化疗相关恶心呕吐的发生机制及治疗药物的研究进展Δ

杨 凡，刘 莲，曹邦伟

(首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤中心，北京 100050)

化疗相关恶心呕吐的发生机制及治疗药物的研究进展Δ

杨 凡*，刘 莲，曹邦伟#

(首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤中心，北京 100050)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.08.003

随着医学领域的不断飞速发展，恶性肿瘤的治疗手段也日益更新，包括手术、化疗、放疗、靶向治疗、免疫制剂等治疗，其中化疗仍占有极其重要的地位。然而，化疗所带来的不良反应常让患者的依从性降低，尽管患者的生存时间得到延长，但化疗相关不良反应却影响着患者的生活质量。化疗最常见的不良反应即为化疗相关恶心呕吐(chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV)，患者不仅出现厌食、服从性下降，甚至发生电解质、碱平衡紊乱及焦虑抑郁状态等严重并发症，因此，对于CINV的防治具有重要的临床意义[1]。目前，治疗CINV的药物包括5-羟色胺3(5-HT3)受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂、地塞米松、多巴胺受体拮抗剂、精神类药物及中药等。本文详细阐述了CINV的概念、分类，抗肿瘤药致吐风险的分级以及具体药物种类，并进一步详细介绍了治疗CINV的药物。

1 CINV概述

1.1 CINV相关发生机制

呕吐是由一系列被大脑控制的病理反射所引起的。化疗药通过肠腔直接作用于肠道黏膜，或通过血液循环作用于肠嗜铬细胞，释放5-羟色胺(5-HT)，5-HT能与特异性受体结合后激活化学感受器触发区，从而促使更多神经递质释放，作用于呕吐中枢，呕吐中枢被激活，通过调整食管运动、膈肌及腹肌运动，增加唾液腺分泌，导致呕吐。另一方面，P物质能与NK-1受体结合，激发呕吐反应，同时具有平滑肌收缩和血管收缩功能，是神经系统中重要的神经递质，NK-1受体拮抗剂能够抑制NK-1通路被激活，抑制呕吐反应。此外，形成呕吐反射的还包括多巴胺、乙酰胆碱、组胺等其他神经递质[2]。

1.2 CINV的分类

根据使用化疗药后发生恶心呕吐的时间，可将CINV分为以下5类。(1)急性CINV：发生于使用化疗药后0～24 h内的恶心呕吐反应。(2)迟发性CINV：发生于使用化疗药后24 h后的恶心呕吐反应。(3)预期性CINV：指患者虽然在既往化疗过程中接受过止吐治疗，但效果差，导致对化疗产生心理上的恐惧及条件反射，在下一轮化疗周期前即出现恶心呕吐反应。(4)难治性CINV：在以往化疗周期中应用止吐药效果差，新一周期化疗过程中使用止吐药后仍出现恶心呕吐反应。(5)爆发性CINV：通常发生在化疗5 d内已预防性应用止吐药但仍出现恶心呕吐反应，需立即给予药物干预解救。

1.3 致吐性抗肿瘤药的分级

美国国立综合癌症网络将致吐性抗肿瘤药分为4级，并每年进行更新。包括：(1)高度致吐风险，>90%的患者经历急性CINV；(2)中度致吐风险，约30%～90%的患者经历急性CINV；(3)低度致吐风险，约10%～30%的患者经历急性CINV；(4)极低度致吐风险：<10%的患者经历急性CINV。致吐性口服与静脉注射用抗肿瘤药分级见表1—2。

2 止吐药概述

2.1 5-HT3受体拮抗剂

昂丹司琼(Ondansetron)、格拉司琼(Granisetron)、多拉司琼(Dolasetron)等为第1代5-HT3受体拮抗剂。文献荟萃(Meta)分析结果显示，第1代5-HT3受体拮抗剂各品种间的疗效并无明显差异；第2代5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼(Palonosetron)在预防高度致吐和中度致吐化疗药的急性及延迟性CINV方面有更好的疗效；第1代5-HT3受体拮抗剂对延迟性CINV的效果较差[3]。

