血必净联合阿托伐他汀对糖尿病肾病患者氧化应激水平的影响

刘艳春 张雪梅 李 英 刘静文 胡桂才

血必净联合阿托伐他汀对糖尿病肾病患者氧化应激水平的影响

刘艳春1张雪梅1李 英1刘静文1胡桂才2

目的：观察血必净联合阿托伐他汀对糖尿病肾病(DKD)患者氧化应激水平的影响。方法：100例DKD患者随机分为四组，每组25例。基础治疗组采用西医综合基础治疗，阿托伐他汀治疗组、血必净治疗组及联合治疗组在基础治疗基础上分别给予阿托伐他汀钙片、血必净注射液及联合应用阿托伐他汀和血必净，并以25例体检健康者为正常对照组。比较治疗前后4组患者糖代谢指标空腹血糖(FBG)、餐后2h血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)，脂代谢指标总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)，肾功能指标如血肌酐(SCr)、β2微球蛋白(β2-M)、尿白蛋白排泄率(UAER)，炎性指标C反应蛋白(CRP)及氧化应激指标血清丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)的水平变化。结果：治疗后4组患者糖代谢、脂代谢、肾功能、CRP及氧化应激指标均有所改善，其中联合治疗组FBG、2hPG、HbA1c、TC、TG、SCr、β2-M、UAER、CRP、MDA水平均显著降低，SOD显著升高(P均<0.01)。结论：血必净联合阿托伐他汀治疗有助于降糖降脂，显著降低DKD患者血清氧化应激水平，改善肾功能，对肾脏具有潜在保护作用。

血必净；阿托伐他汀；糖尿病肾病；氧化应激；临床研究

糖尿病肾病(Diabetic Kidney Disease，DKD)发病机制复杂，与氧化应激损伤、糖脂代谢紊乱、肾小球微循环障碍、多元醇旁路激活、肾血流动力学异常及遗传等多种因素有关[1]，是糖尿病的常见并发症及终末期肾病的主要原因[2]。大量研究证实，氧化应激损伤是造成DKD进展的关键因素[3，4]，提示抗氧化损伤可望成为DKD防治的新途径。中医药多靶点作用的特点使其对DKD防治具有良好疗效，不仅可以减少尿蛋白排泄率，同时在抗氧化、保护肾脏功能方面具有独特优势[5-7]。本文选择中药血必净注射液联合西药阿托伐他汀治疗DKD，观察治疗前后患者氧化应激水平及糖脂代谢、肾功能相关指标变化，以及临床疗效，进一步丰富中西医结合治疗DKD的实验室和临床依据。

1 资料与方法

1.1 病例和分组

严格按照纳入及排除标准选取2016-07—2017-04在围场县医院呼吸肾内科就诊且被临床诊断为DKD的患者100例，DKD患者与健康对照组性别、年龄差异无统计学意义(P均>0.05)。DKD患者按入院先后顺序随机平均分为基础治疗组、阿托伐他汀治疗组、血必净治疗组、联合治疗组，各组间性别、年龄、体重指数(BMI)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)及治疗前空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、尿白蛋白排泄率(UAER)等一般资料比较如表1，组间差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 各组一般资料比较(n均=25)

DKD诊断纳入标准：所有患者均符合：(1)1999年WHO制定的糖尿病诊断标准[8]；(2)Mogensen关于DKD的诊断及分型标准[9]；(3)UAER>200μg/min，诊断为Ⅳ期DKD患者；(4)患者及其家属知情同意。排除标准：排除1型糖尿病、原发性高血压、低蛋白血症、严重感染、心力衰竭及其它肾脏疾病引起的急性肾功能衰竭患者。

