加重[4]。Kozlovski等[8]研究报道，利格列汀可通过调节肠促胰素效应改善胰岛素分泌，进而缓解β细胞功能障碍。该研究中，治疗3、6个月后观察组HOMA-βF高于对照组（P<0.05），但两组HOMA-IR比较差异无统计学意义（P>0.05），这与董健[9]报道基本相符，提示列格列汀对胰岛素抵抗无明显影响，但可改善胰岛β细胞功能。2型糖尿病患者胰岛β细胞受损主要表现为早相胰岛素分泌消失[4]，恢复早相胰岛素分泌是治疗的关键。吴文俊等[10]研究报道，与安慰剂相比，利格列汀可改善早相和晚相胰岛素分泌指数。该研究中，观察组早相胰岛素分泌指数高于对照组（P<0.05），但两组晚相胰岛素分泌指数比较差异无统计学意义（P>0.05），这与吴文俊等报道有所差异，其原因有待进一步研究。

二肽基肽酶4抑制剂与传统的磺脲类药物的优势在于不增加患者体重，且低血糖发生率显著降低。该研究中，观察组无1例体重增加，低血糖发生率较低，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），提示利格列汀与二甲双胍联合使用并不增加不良反应发生率，安全可靠。

综上所述，利格列汀联合二甲双胍可改善2型糖尿病患者血糖水平，无明显不良反应，其可有效改善胰岛β细胞功能，但对胰岛素抵抗无明显作用。

[参考文献]

[1] 程杰，张玄娥，唐键，等.利格列汀对肾功能不全的老年2型糖尿病患者血糖变化的影响[J].同济大学学报：医学版，2016，37（6）：111-114.

[2] 糖尿病治疗有新选择：新型降糖药欧唐宁（利格列汀）在中國获批[J].药品评价，2013，10（9）：47.

[3] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2013年版）[J].中华糖尿病杂志，2014，6（7）：447-463.

[4] Chacra A，Gantz I，Mendizabal G，et al.A randomised，double-blind，trial of the safety and efficacy of omarigliptin（a once-weekly DPP-4 inhibitor）in subjects with type 2 diabetes and renal impairment[J].Int J Clin Pract，2017，52（8）：107-113.

[5] 李玉捷，崔洪臣，孙承军.新诊断2型糖尿病患者利格列汀联合口服药降糖的疗效及对胰岛β细胞功能改善的临床观察[J].中国糖尿病杂志，2015，23（12）：1073-1076.

[6] Ohmura T，Hayashi N，Encinas J.Pharmacological and clinical profiles of the DPP-4 inhibitor linagliptin（Trazenta）[J].Nihon Yakurigaku Zasshi，2012，139（4）：174-183.

[7] 欧阳丽辉，彭六保，曾小慧，等.2型糖尿病患者的新选择：利格列汀[J].中国新药与临床杂志，2013，32（2）：92-97.

[8] Kozlovski P，Bhosekar V，Foley JE.DPP-4 inhibitor treatment：β-cell response but not HbA1c reduction is dependent on the duration of diabetes[J].Vasc Health Risk Manag，2017，48（6）：123-126.

[9] 董健.利格列汀对初发2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的影响[J].中国慢性病预防与控制，2015，23（4）：295-297.

[10] 吴文俊，陈雄，沈飞霞，等.利格列汀对新诊断的2型糖尿病患者糖代谢及胰岛功能的影响[J].中国新药与临床杂志，2014，33（4）：263-266.

（收稿日期：2017-01-23）