二仙汤加味对更年期患者血清E2、TPH2及5—HT的干预作用研究

宋维华

摘要：目的从血清E2、TPH2、5-HT水平的改变入手，探讨二仙汤加味对阴虚火旺型更年期综合征患者的改善作用，以进一步探讨其作用机制。方法选取2016年3月1日—2017年2月28日莒县中医医院妇科符合诊断、纳入标准的门诊及住院女性患者60例，采用随机数字法将60例患者分为二仙汤加味中药治疗组和利维爱西药对照组，每组30例，治疗12个月。2组患者均在治疗前后进行Kupperman量表评分并抽取静脉血2～3 mL，采用ELISA法检测血清E2、TPH2、5-HT水平。结果①临床疗效比较：治疗组的总有效率为933%，对照组的总有效率为80%，治疗组的疗效优于对照组（P<005）；②Kupperman量表积分比较：治疗组与对照组对改善患者Kupperman量表积分方面均有显著的疗效（P<001），且治疗组效优于对照组（P<005）；③在血清E2水平中，2组治疗前后自身比较均有极显著性差异（P<001）；且治疗组效优于对照组（P<005）。④在血清TPH2水平中，2组治疗前后自身比较均有极显著性差异（P<001）；且治疗组效优于对照组（P<005）。⑤血清5-HT水平中，2组治疗前后自身比较均有极显著性差异（P<001）；且治疗组效优于对照组（P<005）。结论二仙汤加味可显著增加更年期综合征患者血清E2、TPH2、5-HT含量，从而起到防治更年期综合征的作用。

关键词：二仙汤；阴虚火旺型；更年期综合征；E2；TPH2；5-HT

中图分类号：R2855文献标志码：A文章编号：1007-2349（2017）08-0040-03

更年期综合征是妇科常见病之一，又称“围绝经期综合征”。在绝经过渡时期约75%～90%的妇女会出现轻重不一的症状，如月经紊乱、神经精神症状、心血管系统和骨骼系统等方面的改变[1-2]。随着社会压力的增大，流行病学研究表明，绝经期妇女因卵巢功能衰退引发冠心病的几率增加二三倍，引发骨质疏松的几率达到174%[3]，极大的影响了患者的工作和生活。因此，更年期综合征的防治已成为医学界关注的热点问题。目前现代医学治疗本病普遍使用激素疗法，其短期内疗效确切，但长期使用的受益/风险比尚未肯定，存在诱发阴道出血、肝功能异常、子宫内膜癌、乳腺癌等危险[4]。近年来采用中医药防治本病，以其疗效较好、副作用少的特点被广大患者所接受，笔者根据多年临床经验，以阴阳双补原则，采用二仙汤加味治疗更年期综合征并取得很好的疗效。国内外研究证实[5]，内源性雌激素及神经递质的变化与更年期综合征的发生关系密切，而E2、TPH2和5-HT作为效应因子均参与其代谢环节，本研究在前期研究的基础上，旨在进一步探索二仙汤加味对患者E2、TPH2和5-HT水平的影响，以完善二仙汤加味治疗更年期综合征的作用机制，为中医治疗寻找科学依据。

1临床资料

11一般资料本研究所收集的病例均来自2016年3月1日—2017年2月28日莒县中医医院妇科符合诊断、纳入标准的门診及住院女性患者60例，采用随机数字法将符合纳入标准的60例患者分为治疗组和对照组，每组30例。分组方法：计算机产生随机数字，分配卡片放入密封不透光信封，随机分配卡由专人保管，合格受试者进入研究时抽取，根据抽取的序号确定组别和治疗方案。完成疗程者共60例，无脱落病例。其中治疗组30例，年龄最大57岁，最小42岁，平均年龄（4739±421）岁；病程最短2个月，最长23个月，平均病程（1036±729）月；对照组30例，年龄最大59岁，最小45岁，平均年龄（5013±572）岁；病程最短3个月，最长30个月，平均病程（1341±932）月。对2组受试者年龄、病程进行比较，差异均无统计学意义（P>005），2组具有可比性。