1.2 治疗方法

(1)基础治疗组：给予西医综合基础治疗。包括：宣教，对患者进行糖尿病基础治疗知识的宣传教育；饮食治疗，严格给予优质蛋白饮食；控制血糖，给予胰岛素或口服二甲双胍胶囊或加服阿卡波糖；控制血压，给予氨氯地平，避免使用肾素血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，血压控制不佳者加服特拉唑嗪或美托洛尔。(2)阿托伐他汀治疗组：在基础治疗基础上加服阿托伐他汀钙片(北京嘉林药业股份有限公司，H20093819)，用法：20 mg，每日1次。(3)血必净治疗组：在基础治疗基础上应用血必净注射液(天津红日药业股份有限公司，Z20040033)，用法：0.9%氯化钠注射液100ml+血必净注射液30ml，每日1次，静脉输液。(4)联合治疗组：在基础治疗基础上联合应用上述(2)、(3)方法。各组治疗均以4周为1个疗程。健康对照组不予任何处理。

1.3 检查指标和方法

观察四组患者治疗前、后临床症状、体征等。所有患者治疗前、后由专人测定清晨同一手臂肱动脉压，平行操作两次记录平均值。治疗前、后采集外周静脉血5ml，室温条件下3 000 r/min离心10min，取部分血清上机(日立 7180型全自动生化分析仪和原装试剂)检测FBG、餐后2小时血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)。其余血清采用碱性苦味酸法测定血清肌酐(SCr)，免疫比浊法测定C反应蛋白(CRP)和β2微球蛋白(β2-M)(试剂盒均由武汉博士德生物公司提供)，ELISA测定氧化应激指标丙二醛(MDA)及超氧化物歧化酶(SOD)水平(试剂盒均由上海天呈科技有限公司提供)。留取四组患者治疗前、后24h尿液，采用散射比浊法(Beckman蛋白分析仪和原装试剂)检测UAER， 计算UAER(μg/min) [= 尿微量白蛋白浓度 × 24h尿量(L)/1 440]，平行操作两次取平均值。健康对照组成员于纳入研究时体检行上述检测，方法同上。

1.4 临床疗效判断标准[10]

(1)显效：临床症状、体征消失或明显改善，UAER恢复正常或下降 50% 以上，其余相关指标(如糖代谢、脂代谢、肾功能、炎性指标等)改善30%以上；(2)有效：临床症状、体征减轻较明显，UAER下降 1/3 以上，其余相关指标有所改善，但不及显效标准；(3)无效：临床症状、体征无改善，各相关指标变化不明显甚至有所升高。总有效率=[(显效例数+有效例数)/ 总例数]×100%。

1.5 不良反应观察

由临床医生于治疗期间每日观察并记录四组患者是否出现发热、恶心、皮疹、瘙痒等药物不良反应。

1.6 统计学处理

2 结果

2.1 各组临床疗效比较

由表2可见，各组总有效率差异有统计学意义(χ2=19.00，P<0.01)。阿托伐他汀组、血必净组及联合治疗组总有效率均显著高于基础治疗组(χ2=5.19、6.52、18.47，P<0.05或P<0.01)，联合治疗组更高于阿托伐他汀组和血必净组，差异均有统计学意义(χ2值分别为5.09和3.95，P<0.05)。

表2 各组患者临床疗效比较(n，%，各组均为25例)

注：与基础治疗组比较，1)P<0.05，2)P<0.01；与阿托伐他汀组和血必净组比较，3)P<0.05

2.2 血必净联合阿托伐他汀对DKD患者糖、脂代谢的影响

One-way ANOVA检验显示4组患者治疗前FBG、2hPG、HbA1c、TC、水平差异均无统计学意义(P>0.05)，且均明显高于健康对照组(P<0.01)。4组患者治疗后FBG、2hPG、HbA1c、TC、TG水平较治疗前明显降低(基础治疗组TG除外，P<0.05或P<0.01)。联合治疗组治疗后HbA1c、TC、TG降低效果更优于基础治疗组(P<0.01)，与健康对照组水平无差异(P>0.05)。见表3。