2.1.1 第1代5-HT3受体拮抗剂：(1)昂丹司琼的半衰期为3 h，75%的代谢物经肾脏排泄，25%经肝脏排泄[4]。该药预防静脉用高度致吐风险化疗药所致呕吐时，推荐于化疗前1日口服16～24 mg或静脉注射8～16 mg；预防静脉用中度致吐风险化疗药所致呕吐时，推荐于化疗前1日口服16～24 mg或静脉注射8～16 mg，第2—3日口服8 mg、1日2次或口服16 mg、1日1次或静脉注射8～16 mg、1日1次；预防静脉用低度致吐风险化疗药所致呕吐时，推荐口服8～16 mg；预防中度至重度致吐风险口服化疗药所致呕吐时，推荐口服8～16 mg/d；预防极低度至低度致吐风险口服化疗药所致呕吐，必要时可口服8～16 mg；解救剂量同为口服16～24 mg/d或静脉注射8～16 mg/d。(2)多拉司琼的半衰期<10 min，其完全转化为氢化多拉司琼，代谢主要与肝药酶CYP相关。该药预防高度、中度、低度致吐风险静脉用化疗药，中度至重度、极低度至低度致吐风险口服化疗药所致呕吐，以及解救剂量，均为口服100 mg/d。(3)格拉司琼口服剂存在首关效应，但口服吸收完全，药物在体内经肝脏代谢而清除。该药预防高度、中度致吐风险静脉用化疗药所致呕吐时，推荐于化疗前1日皮下注射10 mg或口服2 mg或静脉注射0.01 mg/kg，或在化疗前24 h将其透皮贴剂(每24 h可释放3.1 mg格拉司琼)贴于上臂皮肤，第2—4日不推荐使用；预防低度、极低度致吐风险静脉用或口服化疗药时，可口服1～2 mg(总量)；预防中度至重度致吐风险口服化疗药时，推荐口服1～2 mg/d或每7 d使用其透皮贴剂；解救剂量为口服格拉司琼1～2 mg/d或1 mg、1日2次，或每7 d使用其透皮贴剂。(4)其他5-HT3受体拮抗剂。①托烷司琼(Tropisetron)的半衰期约为8 h，其代谢与CYPIID6酶有关，经尿液排出体外；其能升高心律失常发生率，升压作用明显，因此，高血压病患者慎用；常规剂量为5 mg/d，最多应用6 d[5]。②阿扎司琼(Azasetron)的半衰期为4.3 h，主要由肾脏排泄，常规剂量为10 mg/d[5]。③雷莫司琼(Ramosetron)在血浆中的药物浓度呈双向性降低，半衰期为5 h，随尿液排出体外，常用剂量为0.3 mg/d，最大日剂量不可>0.6 mg[5]。

表1 致吐性口服抗肿瘤药分级

表2 致吐性静脉注射用抗肿瘤药分级

2.1.2 第2代5-HT3受体拮抗剂：帕洛诺司琼的结合亲和力是第1代5-HT3受体拮抗剂的近100倍，且其半衰期为40 h，较其他5-HT3受体拮抗剂显著延长，通过肾脏排泄和多种CYP酶参与的代谢途径进行消除。在Ⅲ期临床试验中，667例患者接受高致吐风险化疗，分为帕洛诺司琼组和昂丹司琼组，结果显示，两组方案在预防急性CINV方面的效果较相似(完全缓解率分别为65%、56%)，但帕洛诺司琼在预防延迟性呕吐方面显示出更显著的作用(完全缓解率分别为41%、25%，P=0.021)[6]。另一项研究将569例接受中度致吐化疗的患者分为帕洛诺司琼组(静脉注射0.25 mg)和多拉司琼组(静脉注射100 mg)，结果显示，两组方案在预防急性CINV方面的效果相似(完全缓解率分别为63%、53%)，但帕洛诺司琼在预防延迟性CINV方面的作用更明显(完全缓解率分别为54%、38%，P=0.004)[7]。帕洛诺司琼预防高度及中度致吐风险静脉用化疗药所致呕吐时，推荐静脉注射0.25 mg。

另外，昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼能引发心律失常，以心电图PR间期或QT间期延长较为常见，而帕洛诺司琼、格拉司琼缓释剂及透皮贴剂的心律失常发生率则大大降低。

