急性脑梗死患者静脉溶栓前进行阿托伐他汀预处理的疗效及安全性分析

邓珊　潘丽雅　阳洪

[摘要] 目的 觀察急性脑梗死患者静脉溶栓前进行阿托伐他汀预处理的临床疗效及不良反应，以评价他汀药物预处理能否让静脉溶栓患者得到更好的临床获益。 方法 选择2013年1月～2016年2月在广西医科大学第四附属医院神经内科住院的急性脑梗死患者100例，按照随机数字表法随机分为两组，研究组（50例）：阿托伐他汀预处理联合rt-PA静脉溶栓组，对照组（50例）：rt-PA静脉溶栓组。研究组患者在静脉溶栓前先给予阿托伐他汀（40 mg，qd）口服或鼻饲进行预处理；对照组患者在静脉溶栓后1周才开始给予阿托伐他汀（40 mg，qd）口服或鼻饲。两组患者均按《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》推荐意见进行rt-PA静脉溶栓。观察两组患者7 d神经功能改善和恶化、90 d良好功能转归、症状性颅内出血以及死亡分别所占的比例，以评估他汀预处理在脑梗死静脉溶栓中的有效性及安全性。 结果 研究组7 d神经功能改善率为56%，对照组率为36%，两组比较差异有统计学意义（P < 0.05）。研究组90 d良好功能转归率为38%，对照组率为24%，两组比较差异无统计学意义（P > 0.05）。研究组7 d神经功能恶化率为16%，对照组率为34%，两组比较差异有统计学意义（P < 0.05）。研究组症状性颅内出血率为6%，对照组率为4%，两组比较差异无统计学意义（P > 0.05）。研究组3个月死亡率为4%，对照组率为2%，两组比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 急性脑梗死患者静脉溶栓前进行阿托伐他汀预处理可提高短期疗效。中等剂量他汀预处理不增加静脉溶栓患者症状性颅内出血及死亡的发生率。

[关键词] 急性脑梗死；他汀预处理；静脉溶栓；疗效分析

[中图分类号] R743.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）07（a）-0055-04

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy and adverse reactions of Atorvastatin pretreatment before intravenous thrombolysis in patients with acute cerebral infarction. Methods From January 2013 to February 2016， in the Department of Neurology， Fourth Affiliated Hospital of Guangxi Medical University， 100 patients with primary acute cerebral infarction were collected， they were divided into two groups by random number table， study group （n = 50） and control group （n = 50）. Patients in study group were given Atorvastatin （40 mg， qd） oral or nasal feeding before intravenous thrombolysis. Patients in control group were given Atorvastatin （40 mg， qd） after 7 d intravenous thrombolysis treatment. All patients were given rt-PA intravenous thrombolysis according to Recommendations of China Acute Ischemic Stroke Diagnosis and Treatment Guide 2014. The rate of 7 d neurological function improvement， 7 d neurological deterioration， 90 d good functional recovery， symptomatic intracranial hemorrhageand mortality in the two groups were observed. Results The rate of 7 d neurologic improvement in study group was 56%， that in the control group was 36%， two groups were compared， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The rate of 90 d good functional recovery in study group was 38%， that in control group was 24%， two groups were compared， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The rate of 7 d neurologic deterioration was 16%， that in control group was 34%， two groups were compared， the differences were statistically significant （P < 0.05）. In study group， the rate of symptomatic intracerebral hemorrhage and 3-month mortality were 6% and 4%， those in the control group were 4% and 2%， two groups were compared， the differences were not statistically significant （P > 0.05）. Conclusion Atorvastatin pretreatment before intravenous thrombolysis in patients with acute cerebral infarction could improve the short-term efficacy. Moderate dose of statin pretreatmentdoes not increase the incidence of symptomatic intracranial hemorrhage and mortality in patients undergoing intravenous thrombolysis.

[Key words] Acute cerebral infarction； Statin pretreatment； Intravenous thrombolysis； Curative effect analysis