2.3 血必净联合阿托伐他汀对DKD患者肾功能指标及CRP的影响

One-way ANOVA检验显示4组患者治疗前SCr、β2-M、UAER、CRP水平差异均无统计学意义(P>0.05)，且均明显高于健康对照组(P<0.01)。4组患者中仅基础治疗组SCr、β2-M治疗后与治疗前无明显差异(P>0.05)，其余治疗后各指标水平较治疗前均显著降低(P<0.01)，阿托伐他汀组、血必净组、联合治疗组治疗后各指标降低效果均优于基础治疗组(P<0.01)，联合治疗组SCr和UAER的降低效果比阿托伐他汀组和血必净组更明显(P<0.01)，其中UAER下降至治疗前约50%，CRP更是恢复至健康对照组水平(P>0.05)。见表4。

表3 血必净联合阿托伐他汀对DKD患者糖、脂代谢的影响±s，n均=25)

注：与同组治疗前比较，1)P<0.05，2)P<0.01；与基础治疗组治疗后比较，3)P<0.05

表4 血必净联合阿托伐他汀对DKD患者肾功能指标及CRP的影响±s，n均=25)

注：与同组治疗前比较，1)P<0.01；与基础治疗组治疗后比较，2)P<0.01；与阿托伐他汀、血必净组治疗后比较，3)P<0.01.

2.4 血必净联合阿托伐他汀对DKD患者氧化应激水平的影响

One-way ANOVA检验显示4组患者治疗前SOD、MDA水平差异无统计学意义(P>0.05)，且4组SOD水平明显低于健康对照组，MDA水平明显高于健康对照组(均P<0.01)。4组患者治疗后，SOD水平均显著升高，MDA水平(除基础治疗组外)均明显降低(P<0.05或P<0.01)。治疗后阿托伐他汀组合、联合治疗组SOD水平较基础治疗组显著升高(P<0.05)，联合治疗组升高更明显；阿托伐他汀组、血必净组和联合治疗组MDA水平较基础治疗组降低(P<0.05)；联合治疗组降低较阿托伐他汀组和血必净组更为显著(P<0.01)。见表5。

表5 血必净联合阿托伐他汀对DKD患者氧化应激的影响±s，n均=25)

注：与同组治疗前比较，1)P<0.05，2)P<0.01；与基础治疗组治疗后比较，3)P<0.05；与阿托伐他汀、血必净组治疗后比较，4)P<0.01

2.5 不良反应

治疗期间，4组患者均未发现发热、恶心、皮疹、瘙痒等不良反应发生。

3 讨论

DKD是糖尿病的常见并发症，其发病多认为与糖尿病患者长期高血糖、氧化应激造成的脂代谢紊乱、肾小球微循环障碍、肾血流动力学异常等有关。氧化应激是指机体内活性分子如活性氮基团(Reactive Nitrogen Species，RNS)、活性氧基团(Reactive Oxygen Species，ROS)等生成增加和/或清除减少而造成的机体氧化/还原动态平衡失调、抗氧化防御功能紊乱，导致生物大分子如核酸、蛋白质、脂质等氧化损伤而干扰正常生命活动的应激状态[11]，其与DKD的发展密切相关，不仅对多种核酸、蛋白质、脂质具有损伤作用，还可诱导多种损伤介质如单核细胞趋化因子-1(Monocyte Chemoattractant Protein，MCP-1)、肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor，TNF-α)、纤维连接蛋白(Fibronectin，FN)、转化生长因子-1β(Transforming Growth Factor，TGF-β1)等基因转录，作为第二信使进一步促进肾组织损伤[3,4,12,13]。已有研究显示，糖尿病患者血糖水平显著升高，可诱导肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞产生过量活性分子，引起氧化应激增加而加快终末期肾脏病的进展[14]。MDA作为氧化应激标志物，多项研究报道其在DKD患者血或尿中明显增加[4,6,7]。Thallas-Bonke等[15]研究认为，抑制氧化应激对链脲佐菌素(STZ)诱导的DKD具有改善作用。多种抗氧化剂如醛固酮受体拮抗剂[16]、他汀类[4]、前列地尔[17]等药物，均可有效减少氧化应激，从而减少间质纤维化和肾小球损伤，显著减少蛋白尿的产生，并防止形成肾小球硬化，延缓肾病的进展。