12诊断标准

121西医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]相关内容拟定。①年龄40～60岁的女性患者；②除月经失调或闭经外，潮热汗出是典型的特异性症状，可伴有烦躁易怒、心悸失眠、胸闷头痛、情志异常、记忆力减退、血压波动，腰腿酸痛等；③内分泌测定：雌二醇、促卵泡激素和促黄体生成素。以上症状中，月经失调或闭经、潮热汗出为必备，根据年龄、症状及辅助检查，并排除内、外科及妇科器质性疾病即可诊断。

122中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]，符合阴虚火旺证。主症：头[HJ2.3mm]部面部阵发性烘热汗出，月经紊乱，咽干口燥，头痛。次症：五心烦热、月经量失调，绝经前后、或崩或漏，经色鲜红，眩晕耳鸣（排除梅尼尔综合症），腰膝酸疼（排除外伤），心悸失眠，皮肤干燥瘙痒，尿少色黄，舌红少苔，脉细数。具备主症3项以上，次症2项以上，舌脉相同即为确诊。

13纳入标准①符合以上西医诊断标准；②年龄为40～60岁的女性患者③近3个月内未使用雌激素类药物及避孕药物；④知情同意者。

14排除标准①不符合本病西医诊断标准者；②双侧卵巢切除、卵巢肿瘤或卵巢早衰者；③年龄在40岁以下或60岁以上者；④合并有严重心、肝、肾和造血系统、免疫系统等疾病的患者；⑤近3个月内使用雌激素类药物及避孕药物者；⑥正在参与其他临床试验者；⑦不同意签署知情同意书者。

15剔除和脱落病例标准①误诊；②未按规定接受治疗者；③无任何检测记录者；④由于采用某种禁用的疗法，以致无法评估疗效；⑤采用该法有效，但患者为加速疗效，合并使用其他疗法或药物而无法判定疗效；⑥受试者依从性差、发生严重不良事件、发生并发症或特殊生理变化不宜继续受试、自动退出者均为脱落病例。

2研究方法

21治疗方案

211治疗组处方组成：山萸肉12 g，仙茅9 g，仙灵脾9 g，巴戟天9 g，当归9 g，黄柏6 g，知母6 g，玄参9 g，泽泻9 g。服用方法：中药水煎，日1剂，温服。疗程：4周为1个疗程，连续服用3个疗程。

212對照组药物：利维爱25 mg（南京欧加农制药有限公司，生产批号：LG-2005-10）。主要成分：7-甲基异炔诺酮。服用方法：口服，每次25 mg，每日1次。疗程：连续服用12周。

22观察指标①国内改良的Kupperman量表评分[7]。轻度者总积分15～20分，中度者总积分21～35分，重度者总积分>35分。总计分为0～63分。于治疗前及最后一次治疗结束后由专业人员各进行1次评分。②对患者血清E2、TPH2、5-HT水平测定。于治疗前及最后1次治疗结束后各进行1次抽取前臂静脉血。

23检测方法血清E2、TPH2、5-HT这3个指标均在济南新丰检验中心进行检测。治疗组及对照组患者在未进行任何治疗之前及最后1次治疗后抽取静脉血2～3 mL。以上标本离心去除悬浮物，避免溶血和高血脂标本，所有样本以无菌试管留取，室温放置待凝固后3000 r/min离心10 min，分离血清，置于-20°C冰柜内保存，待所有标本采集完成后一次性成批监测。采用双抗体夹心酶联免疫分析（ELISA）法，具体按照试剂盒说明书操作步骤进行。