急性缺血性脑卒中目前在我国仍是致残和致死的主要病因之一。目前，静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）溶栓被证实是急性缺血性脑卒中早期开通阻塞血管、挽救缺血半暗带的有效治疗方法[1-3]。然而，经过静脉溶栓后3～6个月，仍有2/3的患者遗留有不同程度的功能残疾[4]。因此，临床上仍迫切需要寻找更有效的治疗方法帮助患者得到更好的临床获益。目前研究发现他汀类药物具有一定神经保护作用，但急性脑梗死患者静脉溶栓联合他汀类药物治疗的临床获益还存在争议。本研究观察急性脑梗死患者靜脉溶栓前进行阿托伐他汀预处理的临床疗效及不良反应，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年1月～2016年2月首次发病并入住广西医科大学第四附属医院神经内科的诊断明确且符合纳入标准的急性脑梗死患者100例。本研究通过医院伦理委员会审查并同意开展，且所有患者入组前均签署知情同意书。按照随机数字表法分为：①研究组：阿托伐他汀预处理联合rt-PA静脉溶栓组；②对照组：rt-PA静脉溶栓组。两组患者的年龄、性别、脑血管病危险因素、初始美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》诊断标准[5]，且为首次发病的脑梗死；②年龄18～80岁；③发病时间≤4.5 h；④经头颅CT检查排除颅内出血；⑤神经功能缺损症状与体征持续时间超过1 h；⑥患者或其家属签署知情同意书。

排除标准[5]：①近3个月有重大头颅外伤史或脑卒中史；②可疑蛛网膜下腔出血；③近1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺；④既往有颅内出血；⑤颅内肿瘤，动静脉畸形，动脉瘤；⑥近期有颅内或椎管内手术；⑦血压升高：收缩压≥180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或舒张压≥100 mmHg；⑧活动性内出血；⑨急性出血倾向，包括血小板计数低于100×109/L或其他情况；⑩48 h内接受过肝素治疗（APTT超出正常范围上限）；？輥？輯？訛已口服抗凝剂者INR>1.7 s或PT>15 s；？輥？輰？訛目前正在使用凝血酶抑制剂或Ⅹa因子抑制剂，各种敏感的实验室检查异常（如APTT、INR、血小板计数、ECT、TT或Ⅹa因子活性测定等）；？輥？輱？訛血糖<2.7 mmol/L；？輥？輲？訛头颅CT提示多脑叶梗死（低密度影>1/3大脑半球）；？輥？輳？訛肝功能障碍（转氨酶超过正常值上限2倍）。

1.2 治疗方法

研究组患者在静脉溶栓前先给予阿托伐他汀（40 mg，qd，北京嘉林公司，生产批号：121024、130311、141022、150407）口服或鼻饲进行预处理；对照组患者在静脉溶栓后1周才开始给予阿托伐他汀（40 mg，qd）口服或鼻饲。两组患者维持上述阿托伐他汀用量至发病后21 d，之后两组均减量至20 mg，qd维持至发病后3个月。两组患者均按《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》推荐意见进行rt-PA静脉溶栓[5]：rt-PA（德国勃林格殷格翰公司，生产批号：203875、302612、408754、503298）0.9 mg/kg（最大剂量为90 mg）静脉滴注，其中10%在最初1 min内静脉推注，其余持续滴注1 h，用药期间及用药24 h内应严密监护患者，定期进行血压和神经功能检查。溶栓24 h后予复查头颅CT，排除颅内出血后，开始给予抗凝药或抗血小板药物。根据患者的既往脑血管病的危险因素和临床监测指标，酌情给予控制血压、控制血糖治疗，维持水和电解质、酸碱平衡，防治感染等。

1.3 疗效评价标准

发病后7 d的神经功能改善（较基线NIHSS评分增加≤4分或NIHSS=0）[6]；发病90 d后的良好功能转归（90 d改良Rankin评分≤2分）[7]。安全性评价标准：发病后7 d的神经功能恶化（较基线NIHSS评分增加≥4分或死亡）[8]，症状性颅内出血（较基线NIHSS评分增加≥4分或死亡）[7]，3个月死亡。

1.4 统计学方法

采用统计软件SPSS 19.0对数据进行分析，正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较

研究组7 d神经功能改善率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。研究组90 d良好功能转归率高于对照组，但差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.2 两组患者不良事件比较

研究组7 d神经功能恶化率低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。研究组症状性颅内出血有3例，按照TOAST病因分型的方式[9]，其中2例病因分型为心源性栓塞，1例为大动脉粥样硬化；对照组症状性颅内出血有2例，其中1例病因分型为心源性栓塞，1例为大动脉粥样硬化，两组症状性颅内出血发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。研究组3个月死亡者有2例，均为心源性栓塞；对照组3个月死亡者有1例，病因为大动脉粥样硬化，两组3个月死亡率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