过去多认为DKD是糖脂代谢紊乱、血流动力学异常等引起的非炎性疾病，近年来研究显示炎症反应和氧化应激均参与DKD的发生发展，且关系密切。DKD患者常伴发的高水平CRP，可加重肾小球微血管炎症性损害，并引起肾功能减退；氧化应激的参与可以诱导炎性细胞因子的产生，而炎性细胞因子的表达增加又可以刺激自由基生成，加剧机体的氧化应激状态，这一恶性循环途径对DKD发展有重要的影响[18]。

本研究结果表明，经过4周的不同药物干预后，联合治疗组临床总有效率达到88.00%，明显高于其它三种治疗方法；同时，联合治疗组患者的血清MDA和UAER水平明显降低，SOD水平显著升高，血清CRP恢复至健康对照组水平，以及其它糖、脂代谢指标及肾功能指标均明显改善(P均<0.01)，显著优于阿托伐他汀组、血必净组及基础治疗组。血必净注射液是在中药古方血府逐瘀汤基础上筛选出的经典验方，由川芎、丹参、赤芍、当归、红花等组成，临床多用于治疗细菌感染引起的全身炎症反应综合征等急性危重病或感染引发的多器官功能失常综合征等，具有强抗内毒素作用。其作为活血化瘀的代表方药，还能有效改善微循环、扩张血管、减少血小板聚集和血栓形成、降低血黏度，其与降脂药物阿托伐他汀联合应用，可在调节脂代谢的基础上扩张血管、增加血流量，协同改善血管功能状态，增加抗炎、抗氧化应激的作用，治疗效果更显著。本研究联合应用血必净注射液与阿托伐他汀共同治疗DKD有较好的治疗作用。

综上所述，血必净联合阿托伐他汀治疗DKD有助于降糖降脂，改善肾功能，其作用机制与改善患者机体氧化应激水平有关，为将抗氧化损伤作为DKD防治的新途径提供了理论依据。

本文第一作者简介：

刘艳春 (1980-)，女，汉族，硕士研究生，主治医师，主要从事肾脏病的临床诊治工作

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Effects of Xuebijing Combined with Atorvastatin on Oxidative Stress Level of Patients with Diabetic Kidney Disease

LIU Yan-chun1，ZHANG Xue-mei1，LI Ying1，LIU Jing-wen1，Hu Gui-cai2

1Department of Respiratory and Nephrology, The Hospital of Weichang Manchu and Mongolian Autonomous County, Chengde 068450, China;2Department of Nephrology, Chengde Medical College Affiliated Hospital, Chengde 067000, China

Objective: To observe the effect of Xuebijing combined with Atorvastatin on oxidative stress level of patients with diabetic kidney disease.Method: 100 patients with diabetic kidney disease were averagely divided into 4 groups at random with 25 normal people as control. The foundation treatment group

multimodality therapy, while the Atorvastatin treatment group, Xuebijing treatment group and combined treatment group received oral Atorvastatin, Xuebijing injection and Xuebijing combined with Atorvastatin based on the multimodality therapy, respectively．Before and after treatment, suger metabolism indexes(FBG，2hPG，HbA1c), lipid metabolism indexes(TC，TG), kidney function indexes(SCr，β2-M，UAER),CRP, and oxidative stress related indicators(MDA，SOD)were compared between the 4 groups. Results:After treatment, the level of suger metabolism, lipid metabolism, kidney function as well as oxidative stress ameliorated in all groups, FBG，2hPG，HbA1c，TC，TG，SCr，β2-M，UAER，CRP，MDA were markedly decreased while SOD greatly increased in combined treatment group with statistically significant differences (P<0.01). Conclusion：Xuebijing combined with Atorvastatin treatment can help to reduce blood sugar and lipid, significantly decrease the oxidative stress level of patients with diabetic kidney disease, improve the kidney function, have potential effect on protection of kidney．

Xuebijing; Atorvastatin; Diabetic kidney disease; Oxidative stress; Clinical investigation

1河北省承德市围场满族蒙古族自治县医院呼吸肾内科，承德 068450；2承德医学院附属医院肾内科，承德 067000

本文2017-04-16收到，2017-06-23修回

R587.2

A

1005-1740(2017)03-0062-06