2.2 NK-1受体拮抗剂

(1)阿瑞匹坦为剂量依赖性CYP3A4抑制剂。通过CYP3A4代谢的药物，如匹莫齐特、特非那定等，不可与阿瑞匹坦联合应用。在一项Ⅲ期临床试验中，观察组患者静脉注射昂丹司琼32 mg、口服地塞米松并联合应用阿瑞匹坦，对照组患者不使用阿瑞匹坦，结果显示，观察组方案在预防急性CINV方面的效果更好(完全缓解率分别为89%、78%，P<0.001)，在预防延迟性CINV方面也显示出了极大优势(完全缓解率分别为75%、56%，P<0.001)[8]。一项大型Meta分析评价了接受高度及中度致吐风险化疗药的患者使用标准止吐方案联合或不联合阿瑞匹坦的效果，结果显示，化疗后0～120 h联合应用阿瑞匹坦组患者完全缓解率明显高于单用标准方案组(P<0.000 1)[9]。阿瑞匹坦在预防高度及中度致吐风险静脉用化疗药时，推荐于化疗前1日口服125 mg，第2—3日口服80 mg/d。(2)福沙匹坦(Fosaprepitant)被认为是阿瑞匹坦的前体药。福沙匹坦在预防高度及中度致吐风险静脉用化疗药时，推荐于化疗前1日静脉注射150 mg，第2—4日不推荐使用。(3)罗拉匹坦(Rolapitant)已被不少Ⅲ期临床试验结果证实对高度及中度致吐风险化疗药所致呕吐有效。罗拉匹坦的代谢与CYP3A4无关，因此很少与其他药物相互作用。在高度致吐风险化疗药的Ⅲ期临床试验中，观察组患者接受化疗前1日口服罗拉匹坦180 mg联合格拉司琼及地塞米松治疗，对照组患者仅接受格拉司琼及地塞米松治疗，结果显示，观察组方案对抑制延迟性CINV的效果更佳(OR=1.6，95%CI=1.3～2.1，P=0.000 1)[10]。另一项中度致吐风险化疗药的Ⅲ期临床试验中，观察组患者使用罗拉匹坦联合格拉司琼及地塞米松，对照组患者不使用罗拉匹坦，结果显示，观察组患者完全缓解率更高(71% vs.62%，OR=1.6，95%CI=1.2～2.0，P=0.000 2)[11]。目前，推荐在使用高度及中度致吐风险静脉用化疗药前1日口服罗拉匹坦180 mg止吐治疗。(4)奈妥匹坦(Netupitant)口服剂中包含帕洛诺司琼口服剂，而帕洛诺司琼已被证实对接受高度及中度致吐风险化疗的患者很好的预防恶心呕吐的作用。有临床研究将接受高度致吐风险化疗的患者分为观察组和对照组，观察组患者接受奈妥匹坦联合地塞米松治疗，对照组患者接受帕洛诺司琼联合地塞米松治疗，结果显示，观察组患者完全缓解率为89.6%，对照组为76.5%，两组的差异有统计学意义(P<0.05)[12]。另一项中度致吐风险化疗药的研究采用相同的分组，结果显示，针对延迟性CINV方面，观察组患者的完全缓解率同样明显高于对照组(76.9% vs.69.5%，P=0.001)[13]。奈妥匹坦被推荐在使用高度及中度致吐风险静脉用化疗药前1日口服300 mg，以止吐治疗。(5)依洛匹坦(Ezlopitant)：一项有关依洛匹坦的Ⅱ期临床研究结果显示，对于使用高度致吐风险化疗药的患者，依洛匹坦在延迟性CINV方面的疗效优于对照组(P=0.09)，在急性CINV方面的疗效仍有待进一步研究进行验证[14]。(6)其他NK-1受体拮抗剂，如马罗匹坦(Maropitant)、卡索匹坦(Casopitant)、维替匹坦(Vestipitant)、贝非匹坦(Befetupitant)，其有效性及安全性尚需进一步大规律临床试验进行验证[15]。

2.3 多巴胺受体拮抗剂

甲氧氯普胺作为多巴胺2受体拮抗剂，可作用于延髓催吐化学感受区中的多巴胺受体，起到高度中枢镇吐作用。甲氧氯普胺进入血液循环后经肝脏代谢，半衰期约为4～6 h。目前，静脉使用低度致吐风险化疗药时，建议口服或静脉注射甲氧氯普胺10～20 mg；口服极低度至低至致吐风险化疗药时，建议口服甲氧氯普胺10～20 mg，然后每6 h根据需要使用；在解救治疗中，可静脉注射或口服甲氧氯普胺10～20 mg、每4～6 h给药1次[16]。

2.4 糖皮质激素

地塞米松为肾上腺皮质激素类药物，被广泛用于预防急性及延迟性CINV。因地塞米松为CYPA4底物，因此，其与NK-1受体抑制联合应用时需酌情减量。静脉使用高度或中度致吐风险化疗药前1日常口服或静脉注射地塞米松12 mg，第2—4日口服或静脉注射地塞米松8 mg、1日1～2次；静脉使用低度致吐风险化疗药时，可口服或静脉注射地塞米松8～12 mg止吐治疗；解救时，需每日口服或静脉注射地塞米松12 mg止吐治疗。地塞米松的不良反应包括消化道溃疡、糖尿病、精神症状、严重骨质疏松症、加重感染等，因此，使用时需权衡利弊，避免造成严重的不良反应[17]。

2.5 其他止吐药

其他止吐药包括酚噻嗪类药物、苯酰胺类药物、抗组胺药及大麻酚类药物等，其在CINV中均起到举足轻重的作用。其中，奥氮平(Olanzapine)是多种CINV相关的多巴胺、羟色胺、组胺、乙酰胆碱等受体的拮抗剂。奥氮平联合地塞米松及帕洛诺司琼的三联方案对预防急性及延迟性CINV有显著作用。一项Ⅲ期临床试验在使用高度致吐风险化疗药的患者中比较了奥氮平(口服、10 mg、第1—4日)与阿瑞匹坦(口服，125 mg、第1日，80 mg、第2—4日)分别联合地塞米松治疗急性及延迟性CINV的效果，结果显示，两种方案的效果相当(急性CINV的完全缓解率分别为97%、87%，延迟性CINV的完全缓解率分别为77%、73%)[18]。目前，静脉使用高度及中度致吐风险化疗药的患者，推荐口服奥氮平10 mg；解救治疗中，每日口服奥氮平5～10 mg。

3 中医药相关止吐治疗

高良姜具有温胃止呕、散寒止痛的功效；生姜中提取的姜辣素可以抑制肠道嗜铬细胞产生5-HT及P物质。因此，中医学认为，高良姜与生姜组合物有治疗CINV的作用。相关研究中，对照组为顺铂模型对照组，观察组为“双姜组合组”，结果显示，与对照组比较，观察组方案有显著的止吐效果(P<0.01)[19]。另有临床试验选取Ⅱ/Ⅲ期非小细胞肺癌患者90例接受紫杉醇+顺铂化疗，均分为止吐膏组、甲氧氯普胺组和对照组[20]。止吐膏由将姜半夏、黄连、吴茱萸、柿蒂、苏梗、丁香、白术、党参各37.5 g磨粉后加入冰片、凡士林、香油、生姜汁调制而成。结果显示，止吐膏组患者的总控制率(完全缓解率+部分缓解率)明显高于对照组(93.33% vs.66.67%，P<0.01)，甲氧氯普胺组患者的总控制率明显高于对照组(90.00% vs.66.67%，P<0.05)，而止吐膏组和甲氧氯普胺组患者总控制率的差异无统计学意义(P>0.05)，进一步说明止吐膏穴位贴治疗CINV有显著临床疗效。有Meta分析纳入了5项临床试验，观察组方案为加味香砂六君子汤，对照组为昂丹司琼/格拉司琼，结果显示，观察组患者呕吐方面的完全缓解率明显高于对照组，差异有统计学意义(P=0.004)[21]。此外，尚有耳穴贴压治疗、黄连温胆汤联合耳穴压豆法等治疗CINV，但上述中医药方法仍存在很大的局限性，不能完全阐明药理机制，尚需进一步大规模基础及临床研究加以证明。

综上所述，目前临床虽已有5-HT3受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂等强而有效的止吐药治疗急性及延迟性CINV，也有解救方案，但对于难治性及预期性CINV仍无明确且有效的治疗方案。同时，上述止吐药种类繁多，组合不一，带来的不良反应众多，联合应用可增加不良反应发生概率，尚需对止吐药的选用进一步规范化以及对不良反应的监测程序化，以到达使肿瘤患者获益的最终目的。

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国家自然科学基金(No.81272615)；北京市“215”高层次卫生人才资助项目(No.2011-3-007)

R979.1

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1672-2124(2017)08-1013-04

2017-06-30)

*硕士研究生。研究方向：恶性肿瘤的诊断与治疗。E-mail：oncology@ccmu.edu.cn

#通信作者：主任医师，教授。研究方向：恶性肿瘤的诊断与治疗。E-mail：oncology@ccmu.edu.cn