3疗效观察

31疗效评定参考《中药新药临床研究指导原则》并结合本研究实际情况制定。计算公式：N=[（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分]×100%。治愈：临床症状消失，疗效指数N≥95%；显效：症状明显好转，70%≤疗效指数N<95%；有效：症状有所好转，30%≤疗效指数N<70%；无效：症状无好转或恶化，疗效指数N<30%。

32统计学处理将临床收集到的病例资料交由专业的统计人员保管，采用双人双录入的方法进行数据校正，以确保原始数据的完整、准确。所有数据均在SPSS180统计软件包进行统计。计量资料符合正态分布则采用t检验；不符合正态分布、方差不齐则采取非参数检验；计数资料采用卡方检验。确定以P<005差异具有统计学意义，以P<001为具有极显著性差异。

33结果分析

3312组临床疗效比较见表2。

3322组Kupperman量表积分比较见表3。

333雌二醇（E2）水平比较见表4。

3342组治疗前后色氨酸羟化酶2（TPH2）水平比较见表5。

3352组治疗前后5-羟色胺（5-HT）水平比较见表6。

336安全性观察各组在治疗过程中均未出现严重的不良反应和不良事件。

4讨论

更年期综合征属于中医学“绝经前后诸证”范畴，妇女七七断经之年，肾气渐衰，天癸将绝而导致的冲任二脉空虚，脏腑气血失调。本人根据多年妇科临床经验，认为更年期综合征患者初期多为肾阴不足，久之真阴真阳双亏，虚火上炎，病机以肾气不足，阴虚火旺在临床多见。二仙汤加味既能补充真阴真阳，又可内泻虚火，真正达到阴阳双补之功效。其中山茱萸、仙茅、仙灵脾为君，温而不燥，行以温补肾阳，补益肝肾；巴戟天可补肾阳、壮筋骨；知母、黄柏入肾经，泻相火而坚肾阴；当归补血养血，调理冲任；玄参可清热养阴生津；泽泻亦可清泻肾火。9味药辛温与苦寒同用，温补与寒泻并举，共奏阴阳双补，调和冲任之功。现代研究亦表明[8-9]二仙汤可延缓下丘脑-垂体性腺轴（HPG轴）衰老并能刺激下丘脑促性腺激素释放GnRH的功能增强。也有动物实验证实二仙汤可明显改善卵巢功能，增强血浆雌二醇的合成能力，使血清黄体生成素（LH）及卵泡刺激素（FSH）的含量降低[10-11]。

雌二醇（E2）是维持女性性功能及第二体征最重要的激素，是性激素紊乱疾病的评定指标之一。目前一致认为卵巢功能及下丘脑-垂体功能低下是引起更年期综合征的主要原因，其平衡失调可导致E2分泌减少并影响植物神经中枢及其支配下的各个脏器功能。5-羟色胺又称血清素（Serotonin），是一种重要的单胺类神经递质，广泛分布于人体的中枢神经系统，具有调节情志的作用，当雌激素降低时，神经介质分泌异常，神经内分泌-免疫功能失调，进而导致情志的变化。国外研究表明[12]，E2可通过中缝核ERbeta影响5-HT的神经元细胞，继而影响5-HT的代谢。也有基础研究显示[13]，E2可以增加哺乳类动物体内的TPH2含量，而5-HT水平与TPHmRNA呈正相关，因此推断E2或许是通过增加TPH2的表达提高5-HT的水平。有其他相关研究结果还包括Bancroft等[14]认为人体内催乳素是5-HT水平变化的标志性物质，研究人员对在黄体期的患者给予TPH2后，体内催乳素浓度显著升高，提示TPH2可以增加人体内5-HT的含量。本实验结果表明二仙汤加味可显著增加更年期综合征患者血清E2、TPH2、5-HT的水平，与此假设相符合。

综上所述，二仙汤加味通过刺激E2分泌进而促进TPH2的表达最终增高5-HT水平，可能是二仙汤通过刺激雌激素产生作用的机制之一，但由于条件有限，其发生的具体环节仍有待阐明。

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