3 讨论

目前溶栓治疗是急性脑梗死最重要的恢复血流、挽救缺血半暗带的措施。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》推荐意见[5]：对缺血性脑卒中发病3 h内（Ⅰ级推荐，A级证据）和3～4.5 h（Ⅰ级推荐，B级证据）的患者，应按照适应证和禁忌证严格筛选患者，尽快静脉给予rt-PA溶栓治疗。临床上观察到部分患者溶栓后血管再通成功，但其功能预后却不尽如人意。因此，改善再通治疗后患者的功能预后至关重要。

臨床上发现，血管再闭塞、出血转化是急性脑梗死患者溶栓治疗的常见并发症，这些并发症与患者临床症状恶化相关，预示可能长期预后不良。造成这些并发症的原因可能与血栓分解或血管内皮损伤后脂质核心暴露血小板被激活聚集、血管壁损伤、再灌注损伤等因素有关。3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂（他汀类药物）除了降低低密度脂蛋白胆固醇以外，有证据表明其在急性脑梗死患者中具有神经保护作用。研究发现，他汀药物具有上调血管内皮细胞一氧化氮合成、抗炎、抗氧化、抗血栓及改善纤溶平衡的特性[10]。他汀类药物的多效性作用可能有利于改善血管再通治疗患者的功能预后和预防颅内出血发生[11-12]。在实验性卒中模型中，早期给予他汀药物治疗可以增强溶栓效果，增加脑血流量，降低基质金属蛋白酶-9的水平[13-16]，从而改善溶栓的预后及降低颅内出血的风险。Cappellari等[17]对2072例进行静脉溶栓治疗的缺血性卒中患者资料进行校正多因素分析，结果显示急性期使用他汀类药物与短期神经功能改善、主要神经功能改善、3个月后的良好功能转归、神经功能恶化风险降低及死亡风险降低相关。Scheitz等[18]研究发现静脉溶栓前应用他汀类药物患者3个月良好功能转归较对照组更好。在本研究中发现，他汀预处理组7天神经功能改善率优于对照组，且7天神经功能恶化率较对照组有所降低。这提示急性脑梗死患者静脉溶栓前进行他汀预处理可提高短期疗效。这与Cappellari等[17]研究结果一致。然而，本研究中他汀预处理组90 d良好功能转归率与对照组无明显差异。这与Cappellari等[17]、Scheitz等[18]研究结果不相符，考虑与本研究未设立他汀空白对照以及样本量偏小可能存在偏倚有关。

在用药安全性评价方面，本研究发现他汀预处理组3个月死亡发生率与对照组比较差异无统计学意义（P > 0.05）。通过分析两组中死亡患者的临床资料发现，发生死亡的脑梗死患者病因分型是颈内动脉、大脑中动脉起始部或基底动脉血栓形成或栓塞事件。这些颅内大血管闭塞的患者，血栓负荷较大，临床症状较重，尤其是侧支循环代偿不良者预后较差，死亡率极高。研究[19-20]表明颅内大血管闭塞后使用静脉溶栓治疗效果不佳。临床上需采用动静脉联合溶栓和药物结合机械取栓的综合血管再通治疗策略才有望改善颅内大血管闭塞患者的预后。这提示本研究中发生死亡患者均因其本身疾病凶险所致，与是否进行他汀预处理并无直接关系。另外，对于静脉溶栓联合他汀类药物治疗是否会增加脑梗死患者出血转化风险，目前的研究结果各一，尚未完全明确。Scheitz等[18]研究发现，在317例静脉溶栓前应用了他汀治疗的患者中，120例为低剂量（20 mg/d），134例为中等剂量（40 mg/d），63 例为高剂量（80 mg/d）。其中有53例患者发生了自发性脑出血。在应用低剂量、中剂量到高剂量他汀类药物的的患者中，分别对应有2%、6%及13%患者发生了自发性脑出血，且组间差异具有统计学意义。由此可见，缺血性脑卒中溶栓后症状性颅内出血风险可能存在一定的他汀剂量依赖性。本研究中选择中等剂量他汀预药物进行预处理，发现症状性颅内出血发生率与对照组比较无明显差异（P > 0.05）。提示急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓前进行中等剂量他汀类药物预处理是安全可行的。但究竟何种剂量的他汀是最优效的预处理方案仍有待于更多大型随机对照研究的论证。

综上所述，急性脑梗死患者静脉溶栓前进行阿托伐他汀预处理可提高短期疗效。中等剂量他汀预处理不增加静脉溶栓患者症状性颅内出血及死亡的发生率。因此，急性脑梗死患者静脉溶栓前进行阿托伐他汀预处理是安全可行的。

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（收稿日期：2017-03-17 本文編辑：苏 畅）